Лечење менингитиса

Пре почетка лечења менингитиса, пацијенти са сумњом на дијагнозу треба да се подвргну лумбалној пункцији (главна метода за потврђивање дијагнозе).

Лечење вирусног менингитиса

Пошто се вирусни менингитис сматра болешћу која не угрожава живот, антивирусна терапија се користи веома штедљиво. Индикације за употребу антивирусних лекова су тешке компликације или рецидив менингитиса. За лечење менингитиса изазваног вирусом херпес симплекса, ацикловир се користи у дози од 10 мг/кг сваких 8 сати за одрасле и 20 мг/кг сваких 8 сати за децу. За лечење менингитиса изазваног ентеровирусима користи се плеконарил, нискомолекуларни инхибитор пиконавируса. Треба напоменути да су његова клиничка испитивања у току, јер су мале клиничке студије забележиле његов позитиван ефекат на трајање главобоље у поређењу са плацебом.

Лечење вирусног менингоенцефалитиса

Тренутно постоје антивирусни лекови који су активни против херпес вируса типа 1 и 2, вируса херпес зостер, цитомегаловируса и ХИВ-а. Употреба ацикловира (10 мг/кг код одраслих и 20 мг/кг код деце сваких 8 сати интравенозно) током 21 дана значајно је смањила морталитет пацијената са генерализованом херпес инфекцијом и херпес енцефалитисом са 70% на 40%. Степен неуролошких поремећаја код преживелих пацијената смањио се са 90% на 50%. Није било могуће тачно проценити неефикасност ацикловира, али се сматра да је око 5%.

Комбинована употреба ацикловира (10 мг/кг код одраслих и 20 мг/кг код деце сваких 8 сати интравенозно) током 21 дана и специфичног имуноглобулина против вируса херпес зостер нагло је смањила учесталост компликација код новорођенчади и имуносупресованих пацијената. Упркос недостатку поузданих доказа о високој ефикасности ацикловира у случају енцефалитиса, он се обично користи у свакодневној пракси.

Ганцикловир (5 мг/кг интравенозно сваких 12 сати током 14 дана, затим 5 мг/кг интравенозно сваких 24 сата) и фоскарнет натријум (90 мг/кг интравенозно сваких 12 сати током 14 дана, затим 90 мг/кг интравенозно сваких 24 сата) користе се за лечење цитомегаловирусног енцефалитиса код ХИВ-инфицираних пацијената, иако до данас нема поузданих доказа о ефикасности. Поред тога, није јасно да ли је могући позитиван ефекат лечења повезан са супресијом вирусног дејства на централни нервни систем, позитивним ефектом на функцију имуног система (смањење вирусног оптерећења) или смањењем негативног утицаја опортунистичких инфекција.

Не постоје поуздани подаци о ефикасности имуномодулаторне терапије код пацијената са вирусним енцефалитисом. У пракси, неки лекари покушавају да користе имуномодулаторе како би ограничили уништавање централног нервног система од стране Т ћелија са цитотоксичном активношћу. По правилу, аутори указују на ефикасност методе коју су развили и, нажалост, не наводе број случајева неефикасне употребе и јатрогених компликација које настају током лечења, а које такође могу довести до неповољног исхода инфекције.

Лечење бактеријског менингитиса и менингоенцефалитиса

Препоруке за лечење бактеријских инфекција централног нервног система су више пута ревидиране, што је повезано са променљивом епидемиолошком ситуацијом, променама у етиолошкој структури патогена и њиховој осетљивости на антибиотике. Тренутне препоруке за лечење бактеријских инфекција централног нервног система су приказане у табелама. Нивои доказа за режиме антимикробне терапије су приказани у заградама.

