Јонделис

Хемотерапеутски монолек природног порекла који спречава раст и развој бројних неоплазми. Активна компонента је трабектедин (тритетрахидроизохинолински алкалоид екстрахован из морског хидробионта асцидијана).

Додатни састојци: шећер од трске, калијум дихидроген ортофосфат, 0,1N раствор фосфорне киселине, 0,1M раствор калијум хидроксида.

Индикације Јонделис

Рецидив малигнитета јајника након хемотерапије карбоплатином или цисплатином. Јонделис се примењује у комбинацији са Доксилом.

Липосарком и леиомиосарком меких ткива у случају нетолеранције на Ифос и антрациклинске лекове или у случају њихове неефикасности.

[ 1 ], [ 2 ]

Образац за издавање

Лиофилизовани прах за припрему раствора за интравенске инфузије, упакован у стаклене бочице које садрже 1 мг активне супстанце.

Фармакодинамика

Трабектедин инхибира процес преноса онкогенетског кода са дезоксирибонуклеазе на рибонуклеазу у ћелијама неоплазме, што, као резултат тога, ремети кружни процес развоја ћелија рака. То доводи до нормализације модификације неопластичних ћелија и успоравања раста неоплазме.

Студије ин витро и ин виво показују да трабектедин инхибира пролиферацију одређених ћелија рака код људи, укључујући сарком, меланом, карцином плућа, рак дојке и рак јајника.

Употреба у комбинацији са Доксилом значајно повећава ефикасност лекова.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокинетика

Трајање приметног дејства континуиране инфузионе дозе трабектедина је упоредиво са примењеном количином лека (до 1,8 мг/м²). Фармакокинетички параметри одговарају моделу дистрибуције са више компартмана са полуживотом од 175 сати. Примена једном у три недеље не изазива његову акумулацију у крвној плазми.

Јонделис карактерише значајан волумен дистрибуције (више од 5000 л), што одговара великој површини дистрибуције у периферним ткивима. Лек се добро везује за албумин; при густини у крвној плазми од 10 и 100 нг/мл, невезани део је 2,23% и 2,72%, респективно.

Процес метаболизма је интензиван. При клинички значајној густини плазме, активни састојак се оксидује углавном помоћу изоензима CYP3A4; учешће других ензима породице P450 у његовом метаболизму се не може искључити. Није примећена активна реакција друге фазе метаболизма трабектедина.

Излучивање лека се одвија углавном кроз црева, десет пута мање се излучује бубрезима, у непромењеном облику - мање од 1%. Брзина пречишћавања у пуној крви је приближно 35 литара на сат (1/2 хепатичног протока крви) - стога јетра хвата умерену количину лека. Брзина пречишћавања крвне плазме је од 28 до 49%. Није одређена тежином пацијента, површином тела, старошћу и полом.

Резултати клиничких студија показују да бубрежна дисфункција готово да нема утицаја на излучивање овог лека и његових метаболичких производа.

Присуство дисфункције јетре може смањити брзину излучивања трабектедина са одговарајућим повећањем његове густине у крвној плазми.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Дозирање и администрација

Припрема композиције

Додати 20 мл воде за ињекције праху у бочици и растворити садржај мућкањем. Концентрација добијене хомогене смеше је 50 г/мл, не сме бити мутна, безбојна или имати жућкасто-смеђу нијансу, и не сме имати талог. Након тога, смеша се мора разблажити.

Ако се смеша убризгава у централну вену (коришћењем венског катетера), додатно се разблажује на следећи начин: напуните шприц потребном запремином добијене смеше и, након што сте пробушили гумени чеп бочице са капалицом, убризгајте смешу у њу. За додатно разблаживање Јонделиса користите физиолошки раствор или изотонични 5% раствор д-глукозе капацитета најмање 0,5 л (овај лек се не може разблажити другим растворима).

Ако је немогуће убризгати у централну вену, смеша се убризгава у периферну вену. У овом случају, за разблаживање се користи најмање 1 литар физиолошког раствора или 5% изотонични раствор д-глукозе.

Ако се спроводи комплексна терапија са Доксилом, онда пре описаног поступка, интравенски систем мора бити темељно испран са 5% изотоничним раствором д-глукозе, јер остаци Доксила не смеју да се мешају са физиолошким раствором.

