Хепатитис А - Дијагноза

Дијагноза хепатитиса А заснива се на клиничким, епидемиолошким и лабораторијским подацима. Информативни садржај ових компоненти није исти. Клинички знаци се могу класификовати као подржавајући, епидемиолошки знаци - као сугестивни, док су резултати лабораторијских студија од одлучујућег значаја у свим фазама болести.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лабораторијска дијагностика хепатитиса А

Лабораторијске дијагностичке методе за хепатитис А подељене су на специфичне и неспецифичне. Специфичне методе се заснивају на идентификацији патогена, његових антигена или антитела.

За детекцију вируса хепатитиса А обично се користи метода имунолошке електронске микроскопије (IEM) и њене различите модификације, као и методе имунофлуоресценције (IF), радиоимунолошки тест (RIA) и ензимски имуносорбентни тест (ELISA) и друге. Антиген вируса хепатитиса А се детектује у фецесу пацијената 7-10 дана пре појаве клиничких симптома и у првим данима болести, што се може користити за рану дијагнозу. Међутим, због интензивности рада, методе за детекцију вируса и његовог антигена нису се широко распространиле у практичном раду.

Тренутно, специфична дијагностика хепатитиса А заснива се искључиво на одређивању антитела на вирус класе IgM (анти-HAV IgM) и IgG (анти-HAV IgG) радиоимунолошким тестом или ELISA тестом. Обе методе су веома осетљиве и специфичне.

На почетку болести, IgM антитела (анти-HAV IgM) се појављују у крви, њихова синтеза почиње чак и пре појаве првих клиничких симптома и повећава се у акутној фази болести, а затим титар антитела постепено опада, а anti-HAV IgM нестају из циркулације 6-8 месеци након почетка болести. Anti-HAV класе IgM налазе се код свих пацијената са хепатитисом А, без обзира на тежину болести, укључујући све латентне, аниктеричне и инапарентне облике. Синтеза IgG антитела (анти-HAV IgG) почиње у каснијој фази болести, обично 2-3 недеље након почетка болести, њихов титар се спорије повећава, достижући максимум у 5-6. месецу периода реконвалесценције. Зато се за дијагнозу хепатитиса А у свим фазама болести користе само anti-HAV класе IgM. Дијагностичка вредност IgG антитела може се прихватити само у случају повећања титра у динамици болести.

Антитела на HAV класе IgG се детектују у крви након отвореног или латентног хепатитиса А током неодређено дугог времена, што нам омогућава да проценимо стање имунолошке структуре популације и њену заштиту од хепатитиса А.

Неспецифичне методе су од великог значаја за процену активности процеса, тежине, карактеристика тока и прогнозе. Међу бројним лабораторијским тестовима који се предлажу у ове сврхе, одлучујући значај има одређивање активности хепатоцелуларних ензима, индекса метаболизма пигмената и протеин-синтетишуће функције јетре.

Индикатори активности ензима ћелија јетре заузимају централно место у свим неспецифичним дијагностикама вирусног хепатитиса. Резултати одређивања активности ензима могу се сматрати својеврсном „ензимолошком пункцијом“ јетре. Међу бројним ензимским тестовима који се користе у хепатологији, најшире коришћена су одређивања активности АЛТ, АСТ, Ф-1-ФА, сорбитол дехидрогеназе, глутамат дехидрогеназе, уроканиназе и неких других.

Повећана активност трансфераза у акутном периоду типичног хепатитиса А примећена је у 100% случајева, код аниктеричних облика - у 94%, код латентних облика - у 80%. Активност АЛТ се повећава у већој мери него АСТ, стога је однос АСТ/АЛТ у акутном периоду хепатитиса А мањи од један. Активност трансфераза се смањује како опоравак напредује, при чему се однос АСТ/АЛТ приближава један. Током егзацербације, активност трансфераза се поново повећава неколико дана пре клиничких манифестација егзацербације. Код продужених облика, активност трансфераза остаје повишена током целог периода болести.

Са високом осетљивошћу теста трансаминаза, треба напоменути његову неспецифичност за вирусни хепатитис. Висока активност трансаминаза се примећује код инфаркта миокарда, карцинома јетре и болести панкреаса. Благо повећање активности може се приметити код акутних респираторних вирусних инфекција, упале плућа, гастроентеритиса, инфективне мононуклеозе, хепатохолециститиса итд. Међутим, само код вирусног хепатитиса (и инфаркта миокарда) примећује се висока (десетине пута већа од нормалних вредности) и стабилна хипертрансфераземија.

Међу такозваним ензимима специфичним за јетру, Ф-1-ФА је од највећег значаја. Повећана активност овог ензима примећује се само код вирусног хепатитиса и не налази се код других заразних болести; исто се може рећи и за друге ензиме специфичне за јетру - ГЛДГ, уроканиназу итд. Степен повећања активности ових ензима такође је у корелацији са тежином болести - што је тежи облик болести, то је њихова активност већа.

Треба, међутим, напоменути да се нормализација активности специфичних ензима јетре код неких пацијената дешава брже од нормализације активности АЛТ, што смањује прогностичку вредност одређивања активности специфичних ензима јетре. Да би се у потпуности решили сви клинички проблеми, рационално је користити сет ензимских тестова у практичном раду. Одређивање активности АЛТ и Ф-1-ФА може се сматрати оптималним.

