Хантингтонова болест

Хантингтонова болест је аутозомно доминантни неуродегенеративни поремећај који карактерише прогресивно когнитивно опадање, невољни покрети и оштећена моторна координација почев од средњих година. Дијагноза се потврђује генетским тестирањем. Лечење је првенствено симптоматско. Генетско тестирање може се препоручити за крвне сроднике. Џорџ Хантингтон је први пут описао стање 1872. године, након проучавања породичног случаја код становника Лонг Ајленда.

Преваленција Хантингтонове болести је приближно 10 случајева на 100.000 становника, а с обзиром на њен касни почетак, приближно 30 људи од 100.000 има 50% ризика да је развије током живота. Иако се болест најчешће јавља између 35. и 40. године, распон старости појаве је прилично широк, са најранијим почетком у 3. години, а најкаснији у 90. години. Иако се првобитно сматрало да болест има 100% пенетрантност, сада се верује да то није увек случај. Код особа које су наследиле ген за болест од оца, болест се манифестује у просеку 3 године раније него код оних који су наследили патолошки ген од мајке. Код приближно 80% пацијената који су наследили патолошки ген од оца, болест се манифестује пре 20. године. Феномен ранијег испољавања генетског дефекта код потомства назива се антиципација.

[ 1 ]

Шта узрокује Хантингтонову болест?

Хантингтонова болест нема преференцију по полу. Приказана је атрофија каудатног једра, где мали неурони дегенеришу и ниво неуротрансмитера - гама-аминобутерне киселине (ГАБА) и супстанце П - пада.

Мутантни ген са повећаним бројем („експанзијом“) CAG (цистеин-аланин-глицин) ДНК секвенци које кодирају аминокиселину глутамин одговоран је за развој Хантингтонове болести. Производ овог гена, велики протеин хантингтин, садржи прекомерну количину полиглутаминских остатака, што доводи до болести непознатим механизмом. Што је више CAG понављања, болест се раније јавља и њен ток је тежи. Из генерације у генерацију, број понављања може се повећавати, што временом доводи до погоршања породичног фенотипа.

Упркос значајном интересовању за генетске и биохемијске промене код Паркинсонове болести, потрага за геном који је одговоран за ову болест била је неуспешна све до касних 1970-их. У то време, Ненси Векслер и Алан Тобин организовали су радионицу коју је спонзорисала Фондација за наследне болести како би разговарали о стратегији за проналажење гена за Хантингтонову болест. Дејвид Хаусман, Дејвид Ботштајн и Реј Вајт, који су присуствовали састанку, сугерисали су да би недавно развијене технике рекомбинантне ДНК могле помоћи у постизању овог циља. Кључни задатак у пројекту био је проналажење велике породице са много генерација Хантингтонове болести како би се добили узорци ДНК. Године 1979, покренут је заједнички пројекат научника из Венецуеле и Сједињених Држава како би се испитала велика породица са Хантингтоновом болешћу која живи на обалама језера Маракеибо (Венецуела). Године 1983, ген Хантингтонове болести локализован је на крају кратког крака хромозома 4 (Gusella et al., 1983), а деценију касније откривено је да се мутација овог гена састоји од повећања броја понављања тринуклеотида цитозин-аденин-гванин (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Методологија коју је развила ова научна група тренутно се сматра стандардном за позиционо клонирање нових гена.

Док ген дивљег типа има распон од 10-28 CAG понављања, мутантни облик гена који узрокује Хантингтонову болест има повећано растезање од 39 до више од 100 CAG понављања. Откриће експанзије тринуклеотидних понављања помогло је у објашњењу многих клиничких карактеристика болести. Конкретно, пронађена је инверзна корелација између старости почетка и дужине региона са поновљеним тринуклеотидима. Предвиђање очевог наслеђивања може се објаснити чињеницом да се повећање броја понављања често јавља код мушкараца током сперматогенезе. Анализа нових мутација показала је да се оне обично јављају када један од родитеља, обично отац, имао број CAG понављања већи од 28; у овом случају, број ових понављања се повећао у следећој генерацији. Сада је утврђено да ако број понављања није већи од 28, он се стабилно преноси са генерације на генерацију. Ако је број понављања од 29 до 35, онда се симптоми Хантингтонове болести не јављају, али када се пренесе на потомство, дужина овог региона може се повећати. Ако је број понављања од 36 до 39, онда се у неким случајевима (али не увек) болест може манифестовати клинички (непотпуна пенетрација), а када се пренесе на потомство, могуће је повећање броја тринуклеотидних понављања. Ако број понављања прелази 40, онда се болест јавља у скоро свим случајевима, а када се пренесе на потомство, могуће је даље ширење понављања. Разлози за повећање броја понављања остају непознати.