Пре употребе интравенске инфузије, пажљиво прегледајте припремљене смеше како бисте били сигурни да нема седимента или промене боје. Припремљена смеша се може чувати 30 сати на температури ваздуха од 25°C (међутим, боље је одмах је употребити). Након више од 30 сати, смеша се може одложити.

Јонделис је потпуно компатибилан са полимерним материјалима интравенских инфузионих система, као и са титанијумом венских катетера.

Дозирање Јонделиса

Сарком везивног ткива – сваке три недеље, 1,5 мг по 1 м² телесне површине се убризгава интравенозно током 24 сата.

Малигни тумор јајника са рецидивима - Јонделис се користи заједно са Доксилом у интервалу од три недеље. Лек се инфузира интравенозно у дози од 1,1 мг/м² током три сата након инфузије Доксила (30 мг/м² током једног сата).

Свим пацијентима се даје прелиминарна интравенска ињекција глукокортикостероида пола сата пре сваке инфузије Јонделиса како би се спречила инсуфицијенција јетре; могу се додати антиеметици. Дозирање прописује лекар појединачно.

Хемотерапија са Јонделисом се спроводи само уз одговарајуће резултате тестова:

• апсолутни број неутрофила (ANC) не мањи од 1,5×10³ ћелија/μl;
• број тромбоцита не мањи од 100×10³ ћелија/μl;
• ниво хемоглобина не мањи од 90 г/л;
• садржај директног билирубина није већи од 5,1 μмол/л;
• индикатор активности фосфатазе не прелази максималну нормалну вредност за 2,5 пута (ако овај индикатор одступа више, лекар може прописати додатне тестове);
• индекс активности аминотрансферазе не прелази максималну нормалну вредност за 2,5 пута;
• ниво албумина не мањи од 25 г/л;

Комплексни третман се спроводи када је брзина клиренса креатинина у крви најмање 60 мл/мин, а ниво активности креатин фосфокиназе не прелази максималну норму за 2,5 пута.

Поновљене инфузије овог лека морају се обавити у складу са горе наведеним условима. У супротном, хемотерапија се одлаже до три недеље док се резултати тестова не стабилизују у потребним границама. Дозе инфузија су исте, под условом да нема нежељених ефеката Јонделиса на друге системе организма степена III-IV тежине (према класификацији Националног института за рак САД).

Ако интоксикација не прође дуже од три недеље, онда треба анализирати могућност прекида узимања лека.

Прилагођавање дозе током хемотерапије

Током два почетна тронедељна курса лека, активност фосфатазе, креатин фосфокиназе, аминотрансфераза и густину билирубина треба пратити сваке недеље, а у наредним курсевима, најмање једном у интервалу између инфузија.

Ако се током било ког интервала између инфузија јави чак и један од следећих ефеката, доза Јонделиса се следећи пут смањује на 1,2 мг/м² за монотерапију и 0,9 мг/м² за комбиновану терапију:

• агранулоцитоза мања од 0,5×10³ ћелија/µl, која траје дуже од пет дана или је компликована грозницом или инфекцијом;
• смањење броја тромбоцита на мање од 25×10³ ћелија/μl;
• густина билирубина је већа од максималне нормалне вредности;
• ниво активности фосфатазе који прелази максималну норму за више од 2,5 пута (разликовати са одступањима у патолошким променама у скелетном систему);
• ниво активности аминотрансферазе који прелази максималну нормалну вредност за више од 2,5 пута и није се вратио у нормалу у року од три недеље;

У комплексном лечењу (доза Доксила се смањује на 25 мг/м²):

• ниво активности аминотрансферазе који је више од 5 пута већи од максималне нормалне вредности и није се вратио у нормалу у року од три недеље;
• било која нежељена манифестација тежине III-IV степена (на пример, несаница, анорексија, мијалгија).

Не препоручује се повећање дозе која је претходно смањена због интоксикације у наредним циклусима лека. У случајевима интоксикације леком са истовременим повољним клиничким дејством, доза се додатно смањује (монотерапија - до 1 мг/м², комплексни третман - до 0,75 мг/м²).

У случајевима када је потребно даље смањење дозе, треба размотрити могућност прекида узимања лека.

Да би се елиминисао токсични ефекат на састав крви, фактори који стимулишу колоније су укључени у наредне курсеве лека.

Код старијих пацијената са неоплазмама различите локализације и онкогенезе, нису утврђене значајне разлике у индексима безбедности или ефикасности. Припадност пацијената различитим старосним групама не утиче на фармакокинетске параметре и не захтева промене у дозирању.

