Ламотригин

Ламотрин је антиконвулзив и садржи супстанцу ламотригин.

[ 1 ]

Индикације Ламотрина

Међу индикацијама:

• лечење епилепсије. Код деце узраста 12 година и више и одраслих: у комбинацији или за монотерапију генерализованих или парцијалних облика епилептичних напада (такође тонично-клоничног типа), и уз ове нападе који се развијају на позадини Ленок-Гастоовог синдрома. За децу узраста 2-12 година са горе наведеним поремећајима - као додатни лек;
• монотерапија за типичне облике благе епилепсије;
• Лечење биполарних поремећаја код одраслих. Превенција развоја стадија емоционалних поремећаја код особа са биполарним поремећајем – углавном превенција манифестација депресије.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Образац за издавање

Доступно у таблетама од 25, 50 или 100 мг. Један блистер садржи 10 таблета. Паковање садржи 1, 3 или 6 блистер трака.

[ 5 ]

Фармакодинамика

Ламотригин је дериват фенилтриазина. То је антиконвулзив који делује на тело блокирањем напонски зависних натријумових канала унутар пресинаптичких неуронских зидова, као и сузбијањем вишка ослобођених неуротрансмитера са ексцитаторном активношћу. То је углавном глутамат, аминокиселина која је један од главних узрочника епилептичних напада.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Фармакокинетика

Након оралне примене, лек се потпуно и прилично брзо апсорбује у гастроинтестиналном тракту. Максимална концентрација супстанце у плазми се примећује након 2,5 сата. Када се лек узима са храном, период достизања вршне вредности се продужава, али храна не утиче на степен апсорпције.

Синтеза са протеинима плазме достиже 55%. Активна компонента пролази кроз интензиван процес метаболизма, а главни производ њеног распада је Н-глукуронид. Полуживот супстанце код одрасле особе је 29 сати, а код деце је овај период краћи.

Продукти распада се углавном излучују путем бубрега (непромењени - мање од 10%), а додатних 2% супстанце се излучује фецесом.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Дозирање и администрација

Шема примене за лечење епилепсије код деце од 12 година, као и код одраслих.

Монотерапија:

• 1-2 недеље - 25 мг лека једном дневно;
• 3-4 недеље - 50 мг лека једном дневно;
• дозе одржавања – 100-200 мг дневно (једном или подељено на пола). Потребна доза се постиже постепеним повећањем дневне вредности сваке 1-2 недеље за 50-100 мг док се не постигне жељени ефекат. Понекад величина такве дневне дозе може достићи 500 мг.

У комбинацији са натријум валпроатом (искључујући друге додатне лекове):

• 1-2 недеље – 25 мг сваког другог дана (или 12,5 мг дневно);
• 3-4 недеље - 25 мг једном дневно;
• одржавајући третман – 100-200 мг дневно (једном или подељено на пола). Потребна доза се постиже повећањем сваке 1-2 недеље за 25-50 мг.

У комбинацији са карбамазепином, фенитоином, примидоном, као и фенобарбиталом или другим индукторима јетрених ензима (натријум валпроат се не користи):

• 1-2 недеље - једном 50 мг дневно;
• 3-4 недеље – поделити дневну дозу од 100 мг у 2 дозе;
• доза одржавања - 200-400 мг дневно (у 2 дозе), постиже се постепеним повећањем од не више од 100 мг сваке 1-2 недеље. У неким случајевима је била потребна употреба дневне дозе од 700 мг.

У комбинацији са другим лековима који немају значајан ефекат (инхибиција/индукција) на ензиме јетре (натријум валпроат се не користи):

• 1-2 недеље – једном дневно, 25 мг;
• 3-4 недеље - 50 мг једном дневно;
• одржавајући третман – 100-200 мг дневно (једном или у 2 дозе). Потребна вредност треба постићи постепеним повећањем дозе након 1-2 недеље за 50-100 мг.

Шема за елиминацију епилептичних нападаја код деце узраста од 2 до 12 година.

