Лечење егзацербација мултипле склерозе

Глукокортикоиди и кортикотропин у лечењу мултипле склерозе

Године 1949. Пхилип Генц (Е. Хенцх) је пријавио побољшање код 14 пацијената са реуматоидним артритисом уз употребу једињења Е (кортизон) и кортикотропина. За откривање клинички значајног антиинфламаторног ефекта стероида, Др. Генцх и два биокемичара Е.К. Кендалл (ЕС Кенда11) и Т. Реицхстеин (Т. Реицхстеин) су добили Нобелову награду за медицину и физиологију. Последица је била широко распрострањена употреба ових лекова у лечењу аутоимунских болести и инфламаторних стања. Први извештај о употреби ових средстава за мултипле склерозу датира из 1950. Године, када је адренокортикотропни хормон (АЦТХ) коришћен у малој групи пацијената који користе отворену технику. Иако ове студије нису успјеле доказати ефикасност АЦТХ, стање болесника на позадини лијечења је побољшано. Међутим, друге неконтролисане студије АЦТХ показале су да нема значајног утицаја на хроничан ток болести, иако доноси неку корист, смањујући озбиљност погоршања. Слично томе, тестови АЦТХ са оптичким неуритисом показали су значајно побољшање брзине и потпуности опоравка визуелне функције током првог месеца лечења, али без разлике између група после 1 године. Иако је неколико студија које су користиле преднизолон пријављено да имају слично побољшање у функцији након ексацербације, продужена употреба стероида до две године није утицала на прогресију неуролошког дефекта.

У раним осамдесетим годинама објављене су отворене и слепе студије које су показале да интравенозно примењени преднизолон побољшава стање пацијената са ремитацијом мултипле склерозе у кратком року. У рандомизираним испитивањима која поредјују АЦТХ са интравенским метилпреднизолоном, показано је да ово друго није инфериорно АЦТХ, али узрокује мање нежељених ефеката. Иницијална доза интравенског метилпреднизолона износила је од 20 мг / кг / дан током 3 дана до 1 г током 7 дана. Као резултат ових извештаја, интересовање за терапију глукокортикоидом поново је повећано, јер је кратки ток интравенског метилпреднизолона био погоднији за пацијента и проузроковао је мање нежељених ефеката од лечења АЦТХ.

Препоручена доза метилпреднизолона за интравенозну примену варира од 500 до 1500 мг дневно. Дневно се даје једном или у подијељеним дозама у трајању од 3-10 дана. Трајање терапије може бити скраћено брзом реакцијом или повећањем ако нема побољшања.

Ризик од компликација са кратким курсевима интравенозног метилпреднизолона је минималан. Повремено има срчане аритмије, анафилактички реакције и напади. Ризик од ових нежељених ефеката може се смањити ако се лек уноси у року од 2-3 сата. Први курс би требало пожељно водити у болници под надзором искусног медицинског особља. Друге компликације повезане са увођењем лека - мали инфекција (инфекција уринарног тракта, орални или вагинална кандидијаза), хипергликемија, гастроинтестинални поремећаји (диспепсија, гастритис, погоршање пептички улкус, акутни панкреатитис), ментални поремећаји (депресија, еуфорија, емоционална лабилност), лица испирање, укус поремећај, несаница, благи пораст телесне тежине, парестезија, појава акни. Познат као синдром стероидне одвикавања, настаје када изненадни престанак давања високих доза хормона и испољавања миалгију, артралгије, умор, повишена температура. Може се минимизирати постепеног повлачења глукокортикоида путем преднизон унутра из дозе 1 мг / кг / дан. Уместо тога, можете користити преднизон и нестероидни антиинфламаторни лекови, као што је ибупрофен.