Патоморфологија Хантингтонове болести

Хантингтонову болест карактерише губитак неурона претежно у каудатном једру и путамену, а донекле и у кортексу и другим можданим структурама. Укупна тежина мозга код Хантингтонове болести смањује се не само смањењем броја неурона, већ и губитком беле масе. У можданој кори, ћелије у слојевима V и VI су највише погођене. Тежина микро- и макроскопских дегенеративних промена (прилагођена старости у тренутку смрти) корелира са бројем CAG понављања. Детаљна патолошка анализа промена у неколико стотина случајева Хантингтонове болести показала је да дегенерација стријатума почиње у дорзомедијалном делу каудатног једра и дорзолатералном делу путамена, а затим се шири вентрално. Различите групе неурона у каудатном једру и путамену су погођене у различитом степену. Интернеурони у стријатуму остају релативно нетакнути, али су неки пројекциони неурони селективно погођени. Код јувенилног облика Хантингтонове болести, патоморфолошке промене у стријатуму су израженије и распрострањеније, захватајући мождану кору, мали мозак, таламус и глобус палидус.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Неурохемијске промене код Хантингтонове болести

ГАБА. Неурохемијске студије мозга код пацијената са Хантингтоновом болешћу откриле су значајно смањење концентрације ГАБА у стријатуму. Накнадне студије су потврдиле да је Хантингтонова болест повезана са смањењем броја ГАБАергичких неурона и показале су да су концентрације ГАБА смањене не само у стријатуму већ и у његовим пројекционим зонама - спољашњим и унутрашњим сегментима глобус палидуса и супстанције нигре. У мозгу код Хантингтонове болести, промене у ГАБА рецепторима су такође откривене коришћењем студија везивања рецептора и in situ хибридизације мРНК. Број ГАБА рецептора је био умерено смањен у каудатном једру и путамену, али повећан у ретикуларном делу супстанције нигре и спољашњем сегменту глобус палидуса, што је вероватно последица преосетљивости на денервацију.

Ацетилхолин. Ацетилхолин се користи као неуротрансмитер од стране великих не-бодичастих интернеурона у стријатуму. Ране постмортем студије код пацијената са Хантингтоновом болешћу показале су смањену активност холин ацетилтрансферазе (ChAT) у стријатуму, што указује на губитак холинергичких неурона. Међутим, у поређењу са значајним смањењем ГАБАергичких неурона, холинергички интернеурони су релативно поштеђени. Стога су густина неурона позитивних на ацетилхолинестеразу и ChAT активност у стријатуму заправо релативно повишене у поређењу са контролама исте старости.

Супстанца П. Супстанца П се налази у многим средње бодљикавим неуронима стријатума, који се претежно пројектују у унутрашњи сегмент глобус палидуса и супстанције нигре и обично такође садрже динорфин и ГАБА. Нивои супстанце П у стријатуму и парс ретикуларису супстанције нигре су смањени код Хантингтонове болести. У терминалној фази болести, имунохистохемијске студије су откриле значајно смањење броја неурона који садрже супстанцу П. У ранијим фазама, неурони који садрже супстанцу П и пројектују се у унутрашњи сегмент глобус палидуса су релативно поштеђени, у поређењу са неуронима који се пројектују у парс ретикуларис супстанције нигре.

Опиоидни пептиди. Енкефалин се налази у средњим бодљикавим пројекцијама ГАБАергичких неурона индиректног пута, који се пројектују у спољашњи сегмент глобус палидуса и носе Д2 рецепторе. Имунохистохемијске студије су показале да се неурони који садрже енкефалин и који се пројектују у спољашњи сегмент глобус палидуса губе рано код Хантингтонове болести. Ове ћелије очигледно умиру раније од ћелија које садрже супстанцу П и које се пројектују у унутрашњи сегмент глобус палидуса.

Катехоламини. Неурони који садрже биогене амине (допамин, серотонин) и пројектују се у стријатум налазе се у компактном делу супстанције нигре, вентралном тегментуму и језгрима рафеа. Док су норадренергичке пројекције у људски стријатум минималне, нивои серотонина и допамина (по граму ткива) у стријатуму су повишени, што указује на очување ових аферентних пројекција упркос израженом губитку сопствених неурона стријатума. Допаминергички неурони супстанције нигре остају нетакнути и у класичном и у јувенилном облику Хантингтонове болести.