Монотерапија за типичан облик благих напада:

• 1-2 недеље – 0,3 мг/кг дневно (једна доза или у 2 дозе);
• 3-4 недеље – 0,6 мг/кг дневно (једна доза или 2 дозе);
• одржавање - 1-10 мг/кг дневно (једнократно или два пута дневно). Жељена вредност се може постићи постепеним повећањем количине за 0,6 мг/кг сваке 1-2 недеље. Понекад пацијентима требају јаче дозе. Максимално дозвољена доза дневно је 200 мг.

У комбинацији са натријумовом сољу (без навођења других додатних лекова):

• 1-2 недеље – дневно (једнократна доза) 0,15 мг/кг;
• 3-4 недеље – једном дневно (0,3 мг/кг);
• одржавајући третман – 1-5 мг/кг дневно (једнократно или два пута дневно). Ово се постиже постепеним повећањем вредности за 0,3 мг/кг након 1-2 недеље. Не може се узимати више од 200 мг дневно.

У комбинацији са фенобарбиталом, фенитоином, примидоном и карбамазепином или другим индукторима јетрених ензима (без употребе натријумове соли):

• 1-2 недеље – два пута дневно примена лека у количини од 0,6 мг/кг;
• 3-4 недеље – 1,2 мг/кг дневно (два пута дневно);
• доза одржавања – 5-15 мг/кг дневно (2 пута дневно). Ова вредност се може постићи постепеним повећањем дозе након 1-2 недеље за 1,2 мг/кг. Није дозвољено више од 400 мг лека дневно.

У комбинацији са другим лековима који немају приметно дејство (инхибицијом/индукцијом) на ензиме јетре (без натријумове соли):

• 1-2 недеље – једнократна или двострука доза од 0,3 мг/кг лека дневно;
• 3-4 недеље – 0,6 мг/кг дневно (1-2 дозе);
• вредност одржавања – 1-10 мг/кг дневно (1-2 пута дневно). Може се постићи постепеним повећањем дневне дозе (након 1-2 недеље) за 0,6 мг/кг. Није дозвољено више од 200 мг лека дневно.

(За особе које узимају антиконвулзиве са непознатим интеракцијама са ламотригином, препоручује се режим лечења погодан за комбинацију са валпроатом.)

Следећи распоред повећања дозе Ламотрина се препоручује да би се постигла стабилизујућа дневна доза током лечења одраслих са биполарним поремећајем.

Као додатни лек заједно са инхибиторима ензима јетре, као и са валпроатом:

• 1-2 недеље - 25 мг сваког другог дана;
• 3-4 недеље – 25 мг дневно (једном);
• 5. недеља – 50 мг дневно (1-2 дозе);
• 6. недеља (стабилизујућа доза) – 100 мг (једнократно или два пута дневно). Максимално дневно – 200 мг.

Као додатни лек са индукторима јетрених ензима (без комбинације са валпроатима и другим инхибиторима) као што су примидон, карбамазепин, фенитоин, као и фенобарбитал или други индуктори процеса глукуронидације ламотригина:

• 1-2 недеље – једном дневно, 50 мг;
• 3-4 недеље – 100 мг (у 2 дозе) дневно;
• 5. недеља – 200 мг дневно (2 дозе);
• 6. недеља (стабилизација) – 300 мг дневно у 2 дозе (6. недеља), са могућим повећањем, ако је потребно, на 400 мг (7. недеља), такође узето у 2 дозе.

За монотерапију или у комбинацији са лековима који немају значајан ефекат (индукцију или инхибицију) на функцију ензима јетре:

• 1-2 недеље - 25 мг једном дневно;
• 3-4 недеље – 50 мг (1-2 дозе);
• 5. недеља – 100 мг дневно (једном или у 2 дозе);
• 6. недеља (стабилизација) – 200 мг дневно (у 1 дози или подељено на пола). Такође су забележене дозе у распону од 100-400 мг.

(У овом случају, стабилизујућа вредност може се променити у зависности од пруженог лековитог ефекта).

Величина стабилизујуће дозе лекова у лечењу биполарних поремећаја са накнадним прекидом додатно коришћених антиконвулзива или психотропних лекова.

