Хронични хепатитис Б: патогенеза

Сам вирус хепатитиса Б није цитопатоген у односу на хепатоцит. Развој болести зависи од промена које се дешавају у фази репликације вируса; природе и тежине имуног одговора; тежине аутоимуних механизама; активације везивног ткива у јетри и процеса активације липидне пероксидације.

1. Промене у хепатоцитима које се јављају током фазе репликације вируса

Након што је вирус хепатитиса Б ушао у крвоток, он уз помоћ пре-Sl и S2 протеина продире у хепатоцит, где се дешава фаза репликације вируса, односно у хепатоцитима се производи велики број нових вирусних честица.

Током фазе репликације вируса, хепатоцити пролазе кроз промене, а у неким случајевима се појављују „мутантни хепатоцити“, односно на површини хепатоцита појављују се и вирусни и вирусом индуковани неоантигени.

Као одговор на ово, развија се имуни одговор тела са оштећењем хепатоцита, што одређује облик хроничног хепатитиса.

2. Природа и тежина имуног одговора тела

Код хроничног хепатитиса вирусне етиологије развијају се имунолошке реакције, чији степен изражавања у великој мери зависи од генетских карактеристика имуног одговора, као и од карактеристика HLA система; посебно, присуство HLA B8 _{предиспонира} израженији имуни одговор.

У хепатологији се дуго расправља о питању главног вирусног антигена који се експресује на мембрани хепатоцита и служи као мета за цитотоксичне ефекторске Т лимфоците. Било који антиген вируса хепатитиса Б може бити кандидат за ову улогу. Дуго времена, HBsAg се сматрао таквим антигеном.

Тренутно је главна мета имунолошке агресије код хроничног вирусног хепатитиса препозната као HBcAg, на који су усмерене цитотоксичност Т-лимфоцита и ћелијска цитотоксичност зависна од антитела. Уз то, огромну улогу игра и други антиген HBeAg, који је заправо подкомпонента HBcAg.

Главни тип имунопатолошке реакције која се развија у вези са хепатоцитима је преосетљивост одложеног типа (DTH) на HBeAg, HBcAg.

Развој једне или друге варијанте хроничног хепатитиса зависи од тежине ДТХ, као и од односа субпопулација Т-лимфоцита које учествују у овој реакцији.

Хронични перзистентни хепатитис (ХПХ) карактерише се слабим имунолошким одговором организма на антигене вируса хепатитиса Б. Код ХПХ долази до извесног смањења функције Т-помоћника, очувања функције Т-супресора, ниске сензибилизације имуноцита на вирусне антигене и липопротеине јетре, хипофункције Т-убица, нормалне функције природних убица (НК). У овом случају стварају се услови за перзистенцију вируса хепатитиса Б (недовољно формирање антивирусних антитела), нема изражених аутоимуних процеса (ниска и пролазна сензибилизација на специфичне липопротеине јетре, очувана функција Т-супресора), нема израженог синдрома цитолизе (функција Т-убица и НК није повећана).

Код хроничног активног хепатитиса Б (ХАХ) долази до смањења функције Т-супресора, високе сензибилизације Т-лимфоцита на вирусне антигене и липопротеине специфичне за јетру, повећане производње антитела на њих и повећања функције Т-убица и НК. Ове околности стварају услове за развој активног имуно-инфламаторног процеса у јетри, израженог синдрома цитолизе. Код ХАХ са високом активношћу, имуни одговор је напет, РХТ је веома изражена, развија се значајна некроза ткива јетре.

У овом случају, примећује се изражена ћелијска реакција макрофага, усмерена на повећану ресорпцију некротичних хепатоцита. Међутим, до потпуног уништавања вируса не долази.

Код ХАХ са високом активношћу, развијају се и опсежне имунокомплексне реакције: васкулитис (венулитис, капиларитис, артериолитис, артеритис). Ови васкулитиси се развијају у различитим органима и ткивима због екстрахепатичне репликације вируса хепатитиса Б и оштећења крвних судова имунокомплексима. Одраз ових реакција је развој артритиса, полимиозитиса, Сјогреновог синдрома, миокардитиса и фиброзирајућег алвеолитиса код ХАХ.

Дакле, код CAH-B, патолошки имуни одговор узрокује оштећење хепатоцита (изражен синдром цитолизе), доводи до мутације HBV (тј. до појаве мутантног вируса који се не може елиминисати и стога подржава уништење хепатоцита) и развоја патологије имуних комплекса, што узрокује екстрахепатичне манифестације CAH-B.

3. Експресија аутоимуних механизама

Аутоимуне реакције имају највећи патолошки значај код хроничног аутоимуног хепатитиса, али играју главну улогу и код хроничног вирусног хепатитиса Б.

Окидач за развој аутоимуних механизама је недостатак Т-супресорске функције, који може бити урођени (чешћи) или стечени дефект. Недостатак Т-супресорске активности је посебно чест код ХИАБг.