Увођење високих доза глукокортикоида смањује број фокуса на МРИ, акумулирајући гадолинијум, вероватно због рестаурације интегритета крвно-мозга. Неколико фармаколошких особина глукокортикоида може допринијети овим ефектима. Према томе, глукокортикоиди се супротстављају вазодилатацији, инхибирајући производњу његових медијатора, укључујући азотни оксид. Имуносупресивни ефекат глукокортикоида може смањити пенетрацију инфламаторних ћелија у перивенуларне просторе мозга. Поред тога, глукокортикоиди инхибирају производњу проинфламаторних цитокина, смањују експресију активационих маркера на имунолошким и ендотелним ћелијама, смањују производњу антитела. Такође инхибирају активност Т-лимфоцита и макрофага и смањују експресију ИЛ-1, -2, -3, -4, -6, -10, ТНФа и ИНФО. Глукокортикоиди такође инхибирају експресију рецептора ИЛ-2 и, сходно томе, трансдукцију сигнала, као и експресију молекула класе ИИ МХЦ на макрофагама. Осим тога, у контексту коришћења ових средстава, функција ЦД4 лимфоцита је слабија него код ЦД8 лимфоцита. Истовремено, глукокортикоиди немају трајно дејство на имунске параметре код мултипле склерозе. Код већине пацијената олигоклонска антитела се не мењају на позадини лечења, а привремено смањење синтезе ИгГ у ЦСФ-у није у корелацији са клиничким побољшањем.

Тешко је одвојити имуносупресивни ефекат од директног антиинфламаторног ефекта глукокортикоида код мултипле склерозе. Међутим, резултати су заиста изузетна истраживање о ефикасности глукокортикоида са оптички неуритис, које је показало да високе дозе метилпреднизолон (насупрот плацебо или преднизон узима орално) смањује ризик од поновљених епизода демијелинацијом у року од 2 године.

У Вецк ет а1 (1992) студи, 457 пацијената насумично су распоређени у 3 групе: оне убризган метилпреднизолон на / у дози од 1 г / дан током 3 дана праћено преносом на преднизон орално у дози од 1 мг / кг / дан за 11 дана. Друћој групи је прописана орјентација преднисоне у дози од 1 мг / кг / дан током 14 дана, а трећој за исти период додељен је плацебо. На 15. Дана процењеном степена опоравка визуелне функције, док је стање видног поља и осетљивост контраста (али не оштрине вида) били бољи у групи болесника који су у / давани метилпреднизолон него у друге две групе. До шестог месеца након лечења, лако, али клинички значајно, побољшано је у испитиваним индикаторима. Након 2 године посматрања показала да је учесталост рецидива са оптички неуритис био је значајно већи код пацијената који примају преднисоне (27%) него код пацијената којима су ињектиране метилпреднизолон (13%) или плацебо (15%). Пацијената који нису задовољавају критеријуме поузданог или вероватног мултипле склерозе на почетку, 13% (50 од 389) је други погоршање дијагностиковати болест року од 2 године. Ризик је био већи у оним случајевима када је МР у тренутку инклузије открио најмање две фоци са типичним за величину и локализацију мултипле склерозе. У овој групи је ризик поновљених напада био је знатно нижи него интравенске примене Метилпреднизолон (16%) у односу на преднизон (32%) или плацебо (36%). Међутим, ефекат интравенског метилпреднизолон је да успори развој клинички дефинитивне мултипле склерозе није одржава на 3. И 4. Године после третмана.

На основу ових резултата, интравенска примена метилпреднизолон високе дозе може препоручити за лечење погоршања оптички неуритис у присуству лезије на МР, ако не повећа брзину опоравка, како би одложили појаву клинички дефинитивне мултипле склерозе.

