Лечење егзацербација мултипле склерозе

Глукокортикоиди и кортикотропин у лечењу мултипле склерозе

Године 1949, Филип Хенч је пријавио побољшање код 14 пацијената са реуматоидним артритисом уз помоћ једињења Е (кортизона) и кортикотропина. Др Хенч и два биохемичара, Е. Ц. Кендал и Т. Рајхштајн, добили су Нобелову награду за медицину или физиологију за откриће клинички значајног антиинфламаторног дејства стероида. То је довело до широке употребе ових лекова у лечењу аутоимуних болести и инфламаторних стања. Први извештај о њиховој употреби код мултипле склерозе био је 1950. године, када је адренокортикотропни хормон (АЦТХ) примењен малој групи пацијената отвореном методом. Иако ове студије нису успеле да покажу ефикасност АЦТХ, стање пацијената се побољшало уз лечење. Међутим, друге неконтролисане студије АЦТХ су показале да он нема значајан утицај на хронични ток болести, иако пружа извесну корист смањењем тежине егзацербација. Слично томе, испитивања АЦТХ код оптичког неуритиса пронашла су значајно побољшање у брзини и обиму опоравка вида у првом месецу лечења, али није било разлике између група након 1 године. Иако је неколико студија које су користиле орални преднизолон показало слична побољшања функције након погоршања, хронична употреба оралних стероида до 2 године није имала утицаја на прогресију неуролошког дефицита.

Почетком 1980-их објављене су и отворене и слепе студије које су показале да интравенски преднизолон побољшава краткорочни исход пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом. Рандомизована испитивања која су упоређивала АЦТХ са интравенским метилпреднизолоном показала су да је потоњи био једнако ефикасан као АЦТХ, али је имао мање нежељених ефеката. Почетна доза интравенског метилпреднизолона кретала се од 20 мг/кг/дан током 3 дана до 1 г током 7 дана. Као резултат ових извештаја, интересовање за терапију глукокортикоидима је обновљено јер је краткотрајна интравенска примена метилпреднизолона била погоднија за пацијента и имала је мање нежељених ефеката од АЦТХ.

Препоручена доза метилпреднизолона за интравенску примену креће се од 500 до 1500 мг дневно. Примењује се дневно као једна доза или у подељеним дозама током 3 до 10 дана. Трајање терапије може се скратити ако постоји брз одговор или повећати ако нема побољшања.

Ризик од компликација са кратким курсевима интравенске примене метилпреднизолона је минималан. Срчана аритмија, анафилактичке реакције и епилептични напади се ретко јављају. Ризик од ових нежељених ефеката може се минимизирати инфузијом лека током 2-3 сата. Препоручљиво је спровести први курс у болничком окружењу под надзором искусних здравствених радника. Остале компликације повезане са увођењем овог лека су мање инфекције (инфекције уринарног тракта, орална или вагинална кандидијаза), хипергликемија, гастроинтестинални поремећаји (диспепсија, гастритис, погоршање пептичког улкуса, акутни панкреатитис), ментални поремећаји (депресија, еуфорија, емоционална лабилност), црвенило лица, поремећаји укуса, несаница, благо повећање телесне тежине, парестезија и акне. Такође је добро познат синдром одвикавања од стероида, који се јавља када се високе дозе хормона нагло прекину и карактерише се мијалгијом, артралгијом, умором и грозницом. Може се минимизирати постепеним прекидом глукокортикоида употребом оралног преднизона почевши од дозе од 1 мг/кг/дан. Нестероидни антиинфламаторни лекови као што је ибупрофен такође се могу користити уместо преднизона.

Примена високих доза глукокортикоида смањује број лезија које се појачавају гадолинијумом на МРИ, вероватно због обнављања интегритета крвно-мождане баријере. Бројна фармаколошка својства глукокортикоида могу допринети овим ефектима. Дакле, глукокортикоиди делују против вазодилатације инхибирајући производњу њених медијатора, укључујући азот-оксид. Имуносупресивни ефекат глукокортикоида може смањити продор инфламаторних ћелија у перивенуларне просторе мозга. Поред тога, глукокортикоиди инхибирају производњу проинфламаторних цитокина, смањују експресију активационих маркера на имунолошким и ендотелним ћелијама и смањују производњу антитела. Такође инхибирају активност Т-лимфоцита и макрофага и смањују експресију IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa и INFy. Глукокортикоиди такође инхибирају експресију IL-2 рецептора и, сходно томе, пренос сигнала, као и експресију MHC молекула класе II на макрофагима. Поред тога, употреба ових средстава слаби функцију CD4 лимфоцита у већој мери него CD8 лимфоцита. Истовремено, глукокортикоиди немају никакав трајни ефекат на имунолошке параметре код мултипле склерозе. Код већине пацијената, индекс олигоклоналних антитела се не мења током лечења, а привремено смањење синтезе IgG у цереброспиналној течности не корелира са клиничким побољшањем.