Када се накнадно прекине употреба инхибитора ензима јетре (нпр. валпроата):

• 1. недеља – повећати стабилизујућу вредност за два пута, али не више од 100 мг недељно (на пример, повећати са 100 на 200 мг дневно недељно);
• 2-3 недеље – одржавање ове вредности (200 мг дневно; ако је потребно, доза се може повећати на 400 мг) уз конзумирање у 2 дозе.

Након накнадног прекида узимања индуктора јетрених ензима (режими зависни од дозе) – карбамазепин, примидон, као и фенитоин са фенобарбиталом итд.:

• Дозирање за 1. недељу – 400 мг; 2. недељу – 300 мг; 3. недељу – 200 мг;
• Дозирање за 1. недељу – 300 мг; 2. недељу – 225 мг; 3. недељу – 150 мг;
• Дозирање за прву недељу - 200 мг; другу недељу - 150 мг; трећу недељу - 100 мг.

Са накнадним повлачењем других лекова који немају приметан ефекат на процес глукуронидације активне супстанце (супресија/индукција):

• Током целог периода терапије (3 недеље), дневна доза одржавања је 200 мг (два пута дневно). Ова вредност може варирати између 100-400 мг.

Промена величине дозе лека за особе са биполарним поремећајем када се комбинује са другим лековима.

У комбинацији са инхибиторима ензима јетре (валпроати); доза ламотригина се узима у обзир:

• вредност одржавања: 200 мг дневно; 1. недеља – 100 мг дневно; 2. и од 3. недеље – одржавање вредности подешене у 1. недељи (100 мг/дан);
• вредност одржавања 300 мг дневно; у првој недељи – 150 мг дневно; у другој и од треће недеље се одржава доза из прве недеље (150 мг/дан);
• вредност одржавања: 400 мг дневно; у првој недељи – 200 мг дневно; у другој и од треће недеље потребно је одржавати дозу из прве недеље (200 мг дневно).

У комбинацији са индукторима јетрених ензима (карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал или други лекови из ове категорије) без употребе валпроата; доза Ламотрина се узима у обзир:

• вредност одржавања: 200 мг дневно; у 1. недељи – 200 мг; у 2. недељи – 300 мг; почев од 3. недеље – 400 мг;
• доза одржавања: 150 мг/дан; у 1. недељи – 150 мг; у 2. недељи – 225 мг; почев од 3. недеље – 300 мг;
• доза одржавања: 100 мг/дан; у првој недељи – 100 мг; у другој недељи – 150 мг; почев од треће недеље – 200 мг.

У комбинацији са лековима који немају значајан инхибиторни или индукциони ефекат на ензиме јетре:

• Током целог курса, доза треба одржавати на 200 мг дневно.

[ 16 ], [ 17 ]

Користите Ламотрина током трудноће

Постојећи постмаркетиншки подаци из неколико значајних регистара са преко 2000 трудница (1. триместар) које су примале монотерапију ламотригином показали су да нема значајног повећања учесталости многих урођених мана. Међутим, постоје и ограничени регистри који су показали да постоји велика учесталост изолованих расцепа усне дупље.

Тренутне информације из контролисаних испитивања не показују повећан ризик од развоја оралних расцепа у поређењу са другим урођеним манама након употребе ламотригина. Ако се лечење леком не може избећи, препоручује се узимање најниже ефикасне дозе.

Тренутно постоји мало информација о употреби ламотригина у комбинацији са другим лековима током трудноће, тако да није могуће утврдити да ли ова супстанца утиче на вероватноћу урођених мана повезаних са другим лековима.

Као и други лекови, Ламотрин се прописује трудницама само када вероватноћа корисног дејства за жену премашује могућност негативних реакција код фетуса.

Пошто ламотригин има слаб инхибиторни ефекат на дихидрофолат редуктазу и може смањити ниво фолне киселине, теоретски може повећати вероватноћу развоја поремећаја у ембрионалном развоју. Стога је неопходно размотрити потребу за уносом фолне киселине током планирања трудноће или у њеним раним фазама.