Међутим, каснији студије поређењем именован унутра глукокортикоидног (преднисоне анд метилпреднисолон) са стандардним дозама Метилпреднизолон примењују интравенозно, у лечењу акутног, није показала корист интравенозно редуковати високих доза метилпреднизолон. Међутим, резултати ове студије треба посматрати критички, јер су коришћени без еквивалентне дозе, није било контролне групе нису показали побољшање на позадини интравенске терапије, која је показала у другим студијама. Штавише, није коришћена МРИ за процену ефекта. Сходно томе, потреба за уверљивији клиничка испитивања која су укључивала процену стања крвно-мождану баријеру (укључујући и МРИ), - у циљу процене изводљивости интравенске администрације глукокортикоида.

Хронична имуносупресија у лечењу мултипле склерозе

[1], [2], [3], [4]

Имуносупресија са циклофосфамидом

Цитотоксични лекови се користе да индукују дуготрајну ремисију код пацијената са брзом прогресивном мултиплом склерозом. Ефикасност мултипла склерозе циклофосфамида, који је развијен прије више од 40 година за лечење карцинома, развијен је најбоље. Циклофосфамид врши цитотоксични ефекат зависно од дозе на леукоците и друге ћелије које делују брзо. У почетку се број лимфоцита смањује више од броја гранулоцита, док веће дозе утичу на обе врсте ћелија. У дози испод 600 мг / м ^2, број Б-ћелија се смањује више од броја Т ћелија, а ЦД8-лимфоцит утиче на лек више од ЦД ћелија. Веће дозе једнако утичу на обе врсте Т ћелија. Привремено стабилизација до 1 године у пацијената са брзо прогресивном болешћу пружа интравенским давањем високих доза циклофосфамид (400-500 мг дневно, током 10-14 дана), број леукоцита смањена на 900-2000 ћелија по 1 мм ³. Ове студије нису успеле да одрже слепи карактер због неочекиваног развоја алопеције код пацијената који су примали циклофосфамид. Наставак прогрессион ат 1 годину забележен је у 2/3 активно лечених пацијената у, захтевајући поновљеног ремисије индукцију помоћу високе дозе циклофосфамид или месечног једним ( "боостер") давања у дози од 1 мг. Ова схема лечења била је ефикаснија код младих са краћим трајањем болести. У другој рандомизираној, плацебо контролисаној студији, није било могуће потврдити ефикасност индукције ремисије помоћу циклофосфамида.

Друге студије су потврдиле ефикасност режима подршке циклофосфамиду, примењене првенствено или после индукционог режима код пацијената са секундарним прогресивним или редовним курсом. Монтхли "боостер" администрација циклофосфамида након индукције шема може значајно (до 2,5 година) успоравају појаву резистенције на лечење код пацијената млађих од 40 година са средњом прогресивном мултиплом склерозом. Међутим, употреба лека је значајно ограничена његовим нежељеним ефектима, укључујући мучнину, повраћање, алопецију, хеморагични циститис. Тренутно, циклофосфамид се користи у малом броју младих пацијената који су способни да се крећу независно, код којих је болест отпоран на друге методе лечења и наставља да напредује.

Имуносупресија са кладрибином

Цладрибин (2-хлородеоксииденозин) је аналог пурина, отпоран на деаминацију аденозин деаминазом. Кладрибин има селективни токсични ефекат на лимфоците цијеви и одмора, који утичу на путање шанта, који се углавном користе од ових ћелија. Један курс терапије може изазвати лимфопенију која траје до годину дана. Иако је двоструко слепа цросс-сецтионал студија је показано да после примена препарата стабилизована стања код пацијената са брзо прогресивном болешћу, ови резултати нису репродуковани код пацијената са примарним или секундарним прогресивном мултиплом склерозом. Кладрибин је способан да инхибира функцију коштане сржи, што утиче на формирање свих елемената крви. Значајно смањење броја лимфоцита са маркерима ЦД3, ЦД4, ЦД8 и ЦД25 траје годину дана након терапије третмана. Тренутно, употреба кладрибина остаје експериментални метод лечења.