Индикатори метаболизма пигмената су инфериорни у свом информативном садржају у односу на ензимске тестове, јер се повећање нивоа коњугованог билирубина у серуму крви код вирусног хепатитиса примећује у релативно касној фази болести - обично на 3.-5. дан болести, а код аниктеричних облика, повећање садржаја билирубина у серуму крви се уопште не јавља.

Рани лабораторијски тест који указује на поремећај метаболизма пигмената може бити одређивање уробилина и жучних пигмената у урину.

У раним стадијумима болести, жучни пигменти се налазе у урину у 80-85% случајева. Интензитет билирубинурије се повећава са тежином болести, и генерално крива билирубинурије понавља ниво коњугованог билирубина у крви.

Веома мало уробилиногена и уробилинских телаца може се детектовати код здравих људи коришћењем квантитативних метода. Када је јетра оштећена, уробилинска телаца не задржавају ћелије јетре и прелазе у крв, а затим у урин. Уробилинурија се јавља у раним фазама болести, достиже максимум на почетку жутице, а затим се смањује. На врхунцу тешке жутице, уробилинска телаца се обично не детектују у урину. То се објашњава чињеницом да током овог периода већина коњугованог билирубина улази у крв, али не улази у црево, па се број уробилинских телаца у цреву нагло смањује.

Како се жутица смирује, када се излучивање билирубина хепатоцитима и проходност жучних канала обнављају, количина уробилинских тела у цревима се повећава, и она поново улазе у јетру у све већим количинама. Истовремено, функција ове друге остаје оштећена, па стога уробилинска тела улазе у крв регургитацијом и излучују се урином. Количина уробилина у урину поново нагло расте. Продужена уробилинурија указује на патолошки процес који се одвија у јетри.

Од индикатора протеинсинтетишуће функције јетре, седиментни тимол тест је најважнији за дијагностиковање хепатитиса А. Код хепатитиса А, његови индикатори се повећавају 3-5 пута и, по правилу, од првих дана болести. Како се клиничке манифестације болести смирују, индикатори тимол теста се полако смањују. Њихова потпуна нормализација код већине пацијената се не примећује чак ни до времена клиничког опоравка. У случају продуженог тока болести, индикатори тимол теста остају повишени дуго времена. Током егзацербације, индикатори овог теста се поново повећавају.

Други седиментни тестови (корозивни сублимат, Велтман, итд.) немају дијагностичку вредност за хепатитис А.

Клинички дијагностички критеријуми за хепатитис А

Дијагноза хепатитиса А у типичним случајевима заснива се на акутном почетку болести са краткотрајним порастом температуре и појавом симптома интоксикације у различитом степену (летаргија, губитак апетита, мучнина, повраћање итд.). Већ у овом периоду, многи пацијенти доживљавају осећај тежине у десном хипохондријуму, повећану осетљивост или чак бол приликом тапкања по десној ивици ребара или палпације предела јетре. Језик је обично обложен.

Дијагностика је значајно поједностављена ако се пацијенти сами жале на бол у стомаку, а посебно ако палпација открије увећану јетру и њену болност. Овај симптом се може сматрати водећим објективним знаком хепатитиса А у преиктеричном периоду. На крају почетног периода болести, најчешће 1-2 дана пре појаве жутице, открива се још један веома информативан знак - потамњење урина, а затим и промена боје фецеса.

[ 9 ], [ 10 ]

Епидемиолошки критеријуми за хепатитис А

Детаљна епидемиолошка анамнеза нам омогућава да код већине пацијената утврдимо присуство контакта са пацијентом са хепатитисом у породици или групи 2-4 недеље пре првих знакова болести. Приближно једна трећина пацијената нема очигледан контакт, али се у овим случајевима не може искључити контакт са особама које пате од латентних или инапарентних облика болести, који се могу јавити под маском других болести.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Лабораторијски критеријуми озбиљности

Предложен је велики број лабораторијских тестова који карактеришу функционално стање јетре, а који се препоручују за употребу у процени тежине болести. Међутим, за практичан рад неопходно је одредити минимални скуп лабораторијских показатеља који би, прво, најпотпуније одражавали степен функционалне инсуфицијенције јетре, а друго, одликовали би се специфичношћу.

У овом минималном комплексу, велики значај придајемо одређивању укупног билирубина и његових фракција у крвном серуму, процени протеинсинтетишуће функције јетре првенствено факторима коагулације крви и титром сублимата, и проучавању активности ензима са различитом субћелијском локализацијом.

Билирубин и његове фракције

Што је облик болести тежи, то су виши нивои билирубина у крвном серуму. Код благих облика, садржај укупног билирубина у великој већини случајева (95%) не прелази 85 μmol/l и у просеку износи 57,7+25,9 μmol/l према Јендрасик-Глегхорновој методи; код умерених облика, у 80% случајева, ниво укупног билирубина је између 85 и 170 μmol/l, са просеком од 111,3±47,4 μmol/l; код тешких облика, скоро сви пацијенти имају ниво укупног билирубина од 140 до 250 μmol/l. Разлика између ових вредности је статистички значајна (T>2 при p 0,05).

