Како се лечи акутна мијелобластна леукемија?

Општа стратегија за лечење акутне мијелоидне леукемије

У савременој хематологији, терапија леукемије, укључујући акутну мијелобластну леукемију, мора се спроводити у специјализованим болницама према строгим програмима. Програм (протокол) укључује списак студија потребних за дијагностику и строг распоред за њихово спровођење. Након завршетка дијагностичке фазе, пацијент добија лечење предвиђено овим протоколом, уз строго придржавање времена и редоследа елемената терапије. Тренутно у свету постоји неколико водећих истраживачких група које анализирају дијагнозу и лечење акутне мијелобластне леукемије код деце у мултицентричним студијама. То су америчке истраживачке групе CCG (Children's Cancer Group) и POG (Pediatric Oncology Group), енглеска група MRC (Medical Research Council), немачка група BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), јапанска CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), француска LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), италијанска AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) и друге. Резултати њиховог истраживања су главни извори савременог знања о дијагнози, прогнози и лечењу акутне мијелоидне леукемије код деце.

Главни циљ лечења је ерадикација леукемијског клона са накнадним обнављањем нормалне хематопоезе.

Прва фаза је индукција ремисије. За прогнозу је важно проценити осетљивост на терапију након индукционог курса. Коначна процена, према већини протокола, врши се након два курса лечења.

Терапија након ремисије треба да се састоји од најмање три блока. То може бити само хемотерапија или хемотерапија праћена аутологном или алогеном трансплантацијом хематопоетских матичних ћелија. Неки терапијски режими укључују терапију одржавања. Важан елемент је превенција и лечење лезија ЦНС-а интратекалном применом цитостатских лекова, системском терапијом високим дозама, а понекад и кранијалним зрачењем. Главни лек за интратекалну терапију код акутне мијелоидне леукемије је цитозин арабинозид; неки протоколи додатно користе преднизолон и метотрексат.

Савремена терапија акутне мијелоидне леукемије треба да буде диференцирана, односно различита по интензитету (а самим тим и по токсичности) у зависности од ризичне групе. Поред тога, лечење треба да буде што је могуће специфичније.

Индукциона терапија

Цитотоксична терапија акутне мијелоидне леукемије изазива пролазну, али тешку мијелосупресију са високим ризиком од инфекција и хеморагичних компликација. Спектар цитостатских лекова ефикасних против акутне мијелоидне леукемије је прилично мали. Основни лекови су цитозин арабинозид, антрациклини (даунорубицин, митоксантрон, идарубицин), етопозид, тиогуанин.

Класично, индукција ремисије акутне мијелоидне леукемије спроводи се седмодневним курсом. Током свих 7 дана, пацијент прима цитозин-арабинозид у дози од 100-200 мг/(м² ^x дан), који се комбинује са даунорубицином у дози од 45-60 мг/(м² ^x дан) током три дана. Већина протокола се заснива на овој класичној шеми „7 + 3“, којој се могу додати тиогуанин, етопозид или други лекови. Приликом коришћења таквих терапијских шема, ремисија се постиже код 90% пацијената.

У периоду 1989-1993, CCG је спровео студију на 589 деце са акутном мијелоидном леукемијом. Студија је показала предност индукције у интензивном временском режиму. Суштина овог режима је да пацијенти примају индукциону терапију која се састоји од два идентична четвородневна курса са размаком од 6 дана. Сваки курс лечења укључује цитозин арабинозид, даунорубицин, етопозид и тиогуанин. Потреба за понављањем курса лечења стриктно у фиксном интервалу, без обзира на индексе хематопоезе, последица је чињенице да ће леукемијске ћелије које су биле ван митотске фазе током првог курса ући у њу до почетка другог курса и биће изложене цитотоксичном дејству хемотерапијских лекова. Предност интензивног временског режима је поуздано повећање EFSc са 27% код пацијената који су примали исту терапију у стандардном режиму, на 42%. CCG је сада објавио податке из пилот студије интензивне временске индукције употребом идарубицина, показујући предности овог лека у индукционој терапији код деце.

МРЦ група у студији АМЛ-9 (1986) показала је предности продужене индукционе терапије (5-дневна индукција са даунорубицином, цитозин арабинозидом и тиогуанином упоређена је са 10-дневном индукцијом). Упркос вишој стопи смртности од токсичности (21 наспрам 16%), стопа постизања ремисије била је већа у групи са продуженом терапијом. Следећа студија ове групе - АМЛ-10 - обухватила је 341 дете. Индукциона терапија у АМЛ-10 заснивала се на стандардним дозама цитозин арабинозида и даунорубицина уз додатак Т-лека - етопозида или тиогуанина, у зависности од рандомизоване групе. Индукција у АМЛ-12 (529 деце је укључено у студију) састојала се од АДЕ (цитозин арабинозид + даунорубицин + етопозид) режима, а у другој рандомизованој групи, АМЕ (цитозин арабинозид + митоксантрон + етопозид) режима. Ремисија у обе студије била је 92%, смртност код индуковане и резистентне акутне мијелоидне леукемије била је по 4%. Стопа ремисије у обе групе AML-12 протокола (ADE и AME) била је практично идентична - 90 и 92%. Почетком 1990-их, преживљавање без болести (DFS) код акутне мијелоидне леукемије повећало се са 30 на 50%; од 1995. године (AML-12 протокол), ова бројка је 66%.

Индукција према протоколу студијске групе LAME састоји се од стандардних доза цитозин арабинозида и митоксантрона (укупна доза 60 мг/м2 ⁾, ремисија је постигнута код 90% пацијената.