Имуносупресија са миГоксантроном

Митокантрон је антрацендионски антитуморски лек који инхибира синтезу ДНК и РНК. Ефикасност је проучавана иу релапса-ремисије и секундарна прогресивна са мултиплом склерозом, тестираном доза од 12 мг / м ² и 5 мг / м ² даје интравенски свака 3 месеца 2 године. Резултати показују да, у поређењу са плацебом, виша доза резултата митоксантрон до значајног смањења учесталости егзацербација и број нових активних лезија на МР, а такође смањује стопу акумулације неуролошког дефекта. Генерално, митокантрон добро се толерише. Посебно забрињава његова способност да има кардиотоксични ефекат, због чега се препоручује ограничити укупну дозу митоксантрона примљеног током живота. У вези са овим сталним квартален примене лека у дози од 12 мг / м ² може да траје не више од 2-3 година. Тренутно, лек се одобрава за примену код пацијената са мултиплом склерозом (с тенденцијом прогресије и неефикасности других средстава) и са секундарном прогресивном мултиплом склерозом.

Остали имуносупресивни агенси

Потреба за дуготрајним лечењем мултипле склерозе захтева да се истраже и користе други имуносупресивни лекови који би били сигурнији са продуженом администрацијом. Како су студије показале да неки од ових лекова имају делимичан ефекат и да су нешто успорили напредовање болести, они се и даље користе у одређеном делу пацијената.

Азатиоприн

Азатиоприн - пурин антагонист, који је конвертован у свој активни метаболит 6-меркаптопурин у црева зида, јетру и еритроцита. Лек углавном користи за спречавање алографта одбацивање, да сузбије реакцију трансплантираног ткива версус хост дисеасе, као иу лечењу реуматоидног артритиса отпорним на друге терапије. 6-меркаптопурин инхибира ензимску активност, обезбеђујући производи пурин, што доводи до исцрпљивања ћелија залиха синтезе пурина и инхибиције ДНК и РНК. Као резултат тога, лек има ретардирани токсични ефекат на леукоците, који је релативно селективан за репликацију ћелија које реагују на антигене. У неуролошким болестима азатиоприн се посебно користи у мијастенији и мултиплој склерози у дози од 2,0 до 3,0 мг / кг / дан. Ипак, код пацијената са мултиплом склерозом је приказан само ограничени терапеутски ефекат лека. У 3 године двоструко слепој, рандомизед студи Вритисх и холандског Мултипле склероза Азатхиоприне Триал Гроуп (1988), која је обухватала 354 пацијената, показано је да је током третмана средња скор еедс смањен за 0,62 поена, док је третман са плацебом - за 0,8 поена. Благо смањење средње вредности фреквенција ексацербација од 2,5 до 2,2 није било статистички значајно. Друга студија показала је умерено смањење учесталости егзацербација, што је било изражено у другој години лечења. Обимна мета-анализа обавља слепе студије азатиоприн потврдило малу разлику у корист пацијената третираних азатиоприн, који се појављују само на другој и трећој години терапије.

У лечењу азатиоприна постоји минималан дугорочни ризик повезан са одређеним повећањем вероватноће развоја канцера, али се открива само када је терапија већа од 5 година. Нежељени ефекат на гастроинтестинални тракт може довести до мукозитиса, чије манифестације (ако су мале) могу бити ослабљене смањењем дозе или узимањем лека током једења.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Циклоспорин

