Конгенитална дискератоза: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Први опис конгениталне (урођене) дискератозе (Dyskeratosis congenita) направио је дерматолог Зинсер 1906. године, а тридесетих година прошлог века допунили су га дерматолози Кол и Енгман, па је други назив за овај ретки облик наследне патологије „Зинсер-Кол-Енгманов синдром“.

Дискератоза конгенита (син. Зинсер-Енгман-Колов синдром) је ретка болест која се наслеђује у већини случајева на X-везани рецесивни начин, патолошки ген је локализован у Xq28.

Симптоми конгениталне (урођене) дискератозе

Главни клинички симптоми су поикилодерма, дистрофичне промене на ноктима, леукоплакија на слузокожи усне дупље и гениталија. Често се примећују кератоза дланова и табана, дефекти косе, зуба, коштаног и мишићног ткива, очију и других органа. Постоје промене у крви сличне Фанконијевој анемији и повезане са хипоплазијом коштане сржи. Постоји повећана склоност ка развоју малигних тумора, укључујући и зону леукоплакије. Мушкарци су чешће погођени. Узрок болести је непознат. Постоје докази о поремећају процеса деобе ћелија, хромозомској нестабилности са повећаном разменом сестринских хроматида, јављају се прекиди у локусима 2q33 и 8q22, што указује на локализацију онкогена у овим тачкама.

Постоје докази о дефектима матичних ћелија у коштаној сржи и неадекватном имунолошком одговору.

Класична дијагностичка тријада дискератозе конгените састоји се од следећих симптома: ретикуларна хиперпигментација коже лица, врата и рамена, дистрофија ноктију и леукоплакија слузокоже. Укупно је описано око 200 случајева конгениталне дискератозе. Три четвртине случајева се наслеђују на X-везани рецесиван начин, остатак је аутозомно рецесиван или аутозомно доминантан. Према типовима наслеђивања, однос мушкараца и жена је 4,7:1. Занимљиво је да случајеви аутозомно рецесивног и аутозомно доминантног наслеђивања могу заправо представљати случајеве X-везаног наслеђивања са асиметричном инактивацијом X хромозома код женских носилаца, када је активан само X хромозом који носи мутацију гена за конгениталну дискератозу. Један од гена за конгениталну дискератозу је мапиран у Xq28 регион и назива се дискерин. Постулирана је улога дискерина у инхибирању апоптозе ћелија које га експримирају.

Важно је напоменути значајну варијацију у старости при дијагнози. Генерално, чини се да је аутозомно доминантна варијанта конгениталне дискератозе блажа од X-повезаних и аутозомно рецесивних варијанти.

Приближно 85% пацијената развија апластичну анемију, што конгениталну дискератозу чини другим најчешћим конституционалним обликом инсуфицијенције коштане сржи после Фанконијеве анемије. Промене на кожи и кожним привесцима се најчешће откривају у првих 10 година живота, при чему су промене на ноктима посебно типичне: у почетку постају крти, добијају уздужне пруге и подсећају на нокте захваћене гљивицом. Са годинама, промене на ноктима напредују и често у другој деценији живота појединачне нокатне плоче потпуно нестају, ово је посебно типично за пети прст на нози. Ретикуларна депигментација је варијабилна - од ефемерног сивкастог мрежастог узорка коже до великих, пречника око 4-8 мм, подручја депигментације на тамној хиперпигментисаној позадини. Ретикуларна депигментација је посебно изражена у пределу врата и грудног коша. Леукоплакија усне слузокоже најчешће се јавља у другој деценији живота. Карактеристична одлика свих кожних манифестација конгениталне дискератозе је њихово погоршање са годинама. По правилу, знаци ектодермалне дисплазије јављају се неколико година раније од развоја цитопеније, понекад се дијагноза конгениталне дискератозе поставља након појаве хематолошких промена, иако ретроспективна анализа најчешће омогућава да се идентификује ранија манифестација других карактеристичних знакова. Треба напоменути да су описани и случајеви појаве карактеристичних промена на кожи након развоја апластичне анемије. Поред класичне дијагностичке тријаде, код пацијената са конгениталном дискератозом описане су многе аномалије деривата ектодерма, понекад дајући веома бизарне клиничке комбинације које воде пацијенте код лекара различитих специјалности.