Лечење пацијената са дисфункцијом јетре леком Јонделис није темељно проучено. Не постоје прецизне препоруке за почетну дозу лека Јонделис код ове групе пацијената, али дозу треба прилагодити како би се елиминисао ризик од хепатотоксичности.

Јонделис се не препоручује пацијентима са бубрежном дисфункцијом и у детињству, јер његов ефекат на ове категорије није проучаван.

[ 12 ]

Користите Јонделис током трудноће

Трудницама и дојиљама је контраиндикована употреба овог лека, јер може допринети развоју конгениталних патологија.

Особе у репродуктивном добу које се лече Јонделисом морају користити контрацепцију током и након лечења (жене - три месеца, мушки пацијенти - пет месеци).

Ако пацијенткиња затрудни, мора одмах обавестити свог лекара.

Контраиндикације

Сензитизација на састојке Јонделиса, интензиван инфективни процес.

Са опрезом у случајевима дисфункције јетре и/или бубрега, повећаног нивоа креатин киназе, дисфункције коштане сржи.

[ 11 ]

Последице Јонделис

Веома вероватно: агранулоцитоза, мучнина, повраћање, повећана активност аспартат аминотрансферазе и аланин аминотрансферазе, анемија, слабост, смањен број тромбоцита, потпуни губитак апетита, дијареја.

Повремено, развој нежељених ефеката је доводио до смрти пацијената - са монотерапијом са Јонделисом (1,9% случајева), са комплексном терапијом (0,9%). Смртни исход је обично настајао услед комбинације нежељених ефеката лека, укључујући нагло смањење црвених крвних зрнаца, леукоцита, тромбоцита, фебрилну агранулоцитозу (понекад са сепсисом), дисфункцију јетре, бубрега или више органа и некрозу мишића.

Следи листа нежељених ефеката за које се сматра да ће се вероватно јавити уз употребу овог лека и који се јављају у најмање 1% случајева.

Да бисте упоредили учесталост нежељених ефеката:

• велика вероватноћа (врло често) – не мање од 0,1%,
• често (не ретко) – не мање од 0,01 до 0,1%,
• ретко – не мање од 0,001% до 0,01%.

Абнормални индекси лабораторијских тестова: велики проценат случајева повећане активности серумске креатин фосфокиназе (III-IV степен - 4%), повећана густина креатинина, смањена густина албумина; веома често - губитак тежине; у око четвртини случајева, ниво креатин фосфокиназе се повећава у различитом степену, мање од 1% њих - у комбинацији са некрозом мишића.

Абнормалности у функцијама хематопоетских органа: велика вероватноћа агранулоцитозе, смањен број тромбоцита, еритроцита, леукоцита, анемија; често фебрилна агранулоцитоза.

Агранулоцитоза је најчешће манифестација хематолошке интоксикације; овај симптом стадијума III и IV примећен је у 19% односно 8% курсева Јонделиса. Агранулоцитоза је била реверзибилна и практично није била праћена грозницом и/или ендемијом.

Смањење броја тромбоцита је примећено у 3% и мање од 1% циклуса, респективно. Манифестације хеморагије које су настале као последица овога примећене су код мање од 1% пацијената који су примали само Јонделис.

Смањење хемоглобина – уз терапију самосталним леком Јонделис и у комбинацији са њим код 93% и 94% пацијената, респективно. Овај симптом стадијума III и IV примећен је код 3% и 1% курсева, респективно.

Абнормалности у функцијама органа за варење: велика вероватноћа мучнине (III-IV стадијум - 6%), повраћања (III-IV стадијум - 6,5%), затвора (III-IV стадијум - мање од 1%); често - дијареја (III-IV стадијум - мање од 1%), стоматитис (III-IV стадијум - мање од 1%), бол у стомаку и епигастичном делу органа, лоше варење.

Абнормалности у функцијама хепатобилијарног система: велика вероватноћа повећања нивоа билирубина (стадијум III – 1%), повећана активност аланин аминотрансферазе (стадијум III – 38%, стадијум IV – 3%), аспартат аминотрансферазе (стадијум III – 44%, стадијум IV – 7%), абнормалности алкалне фосфатазе и гама-глутамилтрансферазе.

Ниво билирубина се повећао до максимума у року од око недељу дана, још једна недеља је била довољна да се врати у нормалу. Удео нежељених последица у облику жутице, увећања јетре и болова у њеном пределу, као и удео пацијената који су умрли због дисфункције јетре, није прелазио 1%.