Циклоспорин А се изолује из гљивице талога Толипоцладиум инфлатум. Блокира пролиферација аутореактивних Т ћелија, врше инхибиторно дејство на сигналне трансдукције, ефикасан у превенцији одбацивања трансплантата у трансплантације органа и побољшава исход алогенично трансплантације коштане сржи. Циклоспорин се везује за интрацелуларне рецепторе имунофилина и делује на калневрин, серин треонин фосфатазу. Увођење циклоспорина пацијената са брзо прогресивном мултиплом склерозом у дози довољној да одржи своју концентрацију у крви у 310-430 нг / мл, за 2 године резултирала статистички значајна, али умерен пад у експресији функционалног недостатка и остављена да одложи тренутак када пацијент испоставило везан за инвалидска колица. Међутим, током истраживања истог пала значајан број болесника од групи третираној циклоспорина (44%), а из групе третиране плацебо (33%). Иницијална доза износила је 6 мг / кг / дан, а након тога је коригована тако да ниво серумског креатинина није порастао више од 1,5 пута од основног нивоа. Нефротоксичност и артеријска хипертензија су две најчешће компликације које захтевају прекид лекова. У другом двогодишњег, случајни, двоструко слепа студија је показана користан ефекат лека на стопу прогресије мултипле склерозе, учесталости и тежине погоршања функционалне дефекта. Уопштено, употреба циклоспорина код мултипле склерозе ограничен због ниске ефикасности, нефротокси и других могућих споредних ефеката повезаних са дуготрајне употребе лека.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Метотрексат

Гутање малих доза метотрексата се показало као ефикасан, релативно нетоксичан третман за различите инфламаторне болести, првенствено реуматоидни артритис и псоријазу. Метотрексат, који је антагонист фолне киселине, инхибира разне биохемијске реакције, утичући на синтезу протеина, ДНК, РНК. Механизам дејства метотрексата код мултипле склерозе није позната, али смо открили да лек инхибира активност ИЛ-6, смањује ниво ИЛ-2 рецептора и ТНФа има антипролиферативне ефекте на мононуклеарних ћелија. Са рецидивном мултиплом склерозом, метотрексат значајно смањује учесталост ексацербација. Међутим, у 18-месечној студији није било могуће демонстрирати ефикасност лека у другом наставном курсу. У великој рандомизованој дуплог слепог истраживања укључују 60 болесника са средњом прогресивне болести, ниске дозе метотрексата (7,5 мг недељно) не упозорили погоршање амбулатион али олакшава чување функцију горњег екстремитета. Дакле, метотрексат је релативно сигуран метод лечења код пацијената са прогресивном мултиплом склерозом, који задржавају способност самосталног кретања.

Остали неспецифични методи имунотерапије

Укупна зрачења лимфних чворова

Укупни зрачење Лимфни чворови се користи за лечење оба малигне неоплазме, и аутоимуне болести, укључујући и Ходгкин-ова болест и реуматоидни артритис отпорним на друге терапије. Поред тога, ова метода проширује време преживљавања трансплантата током трансплантације органа и узрокује продужену имуносупресију са апсолутним смањењем броја лимфоцита. Тво доубле-блинд, плацебо-цонтроллед триалс (зрачење симулиран у контролној групи) је показано да укупна зрачење доза код лимфних улова 1980 ц1п 2 недеље успорава прогресију болести. Ефекат је у корелацији са степеном лимфопеније и продужен је именовањем малих доза глукокортикоида.

Пласмахереза

Постоје извештаји о плазмом способност да стабилизују стање болесника са фулминант облицима ЦНС демијелинацијом, укључујући акутне раширила енцефаломијелитиса. Код пацијената са мултиплом склерозом, плазмаферезом у комбинацији са циклофосфонамид АЦТХ и убрзава опоравак болесника са релапсне форме мултипле склерозе, међутим, годину дана касније, није било могуће приметити значајан клинички ефекат. У малом, насумично, једноставном слепој студији код пацијената са поређење секундарна прогресивна курса плазфереза и азатиоприн није открила значајне разлике у броју активних лезија на МРИ.

Интравенски имуноглобулин

У двоструко, рандомизед студи је показала да када се примени у месечном дози од 0.2 г / кг за 2 године ИВИГ је способан да смањи учесталост и озбиљност погоршања неуролошког дефекта код пацијената са релапсима и ремисија мултипле склерозе. Међутим, ови резултати морају бити потврђени. Као и плазмафереза, имуноглобулин се користи за стабилизацију пацијената са ОРЕМ и фулминантним облицима мултипле склерозе. Тренутно, лек се тестира у лечењу отпорних облика оптичког неуритиса и секундарно прогресивне мултипле склерозе. Уопште, место интравенског имуноглобулина у лечењу мултипле склерозе, као и оптимална шема његове употребе, и даље није јасно.