Препоруке за антимикробну терапију гнојног менингитиса на основу старости пацијента и пратеће патологије

Предиспонирајући фактор	Највероватнији узрочник	Антимикробна терапија
Узраст
<1 месец	Стрептококус агалактије, Ешерихија коли, Листериа моноцитогенес, Клебсијела спп.	Ампицилин + цефотаксим, ампицилин + аминогликозиди
1-23 месеца	Стрептоцоццус пнеумониае, Неиссериа менингитидис, С. агалацтиае, Хаемопхилус инфлуензае, Е. цоли	Цефалоспорини 3. генерације ab
2-50 година	Н. менингитидис, С. пнеумониае	Цефалоспорини 3. генерације ab
>50 година	S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, аеробни грам-негативни штапићи	Цефалоспорини 3. генерације + ампицилин аб
Врста патологије
Прелом базе	S. pneumoniae H. influenzae, β-хемолитичке стрептококе групе А	Цефалоспорини 3. генерације
Пенетрирајућа трауматска повреда мозга	Стафилококус ауреус, коагулаза-негативне стафилококе (посебно Стафилококус епидермидис), аеробне грам-негативне бактерије (укључујући Псеудомонас аеругиноса)	Цефепим, цефтазидим, меропенем
Након неурохируршких операција	Аеробне грам-негативне бактерије (укључујући P. aeruginosa), S. aureus, коагулаза-негативне стафилококе (посебно S. epidermidis)	Цефепим + ванкомицин/линезолид, цефтазидим + ванкомицин/линезолид, меропенем + ванкомицин/линезолид
ЦНС шантови	Коагулаза-негативне стафилококе (посебно S. epidermidis), S. aureus, аеробне грам-негативне бактерије (укључујући Pseudomonas aeruginosa) Propionibacterium acnes	Цефепим + ванкомицин/линезолид Б, цефтазидим + ванкомицин/линезолид Б, меропенем + ванкомицин/линезолид Б

• а - цефтриаксон или цефотаксим,
• б - неки стручњаци препоручују додатну употребу рифампицина,
• ц - монотерапија ванкомицином може се прописати новорођенчадима и деци ако Грам бојење не открије грам-негативне микробе

Улога ванкомицина/линезолида

У режимима лечења примарног ванболнички стеченог бактеријског менингитиса, лекови се користе за сузбијање мултирезистентног Streptococcus pneumoniae, будући да су у присуству резистенције S. pneumoniae на бензилпеницилин, цефалоспорини 3. генерације најдовољнији режим лечења. С обзиром на чињеницу да епидемиолошки подаци о значају мултирезистентног S. pneumoniae у етиолошкој структури бактеријског менингитиса нису довољно проучени, препоручљивост укључивања ванкомицина у режиме почетне терапије за ову групу пацијената оправдана је изузетним значајем адекватне почетне терапије. Међутим, према неким домаћим ауторима, учесталост појаве мултирезистентног S. pneumoniae у етиолошкој структури бактеријског менингитиса је мања од 1%, што доводи у сумњу препоручљивост употребе ванкомицина у регионима где постоје информације о ниској учесталости таквих пнеумококних сојева.

У лечењу секундарног менингитиса повезаног са трауматичком траумом мозга или неурохируршким операцијама, ванкомицин/линезолид се користи против стафилокока који су отпорни на оксацилин. Превазилажење ове врсте резистенције ß-лактамским антибиотицима (пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми) је немогуће, а употребу ванкомицина треба сматрати принудном мером. У погледу сојева стафилокока осетљивих на метицилин, клиничка ефикасност ß-лактамских антибиотика је значајно већа, стога је препоручљиво користити ову групу, првенствено оксацилин, а ванкомицин треба прекинути.

Препоруке за антимикробну терапију бактеријског менингитиса на основу микробиолошких података и тестирања осетљивости на антибиотике

Узбуђивач, осетљивост

Стандардна терапија

Алтернативна терапија

Стрептококус пнеумоније

МИК бензилпеницилина <0,1 μг/мл	Бензилпеницилин или ампицилин	Цефалоспорини треће генерације и хлорамфеникол
МИК бензилпеницилина 0,1-1,0 μг/мл	Цефалоспорини 3. генерације А	Цефепим, меропенем
МИК бензилпеницилина >2,0 μг/мл	Ванкомицин + цефалоспорини 3. генерације ав	Флуорохинолони г
МИК цефотаксима или цефтриаксона >1 мцг/мл	Ванкомицин + цефалоспорини 3. генерације	Флуорохинолони г

