Fact-checked
х

Сви иЛиве садржаји су медицински прегледани или проверени како би се осигурала што већа тачност.

Имамо стриктне смјернице за набавку и само линкамо на угледне медијске странице, академске истраживачке институције и, кад год је то могуће, медицински прегледане студије. Имајте на уму да су бројеви у заградама ([1], [2], итд.) Везе које се могу кликнути на ове студије.

Ако сматрате да је било који од наших садржаја нетачан, застарио или на неки други начин упитан, одаберите га и притисните Цтрл + Ентер.

Интерферони и мултипла склероза

Медицински стручњак за чланак

Неуролог
, Медицински уредник
Последње прегледано: 06.07.2025

Прелиминарна испитивања интерферона у лечењу мултипле склерозе почела су почетком 1980-их. Интерфероне су први описали Исакс и Линдеман 1957. године као растворљиву супстанцу која штити ћелије од вирусне инфекције. Касније је утврђено да интерферони имају антипролиферативне и имуномодулаторне ефекте и да могу послужити као ефикасан антитуморски агенс. Постоје интерферони типа I, који укључују INFa (15 подтипова) и INFb* (1 подтип), и интерферони типа II, који укључују INFu. Поред тога, постоје још два типа интерферона - INF-тета и INF-омега. Интерферони типа I имају сличне структурне и функционалне карактеристике и заједнички рецептор. Интерферони типа II се разликују по структури и интерагују са различитим рецептором. Међутим, њихови биолошки механизми деловања су слични. Интерферони се везују за рецепторе на површини ћелије и активирају породицу транскрипционих агенаса названих STAT протеини (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), који формирају комплекс са протеином везаним за ДНК, преко којег се транслоцирају у једро и модулирају транскрипцију гена стимулисаних интерфероном (ISG). Интерферони типа I и II различито активирају протеине укључене у тирозин-зависну фосфорилацију STAT протеина, што може одредити специфичност њиховог деловања.

Интерферони типа I. INFa и INFb* су гликопротеини који садрже 166 аминокиселина, са 34% аминокиселинских секвенци које се поклапају. Њихови гени су локализовани на хромозому 9. INFa претежно производе леукоцити, а INFb* фибробласти. Међутим, неке ћелије производе оба типа интерферона. Производњу интерферона индукује дволанчана вирусна ДНК, INFa и INFu. Антивирусни ефекат се обезбеђује селективном индукцијом одређених ензима, која се спроводи путем 2'5'-олигоаденилата, који је маркер активности интерферона. Интерферони типа I такође имају антипролиферативни ефекат и подстичу диференцијацију ћелија.

Први велики корак у дугорочном лечењу мултипле склерозе направљен је 1993. године, када је INFbeta1b постао први нецитотоксични лек који је био у стању да изврши значајан утицај на ток болести и одобрен је за употребу код мултипле склерозе. Ефикасност лека је доказана у мултицентричној студији фазе III, која је показала да је третман значајно смањио учесталост егзацербација, трајање периода пре прве егзацербације, као и тежину егзацербација и обим оштећења мозга према МРИ. Поред тога, примећена је тенденција ка смањењу степена функционалног оштећења код пацијената лечених интерфероном у поређењу са контролном групом. МРИ је служила као важан помоћни маркер ефикасности и показала је да је третман INFbeta праћен стабилизацијом укупне запремине лезија откривених на Т2-пондерисаним сликама, док су се у контролној групи број и запремина лезија повећали.

Други INF-β лек (INF-β 1a) је одобрен за употребу код пацијената са мултиплом склерозом 1996. године на основу резултата студије фазе III која је показала да лек изазива умерено смањење функционалног оштећења током 2 године. Такође је примећено смањење активности болести, мерено бројем лезија појачаних гадолинијумом на МРИ.

Интерферон бета-1б. INFbeta1b је негликозиловани протеин који производи Escherichia coli и садржи рекомбинантни INFb ген. У молекулу INFbeta1i, позиција 17 серије је замењена цистеином, што обезбеђује његову стабилност. Код пацијената са мултиплом склерозом, лек се примењује субкутано у дози од 8 милиона међународних јединица (IU), или 0,25 мг, сваког другог дана. Концентрација лека у серуму након примене 0,25 мг достиже врхунац за 8-24 сата, а затим се смањује на почетни ниво за 48 сати. Биолошка активност INFbeta1b се процењује мерењем нивоа бета2-микроглобулина, неоптерина, као и активности 2', 5'-олигоаденилат синтетазе у мононуклеарним ћелијама периферне крви. Код здравих особа, једна ињекција лека од 8MME изазива повећање нивоа ових биолошких маркера, достижући врхунац након 48-72 сата. Ниво остаје стабилно повишен након 1 недеље лечења, при чему се лек примењује сваког другог дана. Након једне ињекције, ниво бета2-микроглобулина достиже вршну концентрацију од 2 мг/мл, а након 1 недеље лечења остаје стабилно повишен.