У Русији су најпознатији протоколи БФМ групе. До 1993. године, индукциона терапија се састојала од курса АДЕ (цитозин арабинозид + даунорубицин + етопозид). Према протоколу АМЛ-БФМ-93 (студија обухвата 471 дете), индукциона терапија у једној рандомизационој групи била је иста - АДЕ, у другој групи се састојала од цитозин арабинозида, етопозида и идарубицина. Ниво постизања ремисије код свих пацијената био је 82,2%. Показано је да је увођење идарубицина значајно повећало смањење бласта код пацијената до 15. дана од почетка индукционе терапије, али то није утицало на учесталост постизања ремисије и ДФС, који су били слични у овим групама.

Постиндукциона терапија

Већина протокола за терапију након ремисије укључује два или више циклуса цитостатика. По правилу, најмање један циклус полихемотерапије заснива се на високим дозама цитозин арабинозида (1-3 г/м2 ^у једној примени). Додатни лекови су етопозид и/или антрациклини (идарубицин или митоксантрон).

Најуспешнији протоколи укључују три блока хемотерапије након ремисије, од којих се неки примењују у интензивном временском режиму и/или користећи високе дозе цитозин арабинозида.

Трансплантација хематопоетских матичних ћелија

Савремена терапија за акутну мијелобластну леукемију подразумева трансплантацију хематопоетских матичних ћелија (ХМСЦТ) за одређене категорије пацијената. Постоје две фундаментално различите врсте трансплантације - алогена и аутологна.

Алогена трансплантација хематопоетских матичних ћелија је ефикасна, али веома токсична метода антилеукемијске терапије. Антилеукемијски ефекат ало-ХСЦТ-а обезбеђује се кондиционирањем аблативном хемотерапијом и имунолошким ефектом „калемца против леукемије“ – обрнутом страном синдрома „калемца против домаћина“. Од 1990. године примећено је побољшање резултата лечења код деце која су примала стандардну индукцију ремисије засновану на употреби цитозин арабинозида и антрациклина, консолидациону терапију и, у присуству сродног ХЛА-идентичног донора, алогену ХСЦТ. Алогена трансплантација хематопоетских матичних ћелија је најефикаснија метода за превенцију рецидива, међутим, током прве ремисије акутне мијелоидне леукемије, индикована је само код пацијената са високим ризиком.

У поређењу са алогеном трансплантацијом, улога аутологне трансплантације у спречавању рецидива није толико очигледна.

Терапија за акутну промијелоцитну леукемију

Опција М, према ЕАБ, је посебан тип акутне мијелоидне леукемије. Регистрована је у свим регионима света, али у некима значајно преовладава. Међу свим случајевима акутне мијелобластне леукемије у САД и Европи, акутна промијелоцитна леукемија чини 10-15%, док у Кини - око трећине, а међу латиноамеричким становништвом - до 46%. Главна карика у патогенези и дијагностички знак акутне промијелоцитне леукемије је транслокација t (15; 17) (q22; ql2) са формирањем химерног гена PML-RARa. У клиничкој слици, коагулопатија је водећа (DIC и хиперфибринолиза су подједнако вероватни), која се може погоршати на позадини хемотерапије, формирајући високу стопу морталитета од хеморагичног синдрома на почетку лечења (20%). Неповољни прогностички фактори укључују почетну леукоцитозу (број леукоцита прелази 10x10 ⁹ /л) и експресију CD56 на леукемијским промијелоцитима.

Током протеклих 20 година, прогноза за пацијенте са акутном промијелоцитном леукемијом се променила од „врло вероватно фаталне“ до „врло вероватног опоравка“. Највећи допринос овим променама дало је увођење све-транс-ретиноинске киселине (ATRA) у терапију. ATRA је патогномонични диференцијаторски агенс који сузбија транскрипцију PML-RARa, прекида пут леукемогенезе и покреће сазревање атипичних промијелоцита у гранулоците in vivo и in vitro. Употреба ATRA у индукцији омогућава постизање ремисије код 80-90% пацијената са de novo акутном промијелоцитном леукемијом. ATRA елиминише манифестације коагулопатије и не изазива хематопоетску аплазију, што смањује вероватноћу крварења и сепсе у раном периоду лечења. Стандардна доза ATRA је 45 мг/(м² ^x дан). Показана је могућност смањења дозе лека без промене ефикасности.

Већина пацијената постиже ремисију монотерапијом АТРА-ом, али без додатне терапије болест скоро увек рецидивира у првих шест месеци. Најбоља стратегија је комбиновање АТРА-е са индукционом хемотерапијом. Показано је да индукција са all-trans ретиноичном киселином у комбинацији са антрациклинима, неколико циклуса консолидације на бази антрациклина и терапија одржавања ниским дозама са или без АТРА-е обезбеђују 75-85% преживљавања без рецидива након 5 година код одраслих. Употреба АТРА-е у индукцији истовремена са хемотерапијом обезбеђује веће преживљавање без рецидива него секвенцијална употреба лекова. Употреба терапије одржавања такође смањује вероватноћу рецидива, а повећање дозе антрациклина у индукционој терапији и АТРА-е у консолидацији може побољшати исходе лечења пацијената са високим ризиком.

Резултати студија о ефикасности лечења акутне промијелоцитне леукемије код деце још нису објављени, међутим, природа болести и принципи терапије су исти у свим старосним групама.

Каква је прогноза за акутну мијелоидну леукемију?

Тренутно разумевање прогнозе акутне мијелоидне леукемије је следеће: у групи „добра прогноза“, вероватноћа петогодишњег преживљавања је 70% или више, вероватноћа рецидива је мања од 25%; у групи „средња прогноза“, преживљавање је 40-50%, рецидив се јавља код 50% пацијената; категорија „лоша прогноза“ карактерише се великом вероватноћом рецидива (више од 70%) и ниском вероватноћом петогодишњег преживљавања - мањом од 25%.