Дакле, степен хипербилирубинемије одговара тежини оштећења јетре. Међутим, често је тешко проценити тежину болести само на основу нивоа укупног билирубина у серуму крви, јер постоје случајеви тешког хепатитиса код којих ниво укупног билирубина у серуму крви није већи од 85 μmol/l, и обрнуто, постоје случајеви са прекомерно високим нивоом укупног билирубина (до 400 μmol/l) са умереним оштећењем паренхима јетре. Код таквих пацијената, холестатска компонента преовладава у механизму поремећаја метаболизма пигмената. Због тога се посебно велики значај у процени тежине вирусног хепатитиса придаје некоњугованом (индиректном) билирубину, чији се садржај у тешким облицима повећава у просеку 5-10 пута у поређењу са нормом, док се у благим и умереним облицима примећује само повећање од 1,5-2 пута. Тежину болести најбоље одражава моноглукуронидна фракција, која у благим облицима премашује нормалне вредности за 5 пута, а у умереним облицима - за 10 пута или више. Међутим, повећање моноглукуронидне фракције тешко се може сматрати само индикатором тешког оштећења хепатоцита, јер се њено повећање стално примећује код холестатске, па чак и механичке жутице. Зато је при процени тежине боље фокусирати се на садржај некоњугованог билирубина користећи Јендрасик-Глегхорнову методу. Повећање некоњуговане фракције указује на кршење коњугације пигмената у ћелијама јетре и стога служи као индикатор распрострањених некробиотских процеса у паренхиму јетре.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Индикатори функције јетре која синтетише протеине

Водећа улога јетре у синтези протеина показана је у бројним студијама домаћих и страних аутора. Доказано је да се албумини, фибриноген, протромбин, проконвертин и главни део α- и γ-глобулина, као и сложени протеински комплекси (глико- и липопротеини, церулоплазмин, трансферин итд.) синтетишу углавном у рибозомима хепатоцита. Треба напоменути да се одређивање укупних протеина у крвном серуму не може користити за процену тежине болести, јер се дигиталне вредности за благе, умерене и тешке облике вирусних хепатоцита код пацијената не разликују значајно. Исто се може рећи и за протеински спектар крви, који, иако се карактерише извесном диспротеинемијом код хепатитиса А због смањења нивоа албумина и повећања γ-глобулина, степен изражености ових промена мало зависи од тежине болести.

Међу лабораторијским параметрима који карактеришу протеинсинтетизујућу функцију јетре, најважнији за процену тежине вирусног хепатитиса је одређивање фактора коагулације крви у крвном серуму. Што је тежи облик хепатитиса, то је нижи садржај протромбина у крвном серуму. Исто се може рећи и за фибриноген и посебно проконвертин. Ови фактори коагулације крви синтетишу се искључиво у јетри и, поред тога, њихово време полураспада је од неколико сати (проконвертин) до 3 дана (фибриноген), што предодређује брзо и непоправљиво смањење нивоа фибриногена и проконвертина чак и код благих облика вирусног хепатитиса. Смањење нивоа проконвертина се примећује чак и у случајевима када се болест јавља са нормалним нивоом билирубина. Утврђена је зависност садржаја фибриногена и проконвертина од тока болести: са глатким цикличним током, њихов садржај се брзо нормализује, дугорочно смањење нивоа одговара продуженом току болести, што се може користити за прогнозу.

Код хепатитиса А, концентрација скоро свих аминокиселина у крвном серуму се повећава. Излучивање већине аминокиселина урином је такође повећано. Степен хипераминоацидемије и хипераминоацидурије директно зависи од тежине болести. На врхунцу клиничких манифестација код благих облика болести, укупан садржај аминокиселина у крвном серуму прелази контролне вредности у просеку 2 пута, а у дневном урину - 1,4 пута, код умерених - 3 и 1,7 пута, а код тешких облика - 4 и 2,2 пута, респективно.

Стање функције јетре која синтетише протеине може се индиректно проценити и променама колоидних реакција - сублиматним и тимолним тестом. Међутим, вредност тимолног теста мало зависи од тежине оштећења јетре и не може се користити за процену тежине вирусног хепатитиса. Сублиматни тест је од већег значаја за процену тежине вирусног хепатитиса, чија вредност скоро увек опада код тешких облика, док код благих облика остаје у границама нормале.

Активност ензима са различитом субћелијском локализацијом. Експеримент је показао да када су хепатоцити оштећени угљен-тетрахлоридом, први који улазе у крв су цитоплазматски ензими који нису повезани са ћелијским органелама - алдолазе, трансаминазе, лактат дехидрогеназе и друге супстанце; код дубљег оштећења ослобађају се ензими са митохондријалном, лизозомалном и другим интрацелуларним локализацијама. Ови подаци теоретски поткрепљују дефиницију ензимске активности са различитом субћелијском локализацијом за процену тежине оштећења јетре.

Цитоплазматски ензими

Са повећањем тежине вирусног хепатитиса, повећава се и активност цитоплазматских ензима: код благих облика болести, нивои јетрено специфичних Ф-1-ФА у крви премашују вредности код здравих особа за 11 пута, код умерених облика - за 18 пута, а код тешких облика - за 24 пута. Активност ЛДХ јетре премашује норму за 3, 6 и 8 пута, респективно. Међутим, нивои других цитоплазматских ензима - АЛТ, АСТ, Ф-1-6-ФА - мање зависе од тежине болести. Тако, код благих облика, активност АЛТ се повећава за 6 пута, код умерених облика - за 6,4 пута, а код тешких облика - за 8 пута. Активност Ф-1-6-ФА, лактат дехидрогеназе итд. такође слабо корелира са тежином болести.