Нејсерија менингитидис

МИК бензилпеницилина <0,1 μг/мл	Бензилпеницилин или ампицилин	Цефалоспорини треће генерације и хлорамфеникол
МИК бензилпеницилина 0,1-1,0 мцг/мл	Цефалоспорини 3. генерације А	Хлорамфеникол, флуорокинолони, меропенем
Листериа моноцитогенес	Бензилпеницилин или ампицилин Д	Ко-тримоксазол меропенем
Стрептококус агалактије	Бензилпеницилин или ампицилин Д	Цефалоспорини 3. генерације
Ешерихија кох и друге ентеробактерије јеж	Цефалоспорини (АП) 3. генерације	Флуорохинолони меропенем, ко-тримоксазол, ампицилин
Псеудомонас аеругиноса ф	Цефепим или цефтазидим (AP)	Ципрофлоксацин д меропенем д

Хемофилус инфлуенце

Без производње β-лактамазе	Ампицилин	Цефалоспорини 3. генерације, као што су цефепим, хлорамфеникол и флуорокинолони.
Са производњом ß-лактамазе	Цефалоспорини 3. генерације (АИ)	Цефепим, хлорамфеникол, флуорокинолони

Стафилококус ауреус

Осетљив на оксацилин	Оксацилин	Меропенем
Отпоран на оксацилин или метицилин	Ванкомицин е	Линезолид, рифампицин, ко-тримоксазол
Стафилококус епидермидис	Ванкомицин е	Линезолид

Ентерококус спп.

Осетљив на ампицилин	Ампицилин + гентамицин
Отпоран на ампицилин	Ванкомицин + гентамицин
Отпоран на ампицилин и ванкомицин	Линезолид

• а - цефтриаксон или цефотаксим,
• б - сојеви осетљиви на цефтриаксон и цефотаксим,
• ц - ако је МИК цефтриаксона >2 мцг/мл, рифампицин се може додатно прописати,
• г - моксифлоксацин,
• д - аминогликозиди се могу додатно прописати,
• е - рифампицин се може додатно прописати,
• ф - избор лека само на основу in vitro тестирања осетљивости соја

Дозе антибиотика за бактеријски менингитис

Антимикробни лек	Дневна доза, интервал дозирања
	Новорођенчад, старост, дани		Деца	Одрасли
	0-7	8-28
Амикацин б	15-20 мг/кг (12)	30 мг/кг (8)	20-30 мг/кг (8)	15 мг/кг (8)
Ампицилин	150 мг/кг (8)	200 мг/кг (6-8)	300 мг/кг (6)	12 г (4)
Ванкомицин	20-30 мг/кг (8-12)	30-45 мг/кг (6-8)	60 мг/кг (6)	30-45 мг/кг (8-12)
Гатифлоксацин				400 мг (24) г
Гентамицин Б	5 мг/кг (12)	7,5 мг/кг (8)	7 5 мг/кг (8)	5 мг/кг (8)
Хлорамфеникол	25 мг/кг (24)	50 мг/кг (12-24)	75-100 мг/кг (6)	4-6 г (6)“
Линезолид	Нема података	10 мг/кг (8)	10 мг/кг (8)	600 мг (12)
Меропенем			120 мг/кг (8)	6 г (8)
Моксифлоксацин				400 мг (24) г
Оксацилин	75 мг/кг (8-12)	150-200 мг/кг (6-8)	200 мг/кг (6)	9-12 г (4)
Бензилпеницилин	0,15 милиона јединица/кг (8-12)	0,2 милиона јединица/кг (6-8)	0,3 милиона јединица/кг (4-6)	24 милиона јединица (4)
Пефлоксацин				400-800 мг (12)
Рифампицин		10-20 мг/кг (12)	10-20 мг/кг (12-24) дана	600 мг (24)
Тобрамицин б	5 мг/кг (12)	7,5 мг/кг (8)	7 5 мг/кг (8)	5 мг/кг (8)
Ко-тримоксазол е			10-20 мг/кг (6-12)	10-20 мг/кг (6-12)
Цефепим			150 мг/кг (8)	6 г (8)
Цефотаксим	100-150 мг/кг (8-12)	150-200 мг/кг (6-8)	225-300 мг/кг (6-8)	Б-12 г (4-6)
Цефтазидим	100-150 мг/кг (8-12)	150 мг/кг (8)	150 мг/кг (8)	6 г (Б)
Цефтриаксон			80-100 мг/кг (12-24)	4 г (12-24)
Ципрофлоксацин				800-1200 мг (8-12)

