Лекови који штите од стреса

Многе фармаколошке групе лекова имају стрес-протективни ефекат, односно заштиту од стреса у различитом степену, али нису сви, из различитих разлога, погодни за профилактичку и терапијску употребу у шоку, јер њихова примена код жртве мора истовремено да обезбеди решење за неколико проблема:

• заштита централног нервног система од утицаја менталне компоненте трауме, укључујући самопроцену тежине стања, сопствене будуће судбине и других друштвених фактора, стварање релативне „психолошке удобности“ за жртву (анксиолитички и седативни ефекти, а касније, ако је потребно, антидепресивни ефекат);
• ограничавање испољавања стандардних адаптивних неуровегетативних и неуроендокриних реакција, које се, под јаким стресом и у условима прагматичне неизвесности, активирају са максималном напетошћу, што доводи до низа непожељних манифестација (неадекватно повећање срчане активности, спазам отпорних судова, смањење имунитета, улцерација желудачне и цревне слузокоже итд.);
• елиминација узбуђења, еуфорије, појачавање дејства истовремено или секвенцијално примењених аналгетика.

Идеју дубоке неуровегетативне блокаде (неуроплегије) на различитим нивоима регулације вегетативних и ендокриних функција у шоку први је изнео Г. Лабори (1970). Намера је била да се створи релативна ареактивност организма уз помоћ „литичких коктела“, чија је основа био јак неуролептик из тада новооткривене групе фенотиазина (хлорпромазин или ларгактил, аминозин). Његово снажно централно психоседативно дејство допуњено је адренолитичким ефектом на периферији; „коктел“ је такође укључивао антихистаминик (дипразин или дифенхидрамин) и м-антихолинергик. Идеја је била да се неуроплегијом искључе сви нежељени вишак центрогених и рефлексних одговора на трауму, да се смањи ниво метаболичких процеса, телесне температуре, потрошње кисеоника и тиме преведе организам на низак енергетски ниво функционисања и реактивности.

Међутим, „дубока неуроплегија“ је била праћена значајним негативним ефектима, укључујући погоршање циркулаторних поремећаја. У овом облику, метод неуровегетативне блокаде код трауме која изазива шок није оправдао себе. Екстремни степен ентузијазма за методу и фундаментални недостаци јаких фенотиазинских неуролептика (хлорпромазин, тизерцин, итд.) са израженим и неконтролисаним периферним алфа-адренолитичким ефектом, што доводи до опасне артеријске хипотензије на позадини дефицита циркулишуће крви (ЦКК) и тахикардије, компромитовали су идеју. Накнадно, хлорпромазин у минималним дозама (0,1-0,15 мг/кг) је понекад коришћен за борбу против вазоспазма и поремећаја микроциркулације након надокнађивања дефицита ЦКК.

Употреба неуролептика као психоседатива је обновљена почетком 1970-их увођењем деривата бутерофенона, посебно дроперидола, у клиничку праксу. У периоду 1959-1969. уведен је у анестезиолошку праксу у комбинацији са веома јаким аналгетиком, фентанилом, у облику методе „неуролептаналгезије“. Ова метода се фундаментално разликује од неуроплегије углавном по два квалитета: неуролептаналгезија није усмерена на смањење виталних процеса; изазивају је фармаколошки лекови који немају тако изражене нежељене ефекте као аминазин и „литички коктели“. Ова метода је постала широко распрострањена и још увек се користи као основа за плитку анестезију, посебно за обезбеђивање хитних интервенција код повреда које изазивају шок. Неуролептаналгезију су детаљно проучавали анестезиолози и реаниматологи, а њене компоненте, дроперидол и фентанил, почеле су да се користе посебно у клиникама и (ређе) у прехоспиталној фази пружања помоћи жртвама трауме, опекотина и пацијентима са инфарктом миокарда.