Соматостатин/неуропептид Y и синтетаза азот-оксида. Мерење нивоа соматостатина и неуропептида Y у стријатуму код Хантингтонове болести показало је повећање од 4-5 пута у поређењу са нормалним ткивима. Имунохистохемијске студије су показале апсолутно очување стриатумских интернеурона који садрже неуропептид Y, соматостатин и синтетазу азот-оксида. Дакле, ови неурони су отпорни на патолошки процес.

Ексцитаторне аминокиселине. Сугерисано је да је селективна ћелијска смрт код Хантингтонове болести последица неуротоксичног ефекта изазваног глутаматом. Нивои глутамата и хинолинске киселине (ендогени неуротоксин који је нуспроизвод метаболизма серотонина и агонист глутаматних рецептора) у стријатуму Хантингтонове болести су благо измењени, али је недавно спроведена студија коришћењем МР спектроскопије открила повећање нивоа глутамата in vivo. Ниво глијалног ензима одговорног за синтезу хинолинске киселине у стријатуму Хантингтонове болести је повећан за око 5 пута у поређењу са нормалним, док је активност ензима који обезбеђује разградњу хинолинске киселине повећана код Хантингтонове болести за само 20-50%. Дакле, синтеза хинолинске киселине може бити повећана код Хантингтонове болести.

Студије рецептора ексцитаторних аминокиселина (ЕАА) код Хантингтонове болести откриле су значајно смањење броја NMDA, AMPA, каинатних и метаботропних глутаматних рецептора у стријатуму, као и AMPA и каинатних рецептора у можданој кори. У касној фази Хантингтонове болести, NMDA рецептори су били практично одсутни, док је у преклиничкој и раној фази примећено значајно смањење броја ових рецептора.

Селективна осетљивост. Код Хантингтонове болести, одређене врсте стријаталних ћелија се селективно губе. Средње бодљикави неурони, који се пројектују у спољашњи сегмент глобус палидуса и садрже ГАБА и енкефалин, умиру веома рано у болести, као и неурони који садрже ГАБА и супстанцу П и пројектују се у ретикуларни део супстанције нигре. Губитак неурона који садрже ГАБА и енкефалин и пројектују се у спољашњи сегмент глобус палидуса дезинхибише ову структуру, што заузврат доводи до активне инхибиције субталамичног једра. Смањена активност субталамичног једра очигледно може објаснити хореиформне покрете који се јављају код Хантингтонове болести. Одавно је познато да фокалне лезије субталамичног једра могу изазвати хореју. Губитак ГАБА и неурона супстанце П који се пројектују у парс ретикуларис супстанције нигре вероватно је одговоран за окуломоторне поремећаје који се виде код Хантингтонове болести. Овај пут нормално инхибира неуроне парс ретикулариса супстанције нигре који се пројектују ка горњем коликулусу, што заузврат регулише сакаде. Код јувенилне Хантингтонове болести, горе поменути путеви су озбиљније погођени и, поред тога, стријаталне пројекције ка унутрашњем сегменту глобус палидуса се рано губе.

Протеин хантингтин, кодиран геном чија мутација узрокује Хантингтонову болест, налази се у различитим структурама мозга и другим ткивима. Хантингтин се нормално налази претежно у цитоплазми неурона. Протеин се налази у већини неурона у мозгу, али новији подаци показују да је његов садржај већи у матриксним неуронима него у стриозомалним неуронима, и већи у пројекционим неуронима него у интернеуронима. Дакле, селективна осетљивост неурона је у корелацији са њиховим садржајем хантингтина, који је нормално присутан у одређеним неуронским популацијама.

Као и у мозгу пацијената са Хантингтоновом болешћу, код мишева трансгених за N-терминални фрагмент гена Хантингтонове болести са повећаним бројем понављања, хантингтин формира густе агрегате у језгрима неурона. Ове интрануклеарне инклузије се формирају у неуронима стријаталне пројекције (али не и у интернеуронима). Код трансгених мишева, инклузије се формирају неколико недеља пре појаве симптома. Ови подаци указују на то да се протеин хантингтин који садржи повећан број остатака глутамина чије инклузије кодирају тринуклеотидна понављања, или његов фрагмент, акумулира у једру и последично може нарушити његову контролу ћелијских функција.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми Хантингтонове болести