Стога се, међу многим цитоплазматским ензимима за процену тежине вирусног хепатитиса, препоручује одређивање активности орган-специфичних ензима јетре Ф-1-ФА и пете фракције лактат дехидрогеназе у крвном серуму, док се неспецифични ензими јетре АЛТ, АСТ, Ф-1-6-ФА и други цитоплазматски ензими не могу препоручити за ове сврхе.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Митохондријални ензими

Према већини аутора, активност митохондријалних ензима у крвном серуму повећава се углавном код тешког оштећења јетре.

Активност митохондријалних ензима се повећава код свих пацијената са вирусним хепатитисом, и што је болест тежи, то је активност већа. У акутном периоду болести, половина пацијената са умереним облицима и сви пацијенти са тешким облицима имају МДГ-4 у крвном серуму, што се не примећује код благих облика. Активност глутамат дехидрогеназе код благих облика премашује контролне вредности за 5 пута, код умерених облика - за 9 пута, а код тешких облика - за 18 пута. Слична зависност се примећује и код других ензима са митохондријалном локализацијом. Ови подаци нам омогућавају да препоручимо одређивање активности митохондријалних ензима за процену тежине вирусног хепатитиса.

Лизозомални ензими

Код вирусног хепатитиса, лизозоми хепатоцита су природно укључени у патолошки процес, а време њиховог укључивања одговара израженим морфолошким променама у паренхиму јетре.

У акутном периоду вирусног хепатитиса, активност РНазе, леуцин аминопептидазе, катепсина Д и Ц се повећава код свих пацијената, и она је већа што је оштећење јетре теже. Инверзна зависност се примећује за катепсине Б и посебно А, чија активност показује јасну тенденцију смањења са повећањем тежине болести.

Инхибитори протеолизе

Тренутно је познато и добро проучено 6 инхибитора протеолизе: алфа1-антитрипсин (а1-АТ), а2-макроглобулин (а-МГ), антитромбин III, инактиватор C _II, а-антихимотрипсин и интер-а-антитрипсин. Све инхибиторе протеиназе синтетише готово искључиво јетра. То одређује њихов значај за процену тежине вирусног хепатитиса. Међу свим инхибиторима протеолизе, а2-МГ и а1-АТ имају највећи клинички значај. Познато је да а1-АТ чини око 90% укупне активности свих инхибитора. Инхибира активност трипсина, плазмина, химотрилсина, еластазе итд. Упркос чињеници да α2-MG чини око 10% укупне антипротеолитичке активности крвног серума, привлачи пажњу клиничара првенствено зато што инхибира не само трипсин, химотрипсин, плазмин, тромбин, еластазу, већ и активност већине катепсина ткива јетре, који су повезани са синдромом аутолизе код вирусног хепатитиса. Такође се претпоставља да α2-MG игра улогу регулатора система коагулације и кинина, који су од великог значаја у патогенези вирусног хепатитиса.

Садржај а1АТ у крви код благих, умерених и тешких облика вирусног хепатитиса повећава се пропорционално тежини болести, док се ниво а2-МГ, напротив, смањује. Треба, међутим, напоменути да разлике у садржају ових инхибитора у зависности од тежине болести нису увек поуздане.

Индекси липида у крви

Код вирусног хепатитиса код деце примећују се значајне промене у липидном спектру крвног серума. У акутном периоду, код свих облика болести, повећава се садржај триглицерида, фосфолипида, неестерификованих масних киселина (НЕФА), моно-, диглицерида и слободног холестерола. Степен изражености ових поремећаја директно зависи од тежине болести. Ако се код благих облика садржај триглицерида, фосфолипида, моно-, диглицерида, слободног холестерола и укупних липида повећава у просеку за 50%, онда се код умерених и тешких облика повећава више од 2 пута.

Садржај НЕФА се повећава још значајније. Код благих облика, њихова количина прелази нормалне вредности за 2-3 пута, а код тешких облика - за 4-5 пута. Друга зависност карактерише динамику холестеролских естара: код благих облика, њихов садржај је у границама нормале, код тешких облика - испод норме за 40-50%. Ниво укупног холестерола не зависи од тежине болести. Код свих облика вирусног хепатитиса, количина укупног холестерола има тенденцију повећања, углавном због повећања слободне фракције. Коефицијент естерификације холестерола се више смањује, што је облик болести тежи. Код благог облика, у просеку износи 0,53 ± 0,009, код умереног облика - 0,49 ± 0,015, код тешког облика - 0,41 ± 0,013 (нормално - 0,69 ± 0,01).

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Неки индикатори интерстицијалног метаболизма

Универзална улога у интермедијарном метаболизму протеина, масти и угљених хидрата припада процесима биолошке ацетилације, чија је активност углавном повезана са активношћу коензима А (КоА) и зависи од функционалног стања јетре. Коензим А активира органске киселине под дејством одговарајућих ензима, формирајући са њима тиоестре - једињења богата енергијом која могу учествовати у реакцијама са различитим једињењима у ћелији. Преко КоА се врши веза метаболизма угљених хидрата и масти са циклусом трикарбоксилних киселина (Кребсов циклус). КоА учествује у синтези широког спектра једињења: холестерола, стероидних хормона, у оксидацији слободних масних киселина, оксидативној декарбоксилацији пирувата итд.

Стање ацетилирајућег капацитета тела може се проценити процентом ацетилованих сулфонамида који се излучују дневним урином након оптерећења белим стрептоцидом у дози од 0,1-0,3 г по дози. Интензитет процеса ацетилације сулфонамида директно зависи од биолошке активности процеса ацетилације у организму. Стога, одређивањем процента ацетилованих сулфонамида, може се индиректно проценити цитобиохемијски процес који се одвија у ћелијама јетре.