Просечна старост дијагнозе хематопоетске аплазије код конгениталних дискератоза је око 8 година, што се приближно поклапа са старошћу манифестације панцитопеније код Фанконијеве анемије. Најчешћи први клинички симптоми су поновљена крварења из носа услед прогресивне тромбоцитопеније, која често претходе појави анемије и неутропеније за неколико година. Хематолошке карактеристике апластичне анемије код конгениталних дискератоза немају никакве специфичне особине - уз панцитопенију се откривају макроцитоза и повећање концентрације Hb F. Ако се преглед коштане сржи изврши у раној фази болести, њена ћелијска структура може бити повећана, али касније, са повећањем цитопеније, ћелијска структура коштане сржи неизбежно опада.

Код конгениталне дискератозе, захваћени су деривати сва три клицина слоја - енто-, мезо- и ектодерм. Међу аномалијама описаним код конгениталне дискератозе, занимљиво је приметити тешку прогресивну имунодефицијенцију, понекад комбиновану са хипоплазијом малог мозга ( Хојераал-Хреидарсонов синдром), склоност ка развоју цирозе и фиброзе јетре и плућа, као и предиспозицију ка малигним неоплазмама. Малигни тумори су регистровани код више од 20 пацијената са конгениталном дискератозом, најчешће су захваћени орофаринкс и гастроинтестинални тракт, према хистолошком типу преовлађивали су аденокарциноми и сквамозноћелијски карциноми.

За разлику од Фанконијеве анемије, студије осетљивости на бифункционалне кластогене ћелија пацијената са конгениталном дискератозом свих типова наслеђивања (диепоксибутан, митомицин или азотни сенф) не откривају повећан број хромозомских абнормалности, што омогућава јасну диференцијацију ове две болести, понекад фенотипски сличне. Конзервативно лечење инсуфицијенције коштане сржи код конгениталних дискератоза је веома тешко и до данас није било обећавајуће. Код неких пацијената, пролазно побољшање хематопоезе може се постићи андрогенима.

Патоморфологија. Откривају благо проређивање епидермиса, благу хиперкератозу, неравномерну пигментацију базалног слоја, у дермису - повећање броја меланофага, који су често локализовани периваскуларно у папиларном и горњем делу ретикуларног слоја, понекад се налазе и у поткожном ткиву.

У горњем делу дермиса примећују се тракасти или фокални инфилтрати лимфохистиоцитне природе. В.Г. Кољаденко и др. (1979) су приметили поремећај у структури колагенских влакана у виду њихове хомогенизације и фрагментације еластичних влакана.

Лечење конгениталне дискератозе

Искуство са алогеном трансплантацијом коштане сржи код конгениталних дискератоза је контрадикторно: прихватање калема може се постићи код велике већине пацијената, али абнормално висока смртност од GVHD-а, вено-оклузивне болести јетре, бубрега и плућа ограничава употребу ове методе. По свој прилици, високе дозе радиохемотерапије и реакција калем-против-домаћина убрзавају природну еволуцију погођених деривата мезо- и ендодерма, будући да су код пацијената са конгениталном дискератозом случајеви вено-оклузивне болести и идиопатске цирозе јетре, као и идиопатска интерстицијална пнеумонија, описани као варијанте природне еволуције болести и ван контекста алогене трансплантације коштане сржи. Још једна препрека успешној трансплантацији коштане сржи је могућа употреба брата или сестре као донора који такође пати од dyskeratosis congenita, али који још није показао симптоме болести.

[ 1 ], [ 2 ]