Глатирамер ацетат

Глатирамер ацетат кополимер претходно позната, је одобрен за употребу у пацијената са релапсно-ремисија мултипле склерозе у 1996. Г. Лек администриран субкутано у дневној дози од 20 мг. Ниво материје у крви не може се одредити. Припрема је мешавина синтетичких полипептида који се састоје од соли сирћетне киселине четири Л-аминокиселине - глутамин, аланин, тирозин и лизин. После ињекције глатирамер ацетата, ацетат се брзо распада на мање фрагменте. Лек се користи да смањи учесталост ексацербација код пацијената са ремитацијом мултипле склерозе. У главном клиничком испитивању фазе ИИИ, глатирамер ацетат је смањио учесталост егзацербација за једну трећину. Још израженији пад у учесталости погоршања је забележен код пацијената са минималним или благим функционалним дефектом. На мјесту ињекције могу се јавити благи реакције коже, укључујући еритем или едем. Иако лек ретко узрокује системске нежељене ефекте, његова употреба може бити ограничена код пацијената који доживљавају "вазогене" реакције одмах након примјене. Сафети дегрее током трудноће лека додељен категорију Ц, што указује на одсуство компликација када се ординирају трудних животиња, док интерферони су класификоване као Б. Дакле, на изгледима трудноће имуномодулатори треба пожељна је глатирамер ацетат.

Глатирамер ацетат је један од серија лекова развијен у Веизманн Институту почетком 1970-их година, како би се проучавало експериментални алергијски енцефаломиелитис. Садржи аминокиселине, који су у великом броју присутни у главном протеину миелина. Међутим, уместо да изазива ЕАЕ, супстанца је спријечила његов развој у бројним лабораторијским животињама, које су ињектиране екстрактом беле материје или главним протеином мијелина са Фреундовим комплетним адјувансом. Иако механизам деловања није познат, верује се да се лекови директно везују за молекуле МХЦ класе ИИ са комплексним формирањем или спречавају његово везивање за главни мијелински протеин. Поред тога, могуће је индуковање ћелија супресора специфичних за МБМ.

Резултати главне студије су репродуковали податке раније плацебо контролисане студије која је показала значајно смањење учесталости погоршања и повећање удела пацијената без погоршања. Међутим, у студији са два центра није било могуће открити значајно кашњење раста функционалног дефекта код секундарне прогресивне мултипле склерозе, иако је један од центара имао благи али статистички значајан ефекат.

Главна фаза ИИИ студија је изведена на 251 пацијената у 11 центара и утврдио да на позадини увођења глатирамер ацетата постоји значајна редукција учесталости егзацербација, повећавају број болесника без релапса, продужавајући време пре првог егзацербације код пацијената. О способности лека би успорио напредовање неуролошког дефекта посредно сведочи чињеница да значајан проценат пацијената лечених са плацебом, искусни погоршање ЕДСС 1 бод или више и да значајан део пацијената третираних са активним леком, оцена ЕДСС унапређен 1 поен и више. Међутим, проценат пацијената код којих се стање није погоршало било је приближно у обе групе. Нежељени ефекти у лечењу глатирамер ацетата уопште били су минимални, у поређењу са онима у лечењу интерферона. Ипак, 15% пацијената имало је прелазну реакцију карактерисану врућим бљесцима, осећањем компресије грудног коша, палпитацијом, анксиозношћу и диспнејом. Слична сензација се јавила само код 3,2% пацијената који су били третирани плацебом. Ова реакција, чији узрок није позната, траје од 30 секунди до 30 минута и није праћена променама у ЕКГ.