Тешко је прецизно одредити старост у којој су се појавили први симптоми код пацијената са Хантингтоновом болешћу, јер се болест манифестује постепено. Промене у личности и понашању, благи поремећаји координације могу се јавити много година пре појаве очигледнијих симптома. До тренутка постављања дијагнозе, већина пацијената има хореичне покрете, поремећену координацију финих покрета и споро генерисање вољних сакада. Како болест напредује, способност организовања активности је ослабљена, памћење се смањује, говор постаје отежан, повећавају се окуломоторни поремећаји и поремећено извођење координисаних покрета. Иако у раној фази болести нема промена у мишићима и држању, како напредује, могу се развити дистоничне позе, које временом могу прерасти у доминантан симптом. У касној фази, говор постаје нејасан, гутање постаје знатно отежано, ходање постаје немогуће. Хантингтонова болест обично напредује током 15-20 година. У терминалној фази, пацијент је беспомоћан и захтева сталну негу. Смртоносни исход није директно повезан са основном болешћу, већ са њеним компликацијама, на пример, упалом плућа.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Деменција код Хантингтонове болести

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

МКБ-10 код

П02.2. Деменција код Хантингтонове болести (Г10). 

Деменција се развија као једна од манифестација системског дегенеративно-атрофичног процеса са претежним оштећењем стријаталног система мозга и других субцекалних језгара. Наслеђује се аутозомно доминантно.

По правилу, болест се манифестује у трећој или четвртој деценији живота хореоформном хиперкинезом (посебно у лицу, рукама, раменима, ходу), променама личности (ексцитабилни, хистерични и шизоидни типови аномалија личности), психотичним поремећајима (посебна депресија са тмурношћу, тмурношћу, дисфоријом; параноидно расположење).

Од посебног значаја за дијагностику је комбинација хореоформне хиперкинезе, деменције и наследног терета. За ову деменцију специфично је следеће:

• споро напредовање (у просеку 10-15 година): дисоцијација између преостале способности бриге о себи и очигледне интелектуалне неспособности у ситуацијама које захтевају продуктивни ментални рад (концептуално размишљање, учење нових ствари);
• изражена неуједначеност менталних перформанси, која се заснива на грубим поремећајима пажње и несталности пацијентових ставова („трзаво“ размишљање, слично хиперкинези);
• атипичност очигледних кршења виших кортикалних функција;
• инверзна веза између повећања деменције и тежине психотичних поремећаја.

Узимајући у обзир висок удео психотичних (параноидне заблуде љубоморе, прогоњења) и дисфоричних поремећаја у клиничкој слици болести, лечење се спроводи употребом различитих неуролептика који блокирају допаминергичке рецепторе (деривати фенотиазина и бутирофенона) или смањују ниво допамина у ткивима (резерпин).

Користе се халоперидол (2-20 мг/дан), тиаприд (100-600 мг/дан) не дуже од три месеца, тиоридазин (до 100 мг/дан), резерпин (0,25-2 мг/дан) и антиконвулзив клоназепам (1,5-6 мг/дан). Ови лекови помажу у смањењу хиперкинезе, изглађивању афективне напетости и компензацији поремећаја личности.

Стационарно лечење менталних поремећаја спроводи се узимајући у обзир водећи синдром, старост и опште стање пацијента. Код амбулантног лечења, принципи терапије су исти (континуирана терапија одржавања поремећаја кретања, периодична промена лека). Код амбулантног лечења користе се ниже дозе неуролептика.

Мере рехабилитације за благу и умерену деменцију укључују радну терапију, психотерапију и когнитивни тренинг. Потребно је радити са члановима породице и пружити психолошку подршку људима који брину о пацијенту. Главна метода превенције болести је медицинско и генетско саветовање најближих сродника пацијента са упућивањем на ДНК анализу приликом одлучивања о рађању детета.

Прогноза је генерално неповољна. Ток болести је споро прогресиван, а болест обично доводи до смрти након 10-15 година.

[ 18 ]

Дијагноза Хантингтонове болести

Дијагноза се заснива на типичним симптомима, породичној анамнези и генетском тестирању. Због атрофије главе каудатног једра, МРИ и ЦГ откривају увећање можданих комора у касној фази болести.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Лечење Хантингтонове болести

Лечење Хантингтонове болести је симптоматско. Хореја и агитација могу се делимично сузбити неуролептицима (нпр. хлорпромазин 25-300 мг орално 3 пута дневно, халоперидол 5-45 мг орално 2 пута дневно) или резерпин 0,1 мг орално једном дневно. Дозе се повећавају до максимално толерисаног нивоа (пре него што се појаве нежељени ефекти, као што су поспаност, паркинсонизам; код резерпина, хипотензија). Циљ емпиријске терапије је смањење глутаматергичке трансмисије преко N-метил-О-аспартатних рецептора и одржавање производње енергије у митохондријама. Лечење усмерено на повећање ГАБА у мозгу је неефикасно.

Генетско тестирање и саветовање су важни јер се симптоми болести јављају након година репродуктивног узраста. Особе са позитивном породичном историјом и оне заинтересоване за тестирање упућују се у специјализоване центре, узимајући у обзир све етичке и психолошке импликације.