Привремено повећање интензитета аланин аминотрансферазе и аспартат аминотрансферазе стадијума III откривено је у 12% и 20% курсева, а стадијума IV - у 1% и 2% курсева, респективно. Полуживот постизања највишег индикатора био је пет дана. У већини случајева, активност ових ензима се смањила на стадијум I или на нормалу за око две недеље, у мање од 2% циклуса - процес нормализације је незнатно премашио три недеље. Повећање броја инфузија код пацијента допринело је тенденцији нормализације активности ензима.

Одступања од норме функција нервног система: велика вероватноћа главобоље; често - сензорна полинеуропатија, парорексија, вртоглавица, парестезија, несаница.

Одступања од норме кардиоваскуларних функција: велика вероватноћа хипотензије и врућих бљескова.

Одступања од норме функција респираторног система: велика вероватноћа кратког даха (III-IV стадијум – 2%), кашаљ.

Одступања од норме функција коже: велика вероватноћа губитка косе (са монотерапијом – 3%).

Одступања од норме функција мишићно-скелетног система: чести болови у доњем делу леђа, као и болови у зглобовима и мишићима.

Одступања од норме метаболичких функција: велика вероватноћа губитка апетита (III-IV стадијум - мање од 1%); често дехидрација, смањен садржај калијума у крви.

Остали нежељени ефекти: велика вероватноћа слабости (III-IV стадијум - 9%), повећан умор (III-IV стадијум - 1%); често - додавање секундарних инфекција, грозница, периферни едем, локалне реакције на примену трабектедина.

Према резултатима пострегистрационих студија, забележено је неколико случајева уласка лека у ткива са њиховом некрозом и потребом за хируршким уклањањем ових подручја ткива.

Ретко је примећена акутна дисфункција јетре (укључујући и смртне случајеве) код пацијената са тешким пратећим клиничким симптомима током инфузија трабектедина.

Фактори ризика који су могли допринети повећаној токсичности трабектедина примећеној у овим ситуацијама укључују:

• дозе лека нису одговарале препорученим;
• могућа реакција са конкурентним биомима изоензима CYP3A4 или његовим инхибиторима;
• Није примењена профилактичка терапија (дексаметазон).

Прекомерна доза

Мало је информација о ефектима доза Јонделиса које су веће од препоручених. Главни симптоми који се могу очекивати су гастроинтестинална и хепатична токсичност и супресија коштане сржи.

Пошто специфичан антидот за овај лек још није идентификован, у случајевима када је препоручена доза прекорачена, треба редовно пратити благостање пацијента и по потреби пружити симптоматску негу.

[ 13 ], [ 14 ]

Интеракције са другим лековима

Примена заједно са лековима који инактивирају изоформу цитохрома 450 CYP3A4 (главни катализатор процеса метаболизма Јонделиса) може успорити елиминацију активне супстанце лека и повећати његову концентрацију у крви. Ако је истовремена употреба Јонделиса са апрепитантом, флуконазолом, ритонавиром, кетоконазолом и кларитромицином итд. неопходна, онда је потребно редовно пратити токсичност.

Фармакокинетичке студије показују да се акумулација трабектедина повећава када се истовремено примењује са дексаметазоном (за 19%).

Истовремена употреба са рифампицином, фенобарбиталом и лековима који садрже кантарион, а који индукују изоформу цитохрома 450 CYP3A4, повећава брзину клиренса трабектедина.

Истовремена примена са лековима који инхибирају протеине вишеструке резистенције на лекове, као што је циклоспорин, утиче на дистрибуцију и/или излучивање трабектедина (стога такве комбинације треба користити са опрезом).

Активни састојак Јонделиса није показао активирајућа или инхибиторна својства у лабораторијским условима у односу на главне изоформе цитохрома П450.

Током студија, фармакокинетички параметри крвне плазме при истовременој употреби Доксила (30 мг/м²) са Јонделисом (1,1 мг/м²) били су слични онима при монотерапији Доксилом.

Истовремена употреба са фенитоином није индикована јер може довести до повећања учесталости напада.

Истовремена употреба са живим атенуираним вакцинама није индикована.

Током лечења не треба пити алкохол, јер повећава интоксикацију јетре.

[ 15 ], [ 16 ]

Услови складиштења

Чувати на температури од 2-8ºС. Држати ван домашаја деце.

Рок трајања

Не више од 3 године.