Хронични хепатитис Ц: лечење

Лечење хроничног хепатитиса Ц захтева дуготрајно и сложено лечење. Међутим, нажалост, лечење се не може сматрати задовољавајућим. Нормализација активности серумских трансаминаза током лечења примећена је код 50% пацијената; истовремено, код 50% њих накнадно доживљава егзацербације, тако да се стабилан ефекат може постићи само код 25% пацијената. Ако се за праћење користи ниво HCV-РНК у серуму, ефикасност лечења хроничног хепатитиса Ц биће нижа.

Резултати се могу проценити одређивањем активности АЛТ у динамици. Нажалост, овај индикатор не одражава тачно ефекат лечења хроничног хепатитиса Ц. Одређивање ХЦВ-РНК у динамици је од великог значаја. Биопсија јетре пре лечења омогућава верификацију дијагнозе. Лечење хроничног хепатитиса Ц не треба започињати код пацијената код којих биопсија јетре открива минимално оштећење, а ХЦВ-РНК је одсутна у ПЦР студији. Код пацијената са цирозом јетре, вероватноћа постизања побољшања лечењем је изузетно ниска.

Избор пацијената за лечење хроничног хепатитиса Ц је веома сложен и захтева разматрање многих фактора. Повољни фактори повезани са пацијентом укључују женски пол, одсуство гојазности и нормалну серумску ГГТ активност, кратко трајање инфекције и одсуство хистолошких знакова цирозе. Повољни фактори повезани са вирусом укључују ниску виремију, генотип II или III и хомогеност вирусне популације.

Незадовољавајући резултати повезани са генотипом 1б приписују се мутацијама у гену N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Лечење хроничног хепатитиса Ц лековима

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Интерферон-а

Прихваћени режим лечења хроничног хепатитиса Ц интерфероном-а подразумева ињекције од 3 милиона ИЈ 3 пута недељно током 6 месеци. Још увек није јасно да ли се резултати могу побољшати променом режима лечења, на пример повећањем дозе или трајања лечења. У контролисаној студији, пацијенти са хроничним не-А, не-Б хепатитисом примали су почетни курс интерферона од 3 милиона ИЈ 3 пута недељно током 6 месеци. Подељени су у 3 групе: у 1. групи терапија је настављена још 6 месеци, у 2. групи лек је коришћен у нижој дози током 12 месеци, а у 3. групи је прописан плацебо. Посматрање је спроведено током 19-42 месеца. Значајан део пацијената који су примали 3 милиона ИЈ 3 пута недељно током 12 месеци показао је нормализацију активности АЛТ, серум је постао негативан на HCV РНК, а хистолошка слика се побољшала.

Фактори повезани са благотворним дејством антивирусног лечења хроничног хепатитиса Ц

Фактори повезани са пацијентом

• Старост испод 45 година
• Женски пол
• Без гојазности 5 година
• Инфекција траје мање од
• Без коинфекције ХБВ-ом
• Одсуство имуносупресије
• Одсуство алкохолизма
• Умерено повећање активности АЛТ
• Нормална ГГТ активност
• Биопсија јетре: ниска активност процеса
• Одсуство цирозе

Фактори повезани са вирусом

• Ниски нивои HCV-РНК у серуму
• Генотип II или III
• Хомогеност вирусне популације
• Низак ниво гвожђа у јетри

Три режима за лечење хроничног хепатитиса Ц са ИФН-α (почетна доза од 3 милиона ИУ 3 пута недељно током 6 месеци)

Тактика лечења	Нормализација АЛТ-а, %	Побољшање хистолошког прегледа, %	Нестанак HCV-РНК, %
Додатни третман током 6 месеци са почетном дозом	22.3	69	65
1 милион ИЈ 3 пута недељно током 12 месеци	9,9	47	27
Прекид лечења	9.1	38	31

У другој студији, продужење терапије са 28 на 52 недеље повећало је удео пацијената са перзистентним побољшањем са 33,3 на 53,5%. Међутим, 38% пацијената је било резистентно на продужено лечење хроничног хепатитиса Ц интерфероном. Продужење лечења на 60 недеља такође је повећало удео пацијената са перзистентним ефектом. Дуготрајно лечење хроничног хепатитиса Ц је индиковано код пацијената са високим нивоом виремије у периоду који претходи лечењу.

Резултати рандомизоване студије спроведене у Италији показали су да се стабилан ефекат чешће примећује код пацијената лечених ИФН-ом, који се примењује у дози од 6 милиона јединица 3 пута недељно током 6 месеци, уз накнадно прилагођавање дозе у зависности од активности АЛТ и наставак лечења до 12 месеци. Скоро половина пацијената је показала стабилну нормализацију активности АЛТ, нестанак HCV-РНК из серума и побољшање хистолошке слике јетре. Међутим, пацијенте је одликовала релативно млада старост, кратко трајање HCV инфекције и ниска инциденца цирозе. Добијени добри резултати не могу одражавати целокупну слику.

Најефикаснија доза интерферона и трајање курса нису дефинитивно утврђени. Мета-анализа 20 рандомизованих студија показала је да је најбољи однос ефикасности и ризика постигнут са дозом од 3 милиона ИЈ 3 пута недељно и трајањем курса од најмање 12 месеци; стабилан ефекат лечења је одржан током 1 године. Ако нема побољшања у року од 2 месеца, лечење не треба настављати. Донекле побољшани резултати се постижу повећањем доза.

Код деце која примају 5 милиона јединица/ ^м² током 12 месеци, трајна нормализација активности АЛТ и нестанак HCV-РНК могу се постићи у 43% случајева.