Симптоматско лечење Хантингтонове болести

Не постоји ефикасан третман који може зауставити прогресију Хантингтонове болести. Спроведено је неколико испитивања различитих лекова, али није постигнут значајан ефекат. Неуролептици и други антагонисти допаминских рецептора се широко користе за исправљање менталних поремећаја и невољних покрета код пацијената са Хантингтоновом болешћу. Невољни покрети одражавају неравнотежу између допаминергичког и ГАБАергичког система. Сходно томе, неуролептици се користе за смањење прекомерне допаминергичке активности. Међутим, сами ови лекови могу изазвати значајне когнитивне и екстрапирамидалне нежељене ефекте. Поред тога, осим у случајевима када пацијент развије психозу или агитацију, њихова ефикасност није доказана. Неуролептици често изазивају или погоршавају дисфагију или друге поремећаје кретања. Неуролептици новије генерације, као што су рисперидон, клозапин и оланзапин, могу бити посебно корисни у лечењу Хантингтонове болести јер изазивају мање екстрапирамидалних нежељених ефеката, али могу смањити параноидне симптоме или повећану раздражљивост.

Тетрабеназин и резерпин такође смањују активност допаминергичког система и могу смањити тежину невољних покрета у раним фазама болести. Међутим, ови лекови могу изазвати депресију. Пошто сама болест често изазива депресију, овај нежељени ефекат значајно ограничава употребу резерпина и тетрабеназина. У каснијим фазама болести, ћелије које носе допаминске рецепторе умиру, па је ефикасност антагониста допаминских рецептора ослабљена или изгубљена.

Неуролептици, антидепресиви и анксиолитици се користе за лечење психозе, депресије и раздражљивости код пацијената са Хантингтоновом болешћу, али их треба прописивати само док пацијент заиста има ове симптоме. Лекови који могу бити корисни у једној фази болести могу постати неефикасни или чак штетни како болест напредује.

Агонисти ГАБА рецептора су тестирани код пацијената са Хантингтоновом болешћу, будући да је показано да Хантингтонова болест има значајно смањење нивоа ГАБА у стријатуму, као и преосетљивост ГАБА рецептора у његовим пројекционим подручјима. Бензодиазепини су се показали ефикасним у случајевима када су невољни покрети и когнитивно оштећење погоршани стресом и анксиозношћу. Требало би прописивати ниске дозе ових лекова како би се избегли нежељени седативни ефекти. Код већине пацијената са Хантингтоновом болешћу, ниједан од лекова не доводи до значајног побољшања квалитета живота.

Код Хантингтонове болести са раним почетком и паркинсонским симптомима, могу се покушати допаминергички агенси, али њихова ефикасност је ограничена. Штавише, леводопа може изазвати или повећати миоклонус код ових пацијената. Истовремено, баклофен може смањити ригидност код неких пацијената са Хантингтоновом болешћу.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Превентивни (неуропротективни) третман Хантингтонове болести

Иако је генетски дефект код Хантингтонове болести познат, како он доводи до селективне неуронске дегенерације остаје нејасно. Претпоставља се да превентивне терапије усмерене на смањење оксидативног стреса и ексцитотоксичности могу потенцијално успорити или зауставити напредовање болести. Ситуација може бити донекле слична хепатолентикуларној дегенерацији, код које је генетски дефект остао непознат дуги низ година, али су превентивне терапије усмерене на секундарни ефекат, акумулацију бакра, „излечене“. У том смислу, хипотеза да је Хантингтонова болест повезана са поремећајем енергетског метаболизма и ћелијском смрћу услед ексцитотоксичности привукла је посебну пажњу. Сама болест може изазвати ћелијску смрт услед интрануклеарне агрегације N-терминалних фрагмената Хантингтина, што ремети ћелијске и метаболичке функције. Овај процес може утицати на неке групе неурона у већој мери него на друге због њихове веће осетљивости на ексцитотоксично оштећење. У овом случају, превентивна терапија антагонистима рецептора ексцитаторних аминокиселина или средствима која спречавају оштећење слободним радикалима моћи ће да спречи или одложи појаву и прогресију болести. У лабораторијским моделима амиотрофичне латералне склерозе, показано је да антиоксидативни агенси и антагонисти рецептора (РАА) могу да успоре прогресију болести. Слични приступи могу бити ефикасни код Хантингтонове болести. Клиничка испитивања антагониста глутаматних рецептора и агенаса који побољшавају функцију комплекса II митохондријалног ланца транспорта електрона су тренутно у току.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]