Тешко је одвојити имуносупресивни ефекат од директног антиинфламаторног ефекта глукокортикоида код мултипле склерозе. Међутим, резултати студије о ефикасности глукокортикоида код оптичког неуритиса су вредни пажње, показујући да високе дозе метилпреднизолона (за разлику од плацеба или оралног преднизона) смањују ризик од друге епизоде демијелинације током 2 године.

У студији Бека и сарадника (1992), 457 пацијената је рандомизовано у три групе: једна је примала интравенски метилпреднизолон у дози од 1 г/дан током 3 дана, након чега је прешла на орални преднизон у дози од 1 мг/кг/дан током 11 дана. Другој групи је даван орални преднизон у дози од 1 мг/кг/дан током 14 дана, а трећој је дат плацебо у истом периоду. Петнаестог дана је процењен степен опоравка визуелних функција; стање видних поља и осетљивост на контраст (али не и оштрина вида) били су бољи у групи пацијената који су примали интравенски метилпреднизолон него у друге две групе. До 6. месеца након лечења, одржано је благо, али клинички значајно побољшање проучаваних параметара. Након 2 године праћења, стопа рецидива оптичког неуритиса била је значајно већа код пацијената који су примали преднизон (27%) него код оних који су примали метилпреднизолон (13%) или плацебо (15%). Од пацијената који нису испуњавали критеријуме за дефинитивну или вероватну мултиплу склерозу при уласку у студију, 13% (50 од 389) је имало други рецидив у року од 2 године који би омогућио дијагнозу болести. Ризик је био већи у случајевима где је МРИ при уласку открила најмање две лезије типичних величина и локација за мултиплу склерозу. У овој групи, ризик од рецидива је био значајно мањи код интравенског метилпреднизолона (16%) него код преднизона (32%) или плацеба (36%). Међутим, ефекат интравенског метилпреднизолона у успоравању прогресије клинички значајне мултипле склерозе није се одржао 3 и 4 године након лечења.

На основу ових резултата, висока доза интравенозног метилпреднизолона може се препоручити за лечење егзацербација оптичког неуритиса у присуству абнормалних МРИ снимака, ако не да би се убрзао опоравак, онда да би се одложио развој клинички очигледне мултипле склерозе.

Међутим, накнадне студије које су упоређивале оралне глукокортикоиде (преднизон и метилпреднизолон) са стандардним дозама интравенског метилпреднизолона у лечењу егзацербација нису пронашле никакву корист од високих доза интравенског метилпреднизолона. Међутим, резултате ове студије треба посматрати са опрезом јер су коришћене нееквивалентне дозе, није било контролне групе, а побољшање интравенском терапијом које је показано у другим студијама није показано. Штавише, МРИ није коришћена за процену ефекта. Стога су потребна убедљивија клиничка испитивања која укључују процену крвно-мождане баријере (укључујући МРИ) како би се проценила корисност интравенских глукокортикоида.

Хронична имуносупресија у лечењу мултипле склерозе

[ 1 ], [ 2 ]

Имуносупресија са циклофосфамидом

Цитотоксични лекови се користе за индуковање дугорочне ремисије код пацијената са брзо прогресивном мултиплом склерозом. Најбоље проучавани лек по својој ефикасности код мултипле склерозе је циклофосфамид, алкилујући агенс развијен пре више од 40 година за лечење рака. Циклофосфамид има цитотоксични ефекат зависан од дозе на леукоците и друге брзо делеће ћелије. У почетку, број лимфоцита се смањује више од броја гранулоцита, док веће дозе утичу на оба типа ћелија. При дози мањој од 600 мг/м² ^, број Б ћелија се смањује у већој мери од броја Т ћелија, а лек утиче на CD8 лимфоците у већој мери него на CD ћелије. Веће дозе подједнако утичу на оба типа Т ћелија. Привремена стабилизација до 1 године код пацијената са брзо прогресивном болешћу постиже се високом дозом интравенског циклофосфамида (400-500 мг дневно током 10-14 дана), што смањује број белих крвних зрнаца за 900-2000 ћелија/ ^мм³. Ове студије нису успеле да одрже заслепљивање због неочекиваног развоја алопеције код пацијената који су примали циклофосфамид. Наставак прогресије након 1 године примећен је код две трећине интензивно лечених пацијената, што је захтевало поновљену индукцију ремисије високом дозом циклофосфамида или месечну једнократну („бустер“) примену од 1 мг. Овај режим лечења био је ефикаснији код млађих особа са краћим трајањем болести. Друга рандомизована, плацебо контролисана студија није успела да потврди ефикасност индукције ремисије циклофосфамидом.