Код здравих особа, способност ацетилације је у просеку 52,5±0,93%. Код вирусног хепатитиса, способност ацетилације на врхунцу болести је значајно смањена: у благом облику - на 44±1,38%, у умереном облику - на 38±1,25, а у тешком облику - на 30,6+3,33%.

Од осталих индикатора интерстицијалног метаболизма везаних за процену функционалног стања јетре, а самим тим и за процену тежине болести, пажњу треба обратити на одређивање садржаја пирувичне и млечне киселине, које, као што је познато, играју главну улогу у процесима разградње и синтезе угљених хидрата. Динамика просечних вредности пирувата је обрнуто пропорционална његовој способности да ацетилује сулфонамиде. У благом облику, концентрација пирувата прелази нормалне вредности за 2 пута, у умереном облику - за 2,5, а у тешком облику - за 4 пута.

Дакле, може се рећи да функционално стање јетре одражавају различити биохемијски индикатори, али ниједан од њих у појединачним вредностима, активност специфичних ензима ћелија јетре (Ф-1-ФА, ГЛДГ, итд.) превазилази стандарде за 5-10 пута.

Ток болести је цикличан. Трајање иктеричног периода је у просеку 7-10 дана. Нормализација величине јетре се јавља 25-35. дана. Приближно у исто време, њено функционално стање се потпуно обнавља. Само код 5% пацијената болест има продужени ток.

Диференцијална дијагноза хепатитиса А

У преиктеричном периоду хепатитиса А, у 70-90% случајева, дијагноза АРВИ се погрешно поставља. Тешкоће дијагнозе су у томе што се у почетном периоду хепатитиса А понекад открива блага хиперемија слузокоже орофаринкса или зачепљеност носа. Међутим, треба узети у обзир да катаралне појаве (кашаљ, цурење из носа) нису типичне за хепатитис А, а ако се и јаве, обично су узроковане резидуалним ефектима АРВИ или су последица комбинованог тока хепатитиса А и АРВИ. Динамика болести је важна за диференцијалну дијагнозу. Код пацијената са хепатитисом А, када телесна температура падне, симптоми интоксикације могу да потрају. Диспептичке тегобе (мучнина, повраћање) потрају, често се јављају болови у стомаку, јетра се увећава, што није типично за респираторне вирусне инфекције.

Дијагностичке грешке могу се јавити приликом разликовања хепатитиса А од цревних инфекција, акутног апендицитиса, хелминтске инвазије, мезаденитиса итд. Анализа дијагностичких грешака уверава нас да објективне тешкоће постоје само 1-2 дана од почетка болести, када нема карактеристичних знакова горе наведених болести и хепатитиса А. За разлику од цревне инфекције, повраћање код хепатитиса А није често, течна столица у преиктеричном периоду је изузетно ретка, док акутну цревну инфекцију карактерише појава честе течне столице са патолошким нечистоћама након повраћања. Објективним прегледом се открива тутњава и бол дуж црева; ако се бол примећује код хепатитиса А, он је искључиво повезан са подручјем јетре.

Код хелминтске инвазије, као и код хепатитиса А, могу се јавити жалбе на лош апетит, летаргију, слабост, бол у стомаку, мучнину, па чак и повраћање, али ове жалбе се примећују неколико недеља, па чак и месеци, док преиктерични период код хепатитиса А готово никада не траје дуже од 7 дана, чешће траје 3-5 дана.

Неки пацијенти са хепатитисом А могу имати прилично јаке болове у продромалном периоду, а у неким случајевима се узимају за акутни апендицитис, акутни панкреатитис или друге болести абдоминалних органа. Код хепатитиса А, палпација абдомена је обично безболна, абдомен је мекан, а постоји бол у пределу јетре. Нема напетости у мишићима правог трбушног мишића нити симптома перитонеалне иритације, чак ни у случајевима јаког бола у стомаку. Важно је узети у обзир да се синдром бола код хепатитиса А јавља због акутног отока јетре и увек је могуће открити њено оштро увећање и бол током палпације, док је код акутног апендицитиса бол обично локализован у десној илијачној регији, а код акутног панкреатитиса бол се одређује у пројекцији панкреаса. У диференцијалној дијагностици хепатитиса А са хируршким обољењима абдоминалних органа, важно је узети у обзир природу температурне реакције, пулс, стање језика и посебно природу промена у периферној крви - код хепатитиса А постоји тенденција ка леукопенији и лимфоцитози, док се код акутног апендицитиса, панкреатитиса и друге хируршке патологије примећује леукоцитоза неутрофилне природе. Поред тога, код хепатитиса А, у случају правилно прикупљене анамнезе, готово увек је могуће идентификовати поремећаје у стању пацијента неколико дана пре појаве болова у стомаку - повећање телесне температуре, слаб апетит, малаксалост - за разлику од акутног стомака, код кога се болест јавља акутно, а бол у стомаку служи као први знак болести.

Од лабораторијских метода у преиктеричном периоду, од великог значаја су биохемијски тестови, а пре свега ензимски тестови. Повећање активности ензима АЛТ, Ф-1-ФА и других индикатора примећује се чак и пре појаве првих клиничких симптома хепатитиса А, док се код свих осталих болести са којима се спроводи диференцијална дијагностика активност ових ензима не повећава значајно. Повећање индикатора тимол теста, као и повећање нивоа коњугованог билирубина у крвном серуму, треба сматрати поузданим дијагностичким тестом у продромалном периоду хепатитиса А. За тачну дијагнозу хепатитиса А користи се одређивање специфичних маркера болести - детекција анти-ХАВ класе ИгМ у крвном серуму.