Са побољшањем функције јетре код хроничног хепатитиса Ц и цирозе, учесталост хепатоцелуларног карцинома се смањује.

Присуство антитела на микрозоме штитне жлезде пре почетка терапије интерфероном је фактор ризика за накнадни развој дисфункције штитне жлезде. У одсуству антитиреоидних антитела, ризик од развоја дисфункције штитне жлезде је значајно мањи.

Код пацијената са хроничним хепатитисом Ц који су позитивни на анти-ЛКМ, ризик од развоја нежељених реакција са стране јетре се повећава током лечења хроничног хепатитиса Ц интерфероном. Међутим, овај ризик је минималан у поређењу са очекиваним ефектом. Међутим, код таквих пацијената је неопходно пажљиво праћење функције јетре.

Лечење хроничног хепатитиса Ц код пацијената који су имали погоршање или нису имали никакав ефекат након курса лечења интерфероном изгледа да је тешко. Код неких пацијената, побољшање се може постићи повећањем дозе интерферона на 6 милиона јединица 3 пута недељно. Код других, треба размотрити комбиновану терапију интерфероном и рибавирином. У многим случајевима, довољна је психолошка подршка и редовно праћење.

Комбинација интерферона са рибавирином

Рибавирин је аналог гванозина са широким спектром деловања против вируса који садрже РНК и ДНК, укључујући породицу флавивируса. Код пацијената са хроничном HCV инфекцијом, привремено смањује активност АЛТ, али има мали утицај на нивое HCV-РНК, који се могу повећати.

Промена режима даљег лечења интерфероном након 2 месеца од његовог почетка (3 милиона ИЈ 3 пута недељно) у зависности од активности АЛТ

ALT активност	Тактика лечења
Нормално	Настављено у дози од 3 милиона ИУ
Делимично смањење	Повећање на 6 милиона јединица
Не смањује се	Прекид лечења

Предност рибавирина је што се примењује орално; нежељени ефекти су минимални и укључују благе абдоминалне тегобе, хемолизу (нивое серумског хемоглобина и билирубина треба пратити током лечења хроничног хепатитиса Ц) и хиперурицемију. Хемолиза може довести до повећаног таложења гвожђа у јетри.

Студије указују да употреба рибавирина у комбинацији са интерфероном појачава антивирусни ефекат, посебно код пацијената који нису успели да постигну стабилан ефекат само са интерфероном. Рибавирин се прописује у дози од 1000-1200 мг/дан у 2 дозе. Доза интерферона је 3 милиона ИЈ 3 пута недељно. Оба лека се прописују током 24 недеље. Лечење хроничног хепатитиса Ц прати смањење активности АЛТ, перзистентни нестанак ХЦВ-РНК код 40% пацијената и смањење активности инфламаторног и некротичног процеса према подацима биопсије јетре. Комбинација ових лекова се такође показала ефикасном код рецидива након курса лечења интерфероном код пацијената без цирозе. Поређење резултата лечења само интерфероном, само рибавирином и њиховом комбинацијом показује да рибавирин производи пролазни ефекат, док се када се прописује комбинација лекова, пун и трајан ефекат може постићи чешће него само са интерфероном. У другој студији, шестомесечно лечење хроничног хепатитиса Ц интерфероном и рибавирином довело је до нормализације активности серумских трансаминаза код 78% пацијената, што је перзистирало 5 месеци након лечења. Када су лечени само интерфероном, нормализација активности трансаминаза постигнута је код 33%, док се активност трансаминаза није нормализовала монотерапијом рибавирином.

Поменуте студије су спроведене на малом броју пацијената. Тренутно се организују мултицентричне студије које укључују пацијенте који први пут примају интерферон, пацијенте код којих је интерферон био неефикасан и пацијенте који су развили егзацербацију након курса лечења интерфероном. Остаје да се види да ли је скупа комбинација интерферона и рибавирина ефикасна у лечењу хроничног хепатитиса Ц и да ли је супериорнија у односу на тренутно доступне лекове.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Урсодеоксихолна киселина

Урсодеоксихолна киселина може побољшати функцију јетре код пацијената са хроничним хепатитисом. Њен ефекат је посебно повољан у погледу „билијарне“ компоненте: долази до смањења активности серумских трансаминаза и ГГТ, степена дуктуларне метаплазије, оштећења жучних канала и промена цитоскелета.

Додавање урсодеоксихолне киселине терапији интерфероном значајно повећава период током којег активност АЛТ остаје у нормалним границама. Међутим, то не доводи до нестанка HCV-РНК из крви и не побољшава хистолошку слику у јетри.

Уклањање гвожђа из јетре

Код хроничног хепатитиса Ц, чије је лечење ефикасно применом интерферона, концентрација гвожђа у јетри је нижа него код пацијената који нису реаговали на овај третман. Повећан садржај гвожђа може утицати на стање оксидативних процеса и чини ћелију рањивом. Пуштање крви ради уклањања гвожђа у комбинацији са применом интерферона може повећати ефикасност лечења (што се може проценити по активности АЛТ и нивоу ХЦВ-РНК у серуму) и смањити вероватноћу погоршања.

Нови антивирусни агенси

Развој нових антивирусних средстава и вакцина је отежан немогућношћу добијања одговарајуће ћелијске културе за HCV. Међутим, познавање молекуларне биологије HCV довело је до идентификације специфичних функција повезаних са одређеним регионима вируса. То укључује претпостављено место уласка рибозома у 5' некодирајућем региону, места активности протеазе и хеликазе у NS3 региону и NS5-повезану РНК-зависну РНК полимеразу. Како технике за испитивање ових функција постају доступне, биће могуће истражити специфичну инхибиторну активност нових једињења.