Контраиндикације

Контраиндикације укључују нетолеранцију на ламотригин или друге супстанце садржане у леку, као и децу млађу од 2 године.

[ 13 ]

Последице Ламотрина

Као резултат употребе лека, могу се развити следећи нежељени ефекти:

• поткожна ткива и кожа: свраб, кожни осип, Лајелов или Стивенс-Џонсонов синдром;
• лимфа и хематопоеза: панцито-, неутро-, тромбоцито- или леукопенија, агранулоцитоза, анемија (или њен апластични облик), као и лимфаденопатија;
• органи имуног система: оток лица, поремећаји хематопоетске или јетрене функције, синдром преосетљивости (такође стање грознице), вишеструка инсуфицијенција органа, а поред тога, ДИЦ синдром;
• ментални поремећаји: осећаји агресије или раздражљивости, појава халуцинација или тикова, као и конфузија;
• органи нервног система: вртоглавица и главобоља, осећај несанице или поспаности, развој атаксије, тремор, нистагмус. Поред тога, такође серозни менингитис, губитак равнотеже, узнемиреност са осећајем анксиозности, поремећаји кретања, погоршана моторна парализа, екстрапирамидални синдроми, повећана учесталост нападаја и хореоатетоза;
• визуелни органи: развој коњунктивитиса или диплопије, као и појава вела пред очима;
• дигестивни систем: дијареја, повраћање, сува уста и мучнина;
• јетра: дисфункција јетре, повећани тестови функције јетре и отказивање јетре;
• везивна ткива, као и структура костију и мишића: развој артралгије или појава знакова системског лупуса еритематозуса;
• други поремећаји: бол у леђима, повећан умор.

[ 14 ], [ 15 ]

Прекомерна доза

Постоје информације о акутном предозирању услед употребе лекова у количинама које прелазе максимално дозвољени ниво за 10-20 пута (укључујући и смртоносне исходе).

Симптоми су главобоље са вртоглавицом, нистагмус, повраћање, осећај поспаности и развој атаксије. Поред тога, јавља се поремећај свести, стање коме, тешки епилептични напади, а такође и проширење зубаца унутар QRS комплекса (почиње кашњење у проводљивости унутар срчаних комора).

Да би се смањила апсорпција лека, треба извршити испирање желуца, а затим пацијенту дати ентеросорбенте. Након тога, потребна је хоспитализација на интензивној нези ради спровођења неопходног супортивног и симптоматског лечења.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Интеракције са другим лековима

Откривено је да је УДФГТ ензим који учествује у метаболизму супстанце ламотригин. Не постоје поуздане чињенице да је активна компонента Ламотрина способна да инхибира или стимулише оксидативне ензиме јетре, који су укључени у процесе метаболизма лекова, у медицински значајним границама. Такође постоји мала вероватноћа њене интеракције са лековима, чији се метаболизам одвија уз помоћ ензима хемопротеина 450. Истовремено, ламотригин је способан да самостално индукује сопствени метаболизам, иако је овај ефекат прилично слаб и нема приметан клинички значај.

Комбинација са антиконвулзивима.

Валпроат, који значајно инхибира микрозомалне ензиме јетре, инхибира метаболизам ламотригина и такође продужава његов полуживот за приближно два пута.

Антиконвулзиви као што су примидон, фенобарбитал и карбамазепин са фенитоином, који индукују микрозомалне ензиме јетре, повећавају брзину метаболизма ламотригина.

Постоје информације о развоју негативних реакција из централног нервног система, укључујући диплопију, мучнину, вртоглавицу, атаксију и замагљен вид када се лек комбинује са карбамазепином. Након смањења дозе овог другог, симптоми поремећаја обично нестају. Сличан ефекат је примећен приликом тестирања комбинације Ламотрина са окскарбазепином (леком који не индукује нити инхибира ензиме јетре), иако према постојећим информацијама, ниједан нема утицај на метаболизам другог.