У диференцијалној дијагностици хепатитиса А у иктеричном периоду, чини се важним одговорити на питање у првој фази: са којом врстом жутице (супрахепатичном, хепатичном, субхепатичном) имамо посла у сваком конкретном случају. Идентификација врсте жутице према локацији примарног поремећаја метаболизма пигмената је веома произвољна, али такав приступ значајно олакшава циљани преглед пацијента, служи као оправдање за потребу диференциране терапије.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Супрахепатична жутица

Настају као резултат повећане хемолизе еритроцита и прекомерног стварања некоњугованог билирубина у условима смањене функционалне активности јетре. Ова врста жутице се јавља код наследних и стечених хемолитичких анемије, разних интоксикација, масивних хеморагија итд. Сфероцитна хемолитичка анемија, еритроцитна ензимопатија и други ретки облици анемије узроковани патологијом хемоглобина понекад се погрешно замењују са вирусним хепатитисом. Дијагностичке грешке у овим случајевима првенствено су повезане са потцењивањем анамнестичких података који указују на породичну природу болести, као и са погрешним тумачењем клиничких манифестација и тока болести. У диференцијалној дијагностици треба имати на уму дугорочни таласасти ток хемолитичке анемије од раног узраста, а објективни преглед увек открива мање или више изражену анемију и, што је најважније, значајно повећање величине слезине; јетра такође може бити увећана, али умерено, жутица може бити слаба чак и током кризе. Урин често остаје светао или се благо мења због повећања количине уробилина, билирубин се не детектује у урину. У крвном серуму је повећан садржај искључиво некоњугованог билирубина. Остали биохемијски параметри (активност ензима, ниво тимолног теста) нису промењени. Боја фецеса код хемолитичке анемије, за разлику од вирусног хепатитиса, је тамносмеђа због велике количине стеркобилиногена. Дијагноза хемолитичке анемије потврђује се променама у крви: смањеним садржајем хемоглобина и еритроцита, микросфероцитозом, ретикулоцитозом и смањеном осмотском отпорношћу еритроцита на хипотонични раствор натријум хлорида.

У типичним случајевима, диференцијална дијагностика наследне сфероцитне анемије са хепатитисом А не представља веће потешкоће. Потешкоће могу настати у случајевима када, код дуготрајне хемолитичке анемије, ниво коњугованог билирубина у крви почиње да расте и јавља се бол у стомаку, док се пигментни каменци могу формирати у жучним каналима или жучној кеси због вишка билирубина, узрокујући клиничке манифестације механичке жутице и калкулозног холециститиса.

У великој мери, хепатитис А може подсећати на хемолитичку жутицу аутоимуне генезе, праћену високом температуром, главобољом, умереном жутицом и хипербилирубинемијом. Дијагноза у овим случајевима се заснива на присуству брзо развијајуће анемије, која није карактеристична за хепатитис А, као и на неслагању између благе жутице и тешке интоксикације. Од лабораторијских показатеља, аутоимуну анемију карактерише леукоцитоза, ретикулоцитоза и повећана седиментација еритроцита, док су показатељи функционалних тестова јетре незнатно измењени. Дијагноза аутоимуне хемолитичке анемије потврђује се детекцијом антиеритроцитних антитела коришћењем директне и индиректне Кумбсове реакције, а дијагноза хепатитиса А потврђује се присуством специфичних антитела - анти-HAV класе IgM.

Ређи облици хемолитичке анемије повезани са патологијом хемоглобина и еритроцитном ферментопатијом такође могу бити погрешно дијагностиковани као вирусни хепатитис, будући да је водећа клиничка манифестација болести жутица. За постављање дијагнозе у овим случајевима потребна је посебна хематолошка студија: одређивање природе хемоглобина и садржаја ензима у еритроцитима.

Жутица јетре

Жутице јетре су хетерогене по свом механизму настанка; могу настати као резултат оштећене функције преузимања, коњугације или излучивања билирубина ћелијама јетре. У случајевима када је функција преузимања билирубина претежно оштећена, некоњуговани билирубин се акумулира у крвном серуму и појављује се слика карактеристична за Гилбертов синдром; са оштећеном коњугацијом (глукуронидацијом) билирубина јавља се Криглер-Пајаров синдром, а са оштећеном излучивањем коњугованог билирубина појављује се слика Дубин-Џонсоновог или Роторовог синдрома.