• а - ниже дозе или дужи интервали примене могу се користити код новорођенчади са малом порођајном тежином (<2000 г),
• б - неопходно је пратити вршне и резидуалне концентрације у плазми,
• код пацијената са пнеумококним менингитисом препоручује се максимална доза,
• г - нема података о оптималним дозама код пацијената са бактеријским менингитисом,
• д - максимална дневна доза 600 мг,
• е - доза се заснива на количини триметоприма,
• г - одржавати резидуалну концентрацију од 15-20 мцг/мл 

Трајање антибактеријског лечења менингитиса

Оптимално трајање је непознато и вероватно је повезано са карактеристикама микро- и макроорганизма. Обично је трајање лечења менингококног менингитиса 5-7 дана, за менингитис изазван H. influenzae - 7-10 дана, за пнеумококни менингитис - 10 дана. Код пацијената без имунолошких поремећаја и листериозне етиологије менингитиса - 14 дана, у присуству имуносупресије - 21 дан, исто трајање се препоручује за менингитис изазван грам-негативном флором. Општим правилом за оправдан прекид антибактеријске терапије сматра се санација цереброспиналне течности, смањење цитозе испод 100 ћелија по 1 μl и њена лимфоцитна природа. Горе наведене препоруке о трајању антибактеријске терапије је рационално користити само у случајевима када је антибиотик активан против накнадно изолованог патогена прописан одмах након дијагнозе инфекције, и када је постојала стабилна позитивна клиничка динамика болести. У случају компликација едема и дислокације мозга, вентрикулитиса, интрацеребралних хеморагија и исхемијских оштећења која ограничавају ефикасност испоруке антибиотика на место инфективне упале, трајање антибактеријске терапије одређује се на основу комбинације клиничких и лабораторијских података од стране конзилијума специјалиста са довољним искуством за доношење одговорне одлуке.

Кашњење у прописивању антибактеријских лекова

Посебне студије нису спроведене из етичких разлога. Међутим, приликом проучавања исхода лечења пацијената са атипичним клиничким манифестацијама бактеријског менингитиса, показано је да одложена дијагноза и лечење доводе до погоршања стања и повећања морталитета. Учесталост компликација и стопа морталитета су такође биле повезане са годинама, присуством имунолошких поремећаја и нивоом оштећене свести у време дијагнозе. Посебно треба напоменути да прописивање лекова неактивних против инфективног агенса у емпиријском терапијском режиму треба размотрити као једну од опција за одлагање прописивања антибактеријских лекова.

Употреба оригиналних и генеричких антибактеријских лекова за лечење бактеријског менингитиса. Менингитис је стање опасно по живот, а антибактеријска терапија се сматра основом ефикасног лечења. Сви горе поменути режими антибактеријске терапије проучавани су коришћењем оригиналних лекова. Појава могућности коришћења генеричких лекова може значајно смањити трошкове повезане са употребом антибиотика. Одређивање осетљивости флоре на активну супстанцу антибактеријских лекова in vitro ствара илузију једнаке ефикасности свих лекова који је садрже. Међутим, нису спроведене студије о упоредној ефикасности оригиналних и генеричких лекова. Стога се лекови са незаштићеним трговачким називима могу користити само у одсуству оригиналних лекова на тржишту из различитих разлога.

Списак трговачких (заштићених) имена и одговарајућих међународних незаштићених имена

Међународно незаштићено име	Оригинални трговачки назив	Алтернатива због недостатка оригиналног лека на тржишту
Амикацин	Амикин
Ванкомицин	Ванкоцин	Измена
Гентамицин		Домаћи аналог
Линезолид	Зивокс
Меропенем	Меронем
Моксифлоксацин	Авелокс
Цефепим	Максипим
Цефотаксим	Клафоран
Цефтазидим	Фортум
Цефтриаксон	Роцефин

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Дексаметазон у лечењу бактеријског менингитиса

Ефикасност глукокортикоида је доказана у смислу смањења неуролошких компликација (губитак слуха) код деце са менингитисом изазваним H. influenzae и смањења морталитета код одраслих са менингитисом изазваним S. pneumoniae. Препоручује се употреба дексаметазона у дози од 0,15 мг/кг сваких 6 сати током 4 дана. Треба имати на уму да дексаметазон помаже у смањењу повећаног продирања антибиотика у субарахноидални простор као резултат упале.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]