Антиконвулзиви као што су леветирацетам, зонисамид са габапентином, као и фелбамат са томираматом и преагалином, који немају индукујући или депресивни ефекат на ензиме јетре, не утичу на фармакокинетичка својства ламотригина. Он, заузврат, не утиче на фармакокинетичка својства прегабалина са леветирацетамом. Када се комбинују са ламотригином, индикатори топирамата се повећавају (за 15%).

Иако постоје извештаји о променама у плазма нивоима других антиконвулзива, информације добијене испитивањем показују да ламотригин не утиче на плазма нивое истовремено примењених антиконвулзива. Ин витро тестирање је показало да активна супстанца ламотрина не утиче на синтезу других антиконвулзива са протеинима плазме.

Комбинација са другим психотропним лековима.

Интеракције са супстанцама које не индукују или инхибирају ензиме јетре (као што су арипипразол, оланзапин и бупропион са литијумом).

У лечењу биполарних поремећаја, комбинација ламотригина са арипипразолом довела је до смањења вршних вредности и AUC вредности (око 10%) првог. Међутим, не очекује се да ће такав ефекат имати значајан клинички ефекат.

Истовремена употреба са оланзапином смањује максимални ниво и AUC ламотригина за 20% и 24% (средња вредност), респективно. Ефекат такве величине је веома редак у клиничкој пракси. Ламотригин не утиче на фармакокинетичка својства оланзапина.

Уз поновљену оралну примену бупропиона, није примећен приметан лековити ефекат на својства ламотригина, могуће је само благо повећање нивоа ламотригин глукуронида.

У случају комбинације активне супстанце са литијум глуконатом, својства овог другог остају непромењена.

Вишеструке оралне дозе ламотригина немају значајан клинички ефекат на дејство рисперидона. Истовремена употреба ових лекова може изазвати поспаност.

Ин витро тестирање је показало да на формирање примарног продукта разградње активне компоненте лека – Н-глукуронида – само незнатно утичу супстанце као што су бупропион, флуоксетин, амитриптилин, као и халоперидол са лоразепамом.

Студија процеса метаболизма буфуралола у микрозомима јетре показала је да ламотригин не смањује брзину клиренса лекова који се углавном метаболишу уз учешће елемента CYP 2D6. Ин витро тестови сугеришу да супстанце попут фенелзина, тразодона, као и сертралина са рисперидоном и клозапином не утичу на брзину клиренса ламотригина.

Комбинација са хормонском контрацепцијом.

Постоје информације да су етинил естрадиол (доза од 30 мцг) и левоноргестрел (доза од 150 мцг) који се користе у комбинацији, што изазива изражену индукцију јетрених ензима, способни да приближно удвоструче излучивање ламотригина. Због тога се индикатор овог другог смањује, а са недељним интервалом у употреби контрацептива, поново почиње да се повећава (привремено и постепено).

У комбинацији са оралним контрацептивима, ламотригин не утиче на ниво етинил естрадиола и благо смањује ниво левоноргестрела у плазми. Нема информација о томе како ове промене утичу на процес овулације.

Комбинација са другим лековима.

Лекови који значајно индукују ензиме јетре (као што су рифампицин, а такође и лопинавир са ритонавиром, као и атазанавир са ритонавиром).

У комбинацији са рифампицином, брзина излучивања се повећава, а полуживот ламотригина се смањује, јер долази до индукције јетрених ензима одговорних за процес глукуронидације.

Лопинавир са ритонавиром приближно преполовљује ниво ламотригина у плазми због индукције глукуронидације.

Особе које узимају лопинавир са ритонавиром и рифампином треба да користе режим који је погодан за истовремену примену ламотригина са одговарајућим лековима који индукују глукуронидацију.

Комбинација са атазанавиром и ритонавиром (у дозама од 300 и 100 мг) смањује вршни ниво и AUC ламотригина у плазми (доза од 100 мг) за 6% и 32% (у просеку), респективно.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Услови складиштења

Лек се чува у стандардним условима за лекове, ван домашаја деце. Температурне вредности нису веће од 25°C.

[ 24 ]

Рок трајања

Ламотрин је дозвољен за употребу 3 године од датума пуштања лека у промет.

[ 25 ]