Пацијенти са Гилбертовим синдромом најчешће се погрешно примају на одељење за хепатитис, а тешкоће у диференцијалној дијагнози су могуће када се жутица као манифестација функционалне хипербилирубинемије јавља на позадини неке болести: акутне респираторне вирусне инфекције, акутне цревне инфекције итд. У овом случају, симптоми попут грознице, мучнине, повраћања, који претходе појави жутице, стварају слику преиктеричног периода вирусног хепатитиса и као да демонстрирају цикличну природу болести. Контакт са пацијентом са хепатитисом А посебно компликује дијагнозу. За дијагнозу функционалне хипербилирубинемије, подаци анамнезе о фамилијарној природи жутице су од значајног значаја. Хипербилирубинемија има таласасти ток, са периодима повећане жутице који се поклапају са различитим стресним стањима: физичким напором, акутном респираторном вирусном инфекцијом итд. Коначна дијагноза се поставља након лабораторијског теста. Код функционалне хипербилирубинемије, садржај некоњугованог билирубина у крвном серуму је повећан, активност хепатоцелуларних ензима остаје у оквиру нормалних вредности. Много је теже поставити тачну дијагнозу у случајевима када се, уз функционалну хипербилирубинемију, уз повећање нивоа некоњугованог билирубина, повећава и ниво коњуговане фракције. Међу посматраним пацијентима са функционалном хипербилирубинемијом, скоро половина је имала повећан садржај коњуговане фракције, али индикатор билирубина није прелазио 25% (код вирусног хепатитиса је 3-5 пута већи), а активност хепатоцелуларних ензима (АПТ, АСТ, Ф-1-ФА, итд.) се није значајно променила.

У ретким случајевима, објективне тешкоће настају у диференцијалној дијагнози хепатитиса А са Дубин-Џонсоновим и Роторовим синдромом, код којих се поремећај метаболизма пигмената јавља у фази излучивања билирубина хепатоцитима, те се стога у крвном серуму, као и код хепатитиса А, претежно повећава ниво коњуговане фракције билирубина, примећује се потамњење урина и промена боје столице. Међутим, за разлику од хепатитиса А, код ових пигментних хепатоза, жутица се јавља на позадини нормалне температуре, није праћена симптомима интоксикације. Јетра није значајно увећана. Активност јетрених ензима и показатељи тимолног теста остају у границама нормале.

Ангиохолециститис и ангиохепатохолециститис

Понекад је потребно разликовати хепатитис А од ангиохолециститиса или ангиохепатохолециститиса, који могу имати благу иктерус и краткотрајну промену боје урина. За разлику од хепатитиса А, код ангиохепатохолециститиса, најчешће тегобе су пароксизмални или болни бол у стомаку, посебно у десном хипохондријуму, мучнина, периодично понављајуће повраћање, слаб апетит, нетолеранција на одређене врсте хране, посебно масну храну. Такви пацијенти често имају продужену субфебрилну температуру, пролазне болове у зглобовима, често склоност ка затвору, а понекад и периодичну течну столицу. Ангиохолециститис може имати акутни почетак, са повећањем телесне температуре, повраћањем и пароксизмалним болом у стомаку. Објективним прегледом често се открива благо увећана јетра, бол и напетост мишића при палпацији у десном хипохондријуму. Може бити присутан благи иктерус или субиктерус склере. Код ангиохолециститиса и ангиохепатохолециститиса нема изражене иктерусе коже, слезина обично није палпабилна. Промене у боји урина и фецеса су непостојане и краткотрајне. Током лабораторијских испитивања, ниво билирубина у крви обично није повишен или је благо повишен због коњуговане фракције. Активност ензима специфичних за јетру може бити благо повишена само код појединачних пацијената. У овим ретким случајевима, посебно је важно правилно проценити клинички ток болести: одсуство преиктеричног периода, трајање субјективних тегоба без значајне динамике клиничких симптома, бол у пројекцији жучне кесе, трајање грознице итд. У жучи добијеној током дуоденалне интубације налазе се слуз, бактерије или ламблије, а ултразвук открива знаке упале: задебљане зидове жучне кесе, стагнацију и поремећену евакуацију жучи. У периферној крви; умерена леукоцитоза, неутрофилија, повећана седиментација еритроцита, што, у комбинацији са клиничким манифестацијама, помаже у постављању дијагнозе ангиохолециститиса.

Многи симптоми карактеристични за хепатитис А примећују се и код других заразних (јерсиниоза, иктерохеморагична лептоспироза, инфективна мононуклеоза итд.) и неинфективних (акутна леукемија, холелитијаза, тумор јетре итд.) болести.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Јерсиниоза

Посебно је тешко разликовати хепатитис А од јерсиниозе, која се јавља са оштећењем јетре. У овим случајевима, болест се, као и код хепатитиса А, може манифестовати порастом телесне температуре, симптомима интоксикације, боловима у стомаку, повећањем величине јетре, слезине и променама боје урина и столице. У крвном серуму код јерсиниозе се примећује повећање нивоа билирубина и висока активност хепатоцелуларних ензима, што ове болести чини клинички веома сличним. Међутим, за разлику од хепатитиса А, код јетреног облика јерсиниозе чешће се примећује продужена грозница, код неких пацијената се на кожи на хиперемијској позадини појављује ситнотачкасти осип, углавном у препонским наборима, око зглобова, на рукама и стопалима. Карактеристичан је бели дермографизам, понекад су честе артралгија, катаралне појаве, инјекција склералних крвних судова, краткотрајни поремећај црева. Лабораторијске методе истраживања су од одлучујућег значаја за дијагнозу. Код јерсиниозе, у периферној крви се стално детектују умерена леукоцитоза, неутрофилија и повишена ЕСР, а у биохемијској студији се налази релативно ниска вредност тимолног теста, што је потпуно неуобичајено за хепатитис А. У ретким случајевима, диференцијална дијагноза је могућа само на основу резултата специфичне студије за хепатитис А и јерсиниозу.