Друге студије су потврдиле ефикасност одржавајућих режима циклофосфамида који се примењују примарно или након индукционог режима код пацијената са секундарно прогресивном или ремитентном болешћу. Месечна „бустер“ примена циклофосфамида након индукционог режима може значајно (до 2,5 године) одложити појаву резистенције на лечење код пацијената млађих од 40 година са секундарно прогресивном мултиплом склерозом. Међутим, употреба лека је значајно ограничена његовим нежељеним ефектима, укључујући мучнину, повраћање, алопецију и хеморагични циститис. Тренутно се циклофосфамид користи код малог броја младих пацијената способних за самостално кретање, чија је болест отпорна на друге методе лечења и наставља да напредује.

Имуносупресија са кладрибином

Кладрибин (2-хлородеоксиаденозин) је пурински аналог који је отпоран на деаминацију аденозин деаминазом. Кладрибин има селективни токсични ефекат на лимфоците који се деле и у мировању утичући на бајпас пут који ове ћелије преференцијално користе. Један курс лечења може изазвати лимфопенију која траје и до 1 године. Иако је једна двоструко слепа унакрсна студија показала да је лечење довело до стабилизације пацијената са брзо прогресивном болешћу, ови резултати нису репродуковани код пацијената са примарном или секундарном прогресивном мултиплом склерозом. Кладрибин може сузбити функцију коштане сржи, утичући на формирање свих крвних елемената. Значајно смањење броја лимфоцита са маркерима CD3, CD4, CD8 и CD25 траје годину дана након лечења. Кладрибин је тренутно експериментални третман.

Имуносупресија са мигоксантроном

Митоксантрон је антрацендионски антитуморски лек који инхибира синтезу ДНК и РНК. Ефикасност лека је проучавана и код релапсно-ремитентне и код секундарно прогресивне мултипле склерозе, са дозама од 12 мг/м2 ^и 5 мг/ ^м2 које су примењене интравенозно свака 3 месеца током 2 године тестирања. Резултати показују да, у поређењу са плацебом, већа доза митоксантрона доводи до значајног смањења учесталости егзацербација и броја нових активних лезија на МРИ, а такође смањује стопу акумулације неуролошких дефеката. Генерално, митоксантрон се добро подноси. Међутим, његова способност да изазове кардиотоксичност је посебно забрињавајућа, због чега се препоручује ограничавање укупне дозе митоксантрона која се прима током живота. У том смислу, континуирана квартална примена лека у дози од 12 мг/м2 ^{може се} наставити највише 2-3 године. Тренутно је лек одобрен за употребу код пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом (са тенденцијом прогресије и неефикасношћу других лекова) и секундарно прогресивном мултиплом склерозом.

Остали имуносупресивни агенси

Потреба за дуготрајним лечењем мултипле склерозе приморала је на проучавање и употребу других имуносупресивних средстава која би била безбеднија за дуготрајну примену. Пошто су студије показале да нека од ових средстава имају делимично дејство и донекле успоравају прогресију болести, она се и даље користе код одређеног дела пацијената.

Азатиоприн

Азатиоприн је антагонист пурина који се претвара у свој активни метаболит 6-меркаптопурин у цревном зиду, јетри и црвеним крвним зрнцима. Лек се првенствено користи за спречавање одбацивања алографта, за сузбијање реакције калемљеног ткива против домаћина и у лечењу реуматоидног артритиса отпорног на друге третмане. 6-меркаптопурин инхибира активност ензима који обезбеђују производњу пурина, што доводи до исцрпљивања ћелијских резерви пурина и сузбијања синтезе ДНК и РНК. Као резултат тога, лек има одложени токсични ефекат на леукоците, који је релативно селективан за реплицирајуће ћелије које реагују на антигене. Код неуролошких болести, азатиоприн се посебно широко користи код мијастеније гравис и мултипле склерозе у дозама од 2,0 до 3,0 мг/кг/дан. Међутим, показан је само ограничен терапеутски ефекат лека код пацијената са мултиплом склерозом. Трогодишња, двоструко слепа, рандомизована студија коју је спровела британска и холандска Група за истраживање азатиоприна код мултипле склерозе (1988), а која је обухватила 354 пацијента, показала је да се просечан EEDS резултат смањио за 0,62 поена током лечења, док се смањио за 0,8 поена током плацеба. Благо смањење просечне учесталости егзацербација са 2,5 на 2,2 није било статистички значајно. Друга студија је показала умерено смањење учесталости егзацербација, које је било израженије у другој години лечења. Опсежна мета-анализа слепих студија азатиоприна потврдила је мале разлике у корист пацијената лечених азатиоприном, које су постале очигледне тек у другој и трећој години терапије.