Клиничка ефикасност ИФН-бета 1б у лечењу мултипле склерозе показана је у двоструко слепом, плацебо контролисаном клиничком испитивању у које је учествовало 372 пацијента са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом. Просечна старост пацијената у групи била је 36 година, а просечно трајање болести 4 године. У просеку, пацијенти су имали 3,5 егзацербација током 2 године које су претходиле укључивању у студију. Формиране су три групе - у једној су пацијентима примани лек у дози од 8 ММЕ, у другој - у дози од 1,6 ММЕ, а у трећој је коришћен плацебо. Након 2 године лечења, просечан број егзацербација годишње био је значајно већи у групи где је пацијентима примана већа доза интерферона - у поређењу са контролном групом. Код пацијената који су примали нижу дозу лека, забележени су средњи резултати (просечан број егзацербација годишње био је 1,27 у контролној групи, 1,17 са 1,6 ММЕ и 0,84 са 8 ММЕ). Код пацијената који су примили 8 ММЕ, примећено је двоструко смањење учесталости умерених и тешких егзацербација. Већи удео пацијената који су примили већу дозу није имао егзацербације током 2 године - 36 (8 ММЕ) и 18 (плацебо), респективно. Подаци МРИ су такође потврдили ефикасност лека. МРИ је рађен годишње код свих пацијената, а сваких 6 недеља током 1 године у подгрупи од 52 пацијента. У оба случаја, примећено је статистички значајно смањење активности болести у групи која је примила већу дозу интерферона, изражено у смањењу броја нових жаришта и укупне запремине жаришта. Упркос овим налазима, тежина функционалног оштећења, мерена EDSS-ом, није се значајно променила ни у интерферонској ни у контролној групи током 3 године. Међутим, постојао је тренд смањења функционалног оштећења у групи која је примала високе дозе интерферона. Стога, студија није имала довољно снаге да би открила умерен ефекат на функционално оштећење.

Укупно 16 испитаника се повукло из студије због нежељених догађаја, укључујући 10 испитаника у групи са високим дозама интерферона и 5 у групи са ниским дозама интерферона. Разлози за повлачење из студије били су промене у тестовима функције јетре, бол на месту ињекције, умор, абнормални срчани ритмови, алергијске реакције, мучнина, главобоља, синдром сличан грипу, малаксалост и конфузија. Међу пацијентима леченим INFbeta1b, такође је било једно самоубиство и четири покушаја самоубиства. Генерално, нежељени догађаји су били чешћи у групи са високим дозама: реакције на месту ињекције су примећене у 69% случајева, грозница у 58% случајева, а мијалгија у 41%. Ови нежељени догађаји су тежили да се смире након 3 месеца лечења и достигли су учесталост примећену у контролној групи након 1 године.

На основу резултата ове студије, INFbeta1b је одобрен за употребу код пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом који су задржали способност самосталног кретања. Петогодишње праћење почетне кохорте пацијената показало је да иако је смањење учесталости егзацербација одржано, оно је изгубило статистички значај у трећој години. Примећено је да су пацијенти у свим групама који су напустили студију имали већу учесталост егзацербација и израженију прогресију болести према подацима МРИ него пацијенти који су завршили студију. Неколико студија је проценило ефикасност лека код секундарно прогресивне мултипле склерозе. Једна од њих је забележила смањење стопе прогресије, како према клиничким подацима, тако и према подацима МРИ, док је у другој INFbeta1b смањио учесталост егзацербација и побољшао параметре МРИ, али није имао статистички значајан ефекат на стопу акумулације функционалног оштећења.

Нежељени ефекти INFbeta1b

  • Неутропенија 18%
  • Поремећаји менструалног циклуса 17%
  • Леукопенија 16%
  • Малаксалост 15%
  • Палпитације срца 8%
  • Кратак дах 8%
  • Некроза на месту ињекције 2%
  • Реакције на месту ињекције 85%
  • Комплекс симптома сличних грипу 76%
  • Грозница 59%
  • Астенија 49%
  • Језа 46%
  • Мијалгија 44%
  • Знојење 23%

Бројне студије су покушале да разјасне механизам деловања INFb код мултипле склерозе. Примећено је да инхибира секрецију желатиназе активираним Т-лимфоцитима in vitro, инхибирајући миграцију кроз вештачку базалну мембрану. Друге студије су откриле да под утицајем INFb долази до смањења концентрације адхезионих молекула, повећања секреције IL-10, инхибиције активације Т-ћелија, смањења нивоа TNF и стимулације производње IL-6.