Лептоспироза

Иктерични облик лептоспирозе (иктерохеморагична лептоспироза) разликује се од хепатитиса А по летњој сезонскости, брзом почетку болести са наглим порастом телесне температуре, грозницом и јаком главобољом. Карактеристични су болови у мишићима, посебно у мишићима потколенице и потиљачног дела тела, оток и хиперемија лица, инјекција склералних крвних судова, кожни осипи и хеморагије, херпетичне ерупције. У јеку интоксикације открива се оштећење бубрега, које се манифестује смањеном диурезом, протеинуријом, хематуријом и цилиндруријом. Жутица слузокоже и коже се обично јавља 3.-5. дана болести и може бити блага или умерена. Са појавом жутице, симптоми интоксикације перзистирају, што није типично за хепатитис А. Болест карактеришу симптоми оштећења централног нервног система: конфузија, делиријум, агитација, менингеални феномени, што је потпуно некарактеристично за хепатитис А. Код лептоспирозе, у периферној крви се открива висока леукоцитоза, неутрофилија, повећана седиментација еритроцита, могућа је анемија, тромбоцитопенија, еозинопенија. Биохемијске студије у крви показују повећан садржај и коњугованих и некоњугованих фракција билирубина, активност ензима јетрених ћелија се не повећава нагло, индикатори тимол теста често остају у границама нормале.

Инфективна мононуклеоза

Инфективна мононуклеоза може да подсећа на хепатитис А само ако је праћена жутицом. Такви облици инфективне мононуклеозе су ретки - 2,7% случајева. Жутица се јавља на врхунцу инфективне мононуклеозе и нестаје паралелно са нестанком других манифестација болести.

Појава жутице не зависи од степена увећања јетре. Жутица је обично благог интензитета и не доминира клиничком сликом болести. Инфективну мононуклеозу посебно карактерише оштећење лимфоидног прстена орофаринкса, увећање цервикалних лимфних чворова и увећање слезине. Карактеристичне промене у периферној крви су од великог дијагностичког значаја: леукоцитоза, лимфоцитоза, моноцитоза, а посебно појава великог броја атипичних мононуклеарних ћелија. Ове ћелије се често откривају у првим данима болести или на њеном врхунцу, а само код неких пацијената појављују се после 1-1,5 недеље. Код већине пацијената, атипичне мононуклеарне ћелије могу се открити у року од 2-3 недеље од почетка болести, понекад нестају до краја 1. - почетка 2. недеље. У 40% случајева, откривају се у крви месец дана или дуже. У биохемијским тестовима за инфективну мононуклеозу примећује се умерено повећање активности АЛТ, АСТ, Ф-1-ФА. Међутим, за разлику од хепатитиса А, ове промене су непостојане и слабо изражене, карактеристичније су повећање нивоа екскреторних ензима - АЛТ, АЛП, ГГТ, као и диспротеинемија. У сумњивим случајевима, користе се специфичне методе истраживања за успостављање дијагнозе.

Субхепатична жутица

Објективне тешкоће могу се јавити у диференцијалној дијагнози хепатитиса А са субхепатичним жутицама, које настају услед механичке опструкције нормалног одлива жучи. Одлив жучи могу бити ометани туморима хепатопанкреатодуоденалне зоне, цистама заједничког жучног канала, каменцима у жучном каналу итд. Дијагностичке грешке у овим случајевима се обично јављају само у раним стадијумима болести и често су последица потцењивања анамнестичких података (појава жутице као првог симптома болести у одсуству симптома интоксикације, пароксизмални бол у стомаку и интермитентна жутица). Бол је посебно јак код жутица калкулозне генезе. Код пацијената са механичком жутицом туморске генезе, синдром бола може потпуно изостати. Диференцијална дијагностика у овим случајевима може бити тешка, посебно ако се жутица појави након краткотрајног пораста телесне температуре. Све субхепатичне жутице карактерише се продуженим током и јављају се са мање или више израженим симптомима холестазе; конгестивна природа жутице, свраб коже, трагови чешања. Током објективног прегледа таквих пацијената могу се открити Ортнерови симптоми, Мерфијеви симптоми (код холелитијазе) и Курвоазјеов симптом (код туморског процеса). Степен увећања јетре нема диференцијално-дијагностичку вредност, али ипак, код жутице повезане са туморским процесом, понекад смо приметили асиметрично увећање јетре и туберозитета при палпацији. Код блокаде заједничког жучног канала каменом, синдром бола се скоро увек одређује у пројекцији жучне кесе, али не и у пројекцији ивице јетре. Повећање величине слезине генерално није карактеристично за механичку жутицу.

Од лабораторијских података, за субхепатичну жутицу посебно је типична висока активност ензима које излучује јетра у крвном серуму: СФ, ЛАП, ГГТ, 5-нуклеотидаза, док активност ензима ћелија јетре (АЛТ, АСТ, Ф-1-ФА, итд.) остаје нормална или благо повишена у првим данима болести. Код механичке жутице, ниво коњугованог (директног) билирубина у крви је дуго повишен, откривају се високи нивои укупног холестерола и бета-липопротеина, што такође указује на преваленцију синдрома холестазе у генези жутице.

Промене у периферној крви су непостојане, али код механичке жутице често се примећују умерена леукоцитоза, неутрофилија, померање трака и повећање ЕСР, што се не примећује код вирусног хепатитиса.

Често су посебне методе истраживања од пресудног значаја у дијагнози хепатитиса А: ултразвук, ендоскопија, радиографија, сцинтиграфија, лапароскопија итд., као и негативни резултати тестова за специфичне маркере вирусног хепатитиса.