Постоји минималан дугорочни ризик повезан са лечењем азатиоприном, повезан са благим повећањем вероватноће развоја рака, али се то открива тек када трајање лечења пређе 5 година. Нежељени ефекти на гастроинтестинални тракт могу довести до мукозитиса, чије се манифестације (ако су благе) могу смањити смањењем дозе или узимањем лека са храном.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Циклоспорин

Циклоспорин А је изолован из земљишне гљивице Tolypocladium inflatum. Блокира пролиферацију аутореактивних Т-лимфоцита инхибирањем путева преноса сигнала, ефикасан је у спречавању одбацивања калема код трансплантација органа и побољшава исходе алогене трансплантације коштане сржи. Циклоспорин се везује за интрацелуларне имунофилинске рецепторе и делује на калнеурин и серин-треонин фосфатазу. Примена циклоспорина код пацијената са брзо напредујућом мултиплом склерозом у дозама довољним да одрже његову концентрацију у крви на 310-430 нг/мл током 2 године резултирала је статистички значајним, али умереним смањењем тежине функционалног оштећења и одложила време када је пацијент постао везан за инвалидска колица. Међутим, током студије, значајан број пацијената је одустао и од групе која је примала циклоспорин (44%) и од плацебо групе (33%). Почетна доза је била 6 мг/кг/дан, накнадно је прилагођена тако да ниво серумског креатинина није порастао више од 1,5 пута од почетног нивоа. Нефротоксичност и артеријска хипертензија биле су две најчешће компликације које су захтевале прекид узимања лека. Још једна двогодишња рандомизована двоструко слепа студија показала је повољан ефекат лека на брзину прогресије мултипле склерозе, учесталост њених егзацербација и тежину функционалног оштећења. Генерално, употреба циклоспорина код мултипле склерозе је ограничена због ниске ефикасности, нефротоксичности и могућности других нежељених ефеката повезаних са дуготрајном употребом лека.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Метотрексат

Орална примена малих доза метотрексата показала се као ефикасан, релативно нетоксични метод лечења различитих инфламаторних болести, првенствено реуматоидног артритиса и псоријазе. Метотрексат, антагонист фолне киселине, инхибира различите биохемијске реакције, утичући на синтезу протеина, ДНК и РНК. Механизам деловања метотрексата код мултипле склерозе остаје непознат, али је утврђено да лек инхибира активност ИЛ-6, смањује ниво ИЛ-2 и ТНФа рецептора и има антипролиферативни ефекат на мононуклеарне ћелије. Код релапсно-ремитентне мултипле склерозе, употреба метотрексата значајно смањује учесталост егзацербација. Међутим, 18-месечна студија није успела да покаже ефикасност лека у секундарно прогресивном току. У великој, рандомизованој, двоструко слепој студији са 60 пацијената са секундарно прогресивном болешћу, метотрексат у ниској дози (7,5 мг недељно) није спречио погоршање кретања, али је сачувао функцију горњих екстремитета. Стога је метотрексат релативно безбедан третман за пацијенте са прогресивном мултиплом склерозом који задржавају самостално кретање.

Друге методе неспецифичне имунотерапије

Укупно зрачење лимфних чворова

Тотално зрачење лимфних чворова користи се за лечење и малигнитета и аутоимуних болести, укључујући Хоџкинову болест и реуматоидни артритис, отпорних на друге третмане. Поред тога, ова метода продужава преживљавање графта код трансплантација органа и изазива дугорочну имуносупресију са апсолутним смањењем броја лимфоцита. У две двоструко слепе, плацебо контролисане студије (контролна група је примала лажно зрачење), тотално зрачење лимфних чворова у дози од 1980 ц1п током 2 недеље успорило је прогресију болести. Ефекат је био у корелацији са степеном лимфопеније и продужен је применом ниских доза глукокортикоида.