Као и код фенотиазина, централно неуролептичко и антипсихотично дејство дроперидола повезано је са допаминолитичким алфа-адренолитичким својством, поред тога, дроперидол има умерен антисеротонински ефекат, али је практично лишен централног антихистаминског и м-антихолинергичког дејства које је донекле својствено дериватима фенотиазина. Збир својстава дроперидола изражава се у облику веома јаког „тоталног“ психоседативног ефекта, стања потпуне равнодушности према себи и околини уз очување свести и критичког става, у губитку иницијативе и мотивације. Другим речима, централно дејство дроперидола у довољној дози веома је слично дејству фенотиазина седативне групе. Дроперидол је супериорнији од аминазина у низу својстава, али можда најважнија разлика је „благи“ алфа-адренолитички ефекат на васкуларни зид. Стога, у одсуству хиповолемије, не изазива тешку хипотензију, а олакшање реактивног вазоспазма и умерено смањење укупног периферног васкуларног отпора (УПВО) су корисни.

Антистресни лекови различитих група који се користе за превенцију и лечење шока

Природа активности	Аминазин, тизерцин и други фетиазини	Дроперидол и други бутирофенони	Сибазон (седуксен) и други бензодиазепини	Натријум оксибутират (субнаркотске дозе)
Општи седативни ефекат	+++	++++	++	++
Специфична антиполитичка (заштитна од стреса) диспозиција			+++	+
Антероградна амнезија	-	-	+	-
Појачавање анестезије	+++	++++	++	++
Појачавање аналгезије	+++	++++	+	+
Појачавање респираторне депресије аналгетицима	+++	+++	+	+
Сопствени хипнотички (општи анестетички) ефекат			++	+++
Заштита кардиоваскуларног система од хируршког стреса	+	+	+++	+
Артеријска хипотензија са смањеним волуменом циркулишуће крви, ризик од колапса	++++	++	+	+
Антиеметичко дејство	++	+++	-	-
Заштитни ефекат у моделирању трауматског шока код животиња	+	++	+++	++
Спречавање оштећења ткива изазваног стресом			+++	+

Садржај активне супстанце у 1 мл раствора различитих лекова за неуролептаналгезију (према Т. М. Дарбињану, 1969)

Припрема	Активни састојак, мг/мл
Фентанил	0,05
Дроперидол	2,5
Таламонал	0,05 (фентанил) + 2,5 (дроперидол)
Инован (иновар)	0,02 (фентанил) + 1,0 (дроперидол)

За спровођење неуролептаналгезије, предложене су и смеше које се састоје од неуроплегичних и аналгетских лекова.

Студије су показале да смеша фентанила и дроперидола у односу 1:50 појачава аналгетски ефекат фентанила и смањује његове нежељене ефекте (повраћање, повећан мишићни тонус и низ других холинергичких реакција). Међутим, употреба лекова као што су таламонал или инован код трауме и шока нема неке посебне предности у односу на одвојену употребу ових фармаколошких средстава, пошто је фармакокинетика ових лекова различита.

Уобичајени недостатак неуролептика је одсуство (или низак интензитет) селективног анксиолитичког ефекта, услед чега не сузбијају патолошко „језгро“ страха, анксиозности и негативних емоција. Супресија емоционалних и генерално неурогених соматских одговора је секундарна у односу на њихов „укупни“ психоседативни ефекат. У дозама које се стварно користе код шока, као и код неуролептаналгезије, ако се не допуни анестезијом, неуролептици не стварају поуздану антероградну амнезију и епизоде онога што је доживљено на одељењу интензивне неге и током операције остају у сећању пацијента.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Бензодиазепини као лекови за прогресивни стрес

Релативно нов и можда најпрогресивнији приступ заштити организма од стреса и његових последица код трауме, инфаркта миокарда и других ситуација које изазивају шок јесте употреба бензодиазепинских анксиолитика. Први представници ове велике групе (данас се у свету користи више од 20 бензодиазепина) уведени су у клиничку праксу 1960-1963. године (Либриум, Валијум). Касније је у експериментима многих аутора показан заштитни ефекат деривата бензодиазепина код тешког стреса и трауме која изазива шок (Базаревич Г. Ја. и др., 1984).