Код CAH-B, најважнији је развој аутоимуних реакција на липопротеин специфичан за јетру (LSP) и антигене мембране јетре. Липопротеин специфичан за јетру први су изоловали Мејер и Бушенфелд 1971. године.

ЛСП је хетерогени материјал из мембрана хепатоцита који садржи 7-8 антигених детерминанти, од којих су неке специфичне за јетру, друге су неспецифичне. Нормално, ЛСП није доступан лимфоцитима, али постаје доступан током цитолизе. Антитела на ЛСП изазивају аутоимуну реакцију са развојем ћелијске цитолизе хепатоцита зависне од антитела.

Код хроничних вирусних болести јетре, учесталост сензибилизације на ЛСП је у распону од 48-97%.

Друга антитела (антинуклеарна, глаткомишићна, митохондријска) су ређа код CAH-B; она играју главну улогу код CAH аутоимуне природе.

Дакле, код CAH-B, Т-лимфоцити сензибилизовани на вирусне антигене перципирају хепатоците модификоване вирусом са специфичним антигенским детерминантама LSP као стране. Уз имунску Т-ћелијску цитолизу хепатоцита, развија се аутосензитизација на LSP, која одржава инфламаторни процес у јетри.

4. Активација везивног ткива у јетри

Код хроничног хепатитиса, везивно ткиво у јетри се активира. Разлог за активацију није јасан, али се претпоставља да је узрокована смрћу хепатоцита, паренхима јетре.

Активирано везивно ткиво има штетан ефекат на нетакнуте хепатоците, што доприноси развоју постепене некрозе и самопрогресије активног хепатитиса.

5. Активација процеса липидне пероксидације

Липидна пероксидација (ЛПО) је значајно активирана код хроничног хепатитиса Б, посебно код хроничног аутоимуног хепатитиса.

Као резултат активације ЛПО, формирају се слободни радикали и пероксиди, који стимулишу процесе формирања фиброзе у јетри и промовишу цитолизу хепатоцита.

Патогенеза екстрахепатичних манифестација хроничног хепатитиса Б је следећа:

• репликација вируса хепатитиса Б не само у хепатоцитима, већ и у периферним мононуклеарним ћелијама, ћелијама панкреаса, ендотелу, леукоцитима и другим ткивима;
• микротромбоза различитих локализација, која се развија као резултат циркулације имуних комплекса;
• Имунокомплекс HBsAg-анти-HBs је од примарног значаја јер је највећи. Имунокомплекс HBeAg-анти-HBe и други су мањи по величини и стога имају мање штетно дејство;
• директан инхибиторни ефекат ХБВ на функцију неких органа и система.

Механизми хронизације

Прогресија зависи од текуће репликације вируса у јетри и стања пацијента (посебно имуног система). Вирус нема директан цитопатски ефекат, а лиза инфицираних хепатоцита је одређена имунолошким одговором домаћина. Перзистенција вируса може бити последица специфичног дефекта Т-ћелија који спречава препознавање HBV антигена.

Пацијенти са утврђеним хроничним хепатитисом имају неадекватан ћелијски посредован имуни одговор на вирус. Ако је одговор преслаб, оштећење јетре је мало или га уопште нема, а вирус се наставља размножавати упркос нормалној функцији јетре. Такви пацијенти су обично здрави носиоци. Имају значајне количине HBsAg у јетри без хепатоцелуларне некрозе. Пацијенти са израженијим ћелијски посредованим имуним одговором развијају хепатоцелуларну некрозу, али одговор је недовољан да елиминише вирус, што доводи до хроничног хепатитиса.

Оштећење хуморалног и ћелијског имунитета стога одређује исход хепатитиса Б. Када постоји дефект у позадини текуће вирусне репликације, развија се хронично носилаштво са или без хроничног хепатитиса. Ово је посебно важно за пацијенте са леукемијом, бубрежном инсуфицијенцијом или примаоце трансплантираних органа, као и за пацијенте који примају имуносупресивну терапију, хомосексуалце са СИДОМ и новорођенчад.

Неуспех у лизи хепатоцита заражених вирусом објашњава се различитим механизмима. Може бити због појачане функције супресорских (регулаторних) Т-ћелија, дефекта у цитотоксичним (убичарским) лимфоцитима или присуства блокирајућих антитела на ћелијској мембрани. Код новорођенчади, инфекција може бити последица мајчиног интраутериног анти-HBc, добијеног у материци, који блокира експресију вирусног нуклеарног антигена на мембрани хепатоцита.

Неки пацијенти који развију хронични хепатитис Б у одраслом добу имају смањену способност производње интерферона (IFN), што нарушава експресију HLA антигена класе I на мембрани хепатоцита.

Међутим, недостатак IFN-α није доказан. Вирусни антигени на мембрани хепатоцита могу бити HBc, HBe или HBs.

Укљученост цитокина је могућа. IFN-α, интерлеукин-1 (IL-1) и фактор туморске некрозе-α (TNF-α) се производе локално у јетри током активне HBV инфекције. Међутим, ово може бити једноставно неспецифичан одраз упале.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]