Плазмафереза

Постоје извештаји о способности плазмаферезе да стабилизује стање пацијената са фулминантним облицима демијелинације ЦНС-а, укључујући акутни дисеминовани енцефаломијелитис. Код пацијената са мултиплом склерозом, плазмафереза у комбинацији са АЦТХ и циклофосфамидом убрзала је опоравак код пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом, али након годину дана није примећен значајан клинички ефекат. У малој рандомизованој, једноструко слепој укрштеној студији код пацијената са секундарно прогресивном болешћу, поређење плазмаферезе и азатиоприна није открило значајне разлике у броју активних лезија према подацима МРИ.

Интравенски имуноглобулин

Двоструко слепа, рандомизована студија показала је да интравенски имуноглобулин, када се примењује месечно у дози од 0,2 г/кг током 2 године, може смањити учесталост егзацербација и тежину неуролошког оштећења код пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом. Међутим, ови резултати захтевају потврду. Као и плазмафереза, имуноглобулин се користи за стабилизацију пацијената са АДЕМ-ом и фулминантним облицима мултипле склерозе. Лек се тренутно тестира у лечењу резистентних облика оптичког неуритиса и секундарно прогресивне мултипле склерозе. Генерално, место интравенског имуноглобулина у лечењу мултипле склерозе, као и оптимална шема за његову употребу, остају нејасни.

Глатирамер ацетат

Глатирамер ацетат, раније назван кополимер, одобрен је за употребу код пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом 1996. године. Лек се убризгава субкутано свакодневно у дози од 20 мг. Нивои лека у крви су немерљиви. Лек је мешавина синтетичких полипептида који се састоје од ацетатних соли четири Л-аминокиселине - глутамина, аланина, тирозина и лизина. Након ињекције, глатирамер ацетат се брзо разлаже на мање фрагменте. Лек се користи за смањење учесталости егзацербација код пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом. У главном клиничком испитивању фазе III, глатирамер ацетат је смањио учесталост егзацербација за трећину. Израженије смањење учесталости егзацербација примећено је код пацијената са минималним или благим функционалним оштећењем. На месту ињекције могу се јавити благе кожне реакције, укључујући еритем или едем. Иако лек ретко изазива системске нежељене ефекте, његова употреба може бити ограничена код пацијената који доживљавају „вазогене“ реакције одмах након примене. Што се тиче безбедности током трудноће, лек је класификован као категорија Ц, што указује на одсуство компликација када се примењује код трудних животиња, док су интерферони класификовани као категорија Б. Стога, у случају трудноће, предност треба дати глатирамер ацетату међу имуномодулаторним средствима.

Глатирамер ацетат је један од лекова развијених у Вајцмановом институту почетком 1970-их за проучавање експерименталног алергијског енцефаломијелитиса. Садржи аминокиселине које су богате мијелинским базним протеином. Међутим, уместо да изазове ЕАЕ, лек је спречио његов развој код бројних лабораторијских животиња којима је убризган екстракт беле масе или мијелински базни протеин са комплетним Фројндовим адјувансом. Иако механизам деловања није познат, сматра се да се директно везује за молекуле МХЦ класе II да би формирао комплекс или да би спречио њихово везивање за мијелински базни протеин. Такође је могућа индукција ћелија супресора специфичних за МБП.

Резултати главне студије поновили су резултате ранијег плацебо контролисаног испитивања, које је показало значајно смањење стопе рецидива и повећање удела пацијената без рецидива. Међутим, студија спроведена у два центра није успела да пронађе значајно успоравање прогресије функционалног оштећења код секундарно прогресивне мултипле склерозе, иако је један центар показао благи, али статистички значајан ефекат.

Главна студија фазе III спроведена је на 251 пацијенту у 11 центара и открила је да је увођење глатирамер ацетата значајно смањило учесталост егзацербација, повећало удео пацијената без егзацербација и продужило време до прве егзацербације код пацијената. Способност лека да успори прогресију неуролошког дефекта индиректно је доказана чињеницом да је већи удео пацијената лечених плацебом имао погоршање EDSS-а за 1 поен или више и да је већи удео пацијената лечених активним леком имао побољшање EDSS резултата за 1 поен или више. Међутим, проценат пацијената чије се стање није погоршало био је приближно исти у обе групе. Нежељени ефекти током лечења глатирамер ацетатом били су генерално минимални у поређењу са онима током лечења интерферонима. Међутим, 15% пацијената је доживело пролазну реакцију коју карактеришу црвенило, осећај стезања у грудима, палпитације, анксиозност и кратак дах. Сличне сензације су се јавиле само код 3,2% пацијената лечених плацебом. Ова реакција, чији је узрок непознат, траје од 30 секунди до 30 минута и није праћена променама на ЕКГ-у.