Трајање дејства лекова (у минутима) који се користе за неуролептаналгезију (према Т. М. Дарбињану, 1969)

Припрема	Почетак акције		Максимално		Трајање
	В/м	И/В	В/м	И/В	В/м	И/В
Фентанил	5	0,5	15	2	45	30
Дроперидол	15	5	40	20	480	360

Важна карактеристика бензодиазепина је њихово селективно анксиолитичко дејство, које практично изостаје код неуролептика, а са повећањем доза - општи седативни, антиконвулзивни, аналгетички потенцирајући и хипнотички (од хипнотичког до општег анестетичког) ефекти. Ова својства су последица активације посебних бензодиазепинских рецептора (БР), који олакшавају пренос физиолошких ограничавајућих ефеката (отварањем мембранских канала за C1 јоне) у инхибиторним ГАБА-ергичким синапсама. Ендогени лиганд ових рецептора није прецизно утврђен; то може бити модулирајући пептид који се ослобађа истовремено са медијатором помоћу ГАБА-ергичких завршетака. Као резултат модулирајућег дејства пептида (или бензодиазепина) на ГАБА-рецепторски комплекс, пренос инхибиторних сигнала у синапсама ЦНС-а је значајно олакшан и појачан. Дакле, у умереним дозама, бензодиазепини појачавају ефикасност инхибиторне трансмисије у мозгу где је то физиолошки неопходно и укључено је на датом месту и у датом тренутку. Истраживања неурохемичара су показала да су то првенствено повратно-засновани ограничавајући интернеурони кратких аксона на различитим нивоима ЦНС-а (првенствено у лимбичком емотиогеном систему, у можданој кори и малом мозгу); сматра се да је 30 до 50% свих можданих синапси инхибиторно ГАБА-ергично. Ако узмемо у обзир инхибиторне синапсе мозга са другачијом трансмисијом (пептидергичке, пуринергичке, серотонинске итд.), овај проценат значајно расте. Другим речима, у ЦНС-у на различитим нивоима постоји моћан и разгранат (кратко- и дугоаксонски) инхибиторни систем дизајниран да ограничи вишак ексцитаторних сигнала, диференцира и идентификује значајне сигнале. Управо његова употреба у екстремној активацији аферентних система у условима трауме изазване шоком представља прави фармаколошки начин заштите мозга и тела у целини.

На основу фармаколошке анализе, тренутно се разликују најмање два типа БР. Рецептори типа I су углавном локализовани у лимбичком систему и, очигледно, у можданој кори. Њихова активација је повезана са анксиолитичким ефектом и антиконвулзивним дејством, док су БР типа II одговорни за седативна својства, хипнотички ефекат, очигледно немају тако селективну функцију и могу да интерагују са барбитуратима. Постоји разлог за веровање да су потенцијација аналгезије и анестезије, понекад примећена депресија респираторног центра, такође последица интеракције лекова са рецепторима типа II. Ова својства бензодиазепина (осим респираторне депресије) нису прекомерна код шокогених траума и корисна су код умерених манифестација. Бензодиазепински лекови се донекле разликују једни од других у спектру фармаколошке активности. Важна предност њих је способност да истовремено служе не само као средство за превенцију шока у прехоспиталној фази неге, већ и као лекови за седацију, па чак и анестезију у клиници. Управо на овим својствима бензодиазепина (најчешће се користе сибазон - седуксен, диазепам) изграђена је једна од савремених верзија „уравнотежене анестезије“ (транквилоаналгезија, атараналгезија). У суштини, ова метода се разликује од неуролептаналгезије само заменом неуролептика анксиолитиком. Међутим, она пружа известан добитак не само у безбедности, већ има и низ додатних корисних својстава: мањи ризик од хипотензије (нема периферних алфа-адренолитичких ефеката). Међутим, није могуће изградити потпуну хируршку анестезију на бази сибазона (као ни дроперидола): његова хипнотичка својства нису довољно изражена. Ни феназепам није погодан за ово.