Интерферон-бета1а. INFb 1а је гликозиловани рекомбинантни интерферон са комплетном аминокиселинском секвенцом који производе ћелије јајника кинеског хрчка. Лек се примењује интрамускуларно у дози од 6 MME1 једном недељно. Једна ињекција ове дозе здравим особама повећава ниво бета2-микроглобулина у серуму, који достиже врхунац након 48 сати и остаје повишен, иако на нижем нивоу, током 4 дана. Ова доза је изабрана за студију јер је индуковала биолошке маркере. Нежељени ефекти су се могли кориговати ацетаминофеном (парацетамолом), што је омогућило да се одржи слепа природа експеримента.

Клиничко испитивање које је процењивало ефикасност INFb1a и његову способност да успори прогресију неуролошких дефицита користило је време до смањења EDSS-а за 1 поен и стопу рецидива као примарне мере исхода. Студија је открила да је до краја друге године лечења 34,9% пацијената у плацебо групи и 21,4% пацијената у групи која је примала лек достигло утврђену крајњу тачку (p = 0,02). Стопа рецидива је значајно смањена за 30% код пацијената који су завршили двогодишњу студију, али само за 18% код свих пацијената. Мерење броја и запремине лезија појачаних гадолинијумом, али не и укупне запремине лезија на Т2-пондерисаним сликама, открило је значајно смањење ових параметара код пацијената лечених INFb1a. Нежељени ефекти су били слични онима примећеним код INFbeta1b и укључивали су главобољу, симптоме сличне грипу, болове у мишићима, грозницу, астенију и језу.

На основу ових резултата, INFb 1a је одобрен за употребу код пацијената са релапсно-ремитентном мултиплом склерозом. Накнадне студије су такође приметиле известан користан ефекат лека код секундарно прогресивне мултипле склерозе, али је био мање дефинитиван него код релапсно-ремитентне мултипле склерозе. Недавно је показано да INFb1a успорава прогресију клинички значајне мултипле склерозе код пацијената који су имали једну епизоду демијелинизирајуће болести, која се манифестује оптичким неуритисом, мијелитисом или симптомима можданог стабла и церебеларног синдрома.

Други интерферони. Иако је INFa тестиран и код рецидивно-ремитентне и код секундарно прогресивне мултипле склерозе, није одобрен за употребу код мултипле склерозе у Сједињеним Државама. Мала студија је показала значајно смањење стопе рецидива и прогресије болести мерено магнетном резонанцом.

INFt се разликује од интерферона типа I по томе што његово лучење није тако интензивно индуковано вирусима или дволанчаном ДНК. Мање је токсичан и његова синтеза је продужена. Прво је идентификован као хормонски маркер трудноће код преживара као што су овце и краве. INFt има имуномодулаторну активност, као и интерферони типа I, и блокира развој ЕАЕ изазваног активацијом суперантигена.

Лечење пацијената интерферонима. Индикације за употребу INFb код мултипле склерозе формулисане су на основу дизајна клиничких испитивања. Стога се INFb 1b препоручује за употребу код пацијената са рецидивирајућом мултиплом склерозом који су задржали способност самосталног кретања, како би се смањила учесталост клиничких егзацербација. INFb 1a се препоручује за лечење пацијената са рецидивирајућим обликом мултипле склерозе како би се успорио развој функционалног дефекта и смањила учесталост клиничких егзацербација. Ниједан од лекова није званично одобрен за употребу код секундарно прогресивне или примарно прогресивне мултипле склерозе. Штавише, иако се ови лекови разликују по учесталости и тежини нежељених ефеката, дози и начину примене, не постоји консензус о томе када треба дати предност једном или другом леку.

Године 1994, сазвана је посебна стручна група како би одлучила да ли је прикладно прописивати INFb 1b пацијентима са тежим обликом болести или са другачијим облицима болести од оних који су били укључени у студију. Група је закључила да INFb 1b може бити користан код релапсно-ремитентне мултипле склерозе, када је пацијент старији од 50 година или је изгубио способност самосталног кретања, ако има честе егзацербације. Група је такође закључила да лечење интерфероном може бити ефикасно и код пацијената са прогресивно-рецидивним током. Напомиње се да се исти критеријуми као у студији могу користити као критеријуми за прекид лечења INFb 1b.

Нежељени ефекти. Нежељени ефекти интерферона зависе од дозе и имају тенденцију да се смањују са континуираним лечењем. Они укључују реакције на месту ињекције, симптоме сличне грипу, афективне поремећаје, смањен број крвних зрнаца и повећане ензиме јетре. Постепено повећање дозе, обука пацијента или неговатеља о правилној техници ињекције и чешће праћење пацијената на почетку лечења доприносе успеху лечења интерфероном. Реакције на месту ињекције су често посебно узнемирујуће за пацијенте. Оне се крећу од благог еритема до некрозе коже. Биопсијом места ињекције откривени су леукоцитни инфилтрати и васкуларна тромбоза. Загревање раствора и спорија брзина ињекције смањују нелагодност повезану са тим. Симптоми слични грипу могу се смањити употребом ацетаминофена (парацетамола), нестероидних антиинфламаторних лекова или пентоксифилина, и давањем лека у време када је пацијент мање активан (нпр. пре спавања). Блага депресија се може кориговати фармаколошким средствима. Међутим, лекар треба да буде опрезан на перзистентну или тешку депресију или емоционалну лабилност. Краткорочни одмори од лекова ће помоћи у одређивању доприноса интерферона развоју афективних поремећаја. Ако је један од INFb лекова неподношљив, пацијент се може пребацити на други лек.

Експертска група је сугерисала да интерферон 1 б може бити користан код пацијената којима се пружа помоћ или су изгубили способност кретања, као и код пацијената са прогресивно-рецидивним током и старијих од 50 година.

Да би се смањила вероватноћа нежељених ефеката, препоручује се да се лек примењује упола мање током прве 2-4 недеље лечења, да се пропише антипиретик/аналгетик (ацетаминофен, аспирин или други нестероидни антиинфламаторни лек) 4 сата пре ињекције, у време ињекције и 4 сата након ињекције, а лек се примењује увече. Пацијенте треба научити правилној техници ињекције.

Привремени прекид узимања лека је могућ у случају благог повећања активности трансаминаза док се не врати на почетни ниво, након чега се лечење наставља са једном четвртином пуне дозе, накнадно повећавајући дозу у зависности од подношљивости. У случају перзистентног и високог повећања нивоа трансаминаза (10 или више пута преко норме), неопходан је прекид узимања лека.

Код пацијената који су континуирано лечени 1 годину, уколико егзацербације постану чешће или им се стање погорша на било који други начин, индикован је тест на неутралишућа антитела (комплет за тестирање производи лабораторија Велех). Два позитивна резултата у размаку од 3 месеца указују на производњу неутралишућих антитела.

Блага депресија се може лечити антидепресивима и психотерапијом. Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина могу бити корисни јер изазивају мањи умор.

Уколико дође до благе реакције на месту ињекције, лечење се може наставити. Периодично, квалификовани здравствени радник треба да провери да ли се ињекције правилно дају. Некроза коже на местима ињекција или друге тешке реакције на местима ињекција (нпр. фасциитис) захтевају привремени или потпуни прекид употребе лека.

Неутрализујућа антитела на cIFN/f. Неутрализујућа антитела се јављају и са cIFNbeta1b и са cIFNb1a. У клиничким испитивањима, неутрализујућа антитела су откривена код 38% пацијената лечених cIFNbeta1b. Учесталост егзацербација код пацијената са антителима је једнака или већа од учесталости егзацербација у плацебо групи. Проценат пацијената са неутрализујућим антителима је приближно исти код пацијената лечених cIFNb 1b у дозама од 1,6 MME и 8 MME. Нежељени ефекти код пацијената са антителима су се јављали са истом учесталошћу као и код пацијената код којих антитела нису откривена. Код пацијената који се подвргавају лечењу cIFNb, препоручује се спровођење студије на неутрализујућа антитела у случајевима када се лечење наставља 1 годину и јављају се честе егзацербације или се примећује прогресија болести. Ако је резултат почетне студије позитиван или сумњив, препоручује се поновљена студија након 3 месеца.

У лечењу са INFb1a, неутралишућа антитела су откривена код 14% пацијената до краја 1. године и код 22% пацијената до краја 2. године студије - и само код 4% пацијената у плацебо групи. Према прелиминарним подацима, у случајевима када се открију неутралишућа антитела, ефикасност INFb1a, како клинички тако и према подацима МРИ, такође се смањује.

Примећено је да се ризик од егзацербација повећава на почетку лечења INFb, вероватно због индукције секреције INFy. Ова претпоставка се заснива на подацима који показују повећање броја мононуклеарних ћелија које луче INFy у периферној крви, што се детектује у прва 2 месеца након почетка лечења INFb 1b. У прва 3 месеца лечења INFb 1a такође се примећује повећање учесталости егзацербација и појава нових жаришта на МРИ. У клиничком испитивању INFbSh, смањење учесталости егзацербација је примећено само 2 месеца након почетка лечења.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]


Портал иЛиве не пружа медицинске савјете, дијагнозу или лијечење.
Информације објављене на порталу служе само као референца и не смију се користити без савјетовања са специјалистом.
Пажљиво прочитајте правила и смернице сајта. Такође можете контактирати нас!

Copyright © 2011 - 2025 iLive. Сва права задржана.