Један од најперспективнијих лекова за вођење жртве кроз све фазе медицинске неге, укључујући и хитну хирургију, сматра се Рохипнол (флунитразепам), који поседује неопходне квалитете за ово. Међутим, све три супстанце - сибазон, феназепам и Рохипнол - имају значајно трајање деловања (Т0,5 од 19 до 60 сати), што чини њихов ефекат неконтролисаним и елиминисање вишка или резидуалне постанестезичке депресије представља значајне тешкоће. Депресија изазвана бензодиазепинима се неспецифично и само делимично ублажава антагонистима аденозина (теофилин или еуфилин). Последњих година добијен је и успешно тестиран у клиници специфичан антагонист бензодиазепина (анексат или флумазенил) - имидазолни дериват бензодиазепина. Лек је ниско токсичан, поуздан и уклања све ефекте бензодиазепина у периоду од 3-5 сати. Стога се проблем заустављања прекомерног психодепресивног дејства бензодиазепина може сматрати фундаментално решеним.

Упоредна активност диазепама (сибазона) и рохипнола (према Бергману Х., 1978)

Ефекти	Диазепам	Рохипнол
Аналгезија	-	-
Појачавање аналгетика	+	++++
Седативни ефекат	+	+++
Хипнотички (општи анестетички ефекат)	-	-н-
Амнезија	+	++
Антиконвулзивни ефекат	+	+++

Умерен психоседативни ефекат лекова ове групе, који није праћен додатним хемодинамским поремећајима, напротив, штитећи га од негативних центрогених ефеката, може бити користан код кардиогеног шока, код узнемирених жртава са механичким повредама и опекотинама. Недостаци сибазона, феназепама и рохипнола укључују нерастворљивост у води. Употреба раствора на пропилен гликолу праћена је иритацијом ткива и може изазвати флебитис (3-5%). Могућност добијања бензодиазепина растворљивих у води лишених иритантних својстава демонстрирана је на примеру мидазолама и отворила пут за даља истраживања.

Дакле, механизмом деловања и збиром фармаколошких својстава, деривати бензодиазепина данас боље од других средстава за заштиту од стреса испуњавају захтеве клинике као неопходна компонента комплексне превенције шока у прехоспиталној фази, у његовој раној терапији на одељењу интензивне неге, а такође и као компонента уравнотежене анестезије током хитних хируршких интервенција. Откриће специфичног антидота за бензодиазепине чини њихову употребу безбеднијом.

Други приступ превенцији и лечењу шока неуротропним средствима повезан је са употребом директних агониста ГАБА рецептора (натријум оксибутират, фенибут, пантогама, итд.). За разлику од саме ГАБА, они добро продиру кроз КББ и стварају потребне концентрације у мозгу, а за разлику од бензодиазепина, не изазивају „селективну активацију“ ГАБА рецептора тамо где је то тренутно физиолошки оправдано, већ њихову широко распрострањену активацију пропорционалну дози, замењујући природни медијатор. Ово даје другачију градацију психоседативног ефекта од седације до анестезије; стрес-заштитни ефекат се манифестује на позадини седације и мање је селективан него код увођења бензодиазепина.

Антишокни ефекат натријум оксибутирата је боље проучаван него код других у експериментима и клиничким студијама. Јасно се манифестује у мањим наркотичним и сличним дозама. У овим дозама, лек такође има изразит антихипоксични ефекат због формирања редокс пара у ћелијама услед делимичне конверзије оксибутирата у сукцинатски киселински семиалдехид. Антихипоксична својства оксибутирата дају одређени допринос антишокном ефекту. Генерално, стрес-заштитни ефекат натријум оксибутирата није толико селективан као код бензодиазепина, а антишокна и антихипоксична својства се пре корелирају са општим седативним и хипнотичким.

[ 4 ], [ 5 ]