Гонадотропна инсуфицијенција

Гонадотропна инсуфицијенција је облик ановулаторне неплодности који карактерише оштећење централних карика репродуктивног система, што доводи до смањења секреције гонадотропних хормона.

Секреција ГнРХ од стране хипоталамуса је кључна за успостављање и одржавање нормалне функције гонада.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епидемиологија

Гонадотропна инсуфицијенција се јавља код 15–20% жена са аменорејом.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Фазе

У зависности од резултата хормонске студије, разликују се следећи степени тежине гонадотропне инсуфицијенције:

• благи (ЛХ 3,0–5,0 ИЈ/Л, ФСХ 1,75–3,0 ИЈ/Л, естрадиол 50–70 пмол/Л);
• просечно (ЛХ 1,5–3,0 ИЈ/л, ФСХ 1,0–1,75 ИЈ/л, естрадиол 30–50 пмол/л);
• тежак (ЛХ < 1,5 ИЈ/Л, ФСХ < 1,0 ИЈ/Л, естрадиол < 30 пмол/Л).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Обрасци

Разликују се следећи облици гонадотропног дефицита:

• хипоталамички;
• хипофиза.

[ 15 ], [ 16 ]

Дијагностика гонадотропна инсуфицијенција

Одсуство утицаја естрогена на женски организам узрокује карактеристичне особине фенотипа: еунухоидни тип тела - висок раст, дуги удови, оскудна длака на пубису и у пазуху, хипоплазија млечних жлезда, усана, смањена величина материце и јајника. Тежина клиничких симптома зависи од степена гонадотропне инсуфицијенције.

Клинички, аменореја је карактеристична за пацијенте са гонадотропном инсуфицијенцијом: примарна у 70% случајева, секундарна у 30% случајева (карактеристичнија за хипоталамички облик).

Специјалне методе истраживања

• Дијагноза се поставља на основу резултата хормонске студије. Типично, серумски нивои ЛХ (< 5 ИУ/Л), ФСХ (< 3 ИУ/Л) и естрадиола (< 100 пмол/Л) су ниски, уз нормалне концентрације осталих хормона.
• Ултразвук карличних органа (за одређивање степена хипоплазије материце и јајника).
• Липидограм.
• Проучавање минералне густине костију (ради идентификације и спречавања могућих системских поремећаја услед дуготрајног хипоестрогенизма).
• Преглед спермограма супружника и проходности јајовода жене како би се искључили други фактори неплодности.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Диференцијална дијагноза

За диференцијалну дијагностику хипоталамичких и хипофизних облика гонадотропне инсуфицијенције користи се тест са агонистом гонадотропин-ослобађајућег хормона (ГнРХ) (нпр. трипторелин интравенозно 100 мцг једнократно). Тест се сматра позитивним ако се, као одговор на примену лекова (ЛС), уочи повећање концентрације ЛХ и ФСХ за најмање 3 пута у 30-45. минуту студије. Негативан тест указује на хипофизни облик инсуфицијенције, позитиван тест указује на очувану функцију хипофизе и оштећење хипоталамичких структура.

Третман гонадотропна инсуфицијенција

Лечење неплодности услед гонадотропне инсуфицијенције спроводи се у 2 фазе:

• Фаза 1 - припремна;
• Фаза 2 - индукција овулације.

У припремној фази, спроводи се циклична хормонска терапија замене како би се формирао женски фенотип, повећала величина материце, пролиферисао ендометријум, активирао рецепторски апарат у циљним органима, што повећава ефикасност накнадне стимулације овулације. Пожељна је употреба природних естрогена (естрадиол, естрадиол валерат) и гестагена (дидрогестерон, прогестерон). Трајање припремне терапије зависи од тежине хипогонадизма и износи 3-12 месеци.

Лекови по избору:

• естрадиол орално 2 мг 1-2 пута дневно, курс 15 дана или
• естрадиол валерат орално 2 мг 1-2 пута дневно, курс 15 дана, затим
• дидрогестерон орално 10 мг 1-2 пута дневно, курс 10 дана или
• прогестерон орално 100 мг 2-3 пута дневно, или вагинално 100 мг 2-3 пута дневно, или интрамускуларно 250 мг 1 пут дневно, курс 10 дана. Увођење естрогена почиње 3.-5. дана менструалне реакције.

Алтернативни лекови:

Шема 1:

• естрадиол 2 мг једном дневно, курс 14 дана, затим
• естрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг једном дневно, курс 14 дана.

Шема 2:

• естрадиол валерат орално 2 мг једном дневно, курс 70 дана, затим
• естрадиол валерат/медроксипрогестерон орално 2 мг/20 мг једном дневно, курс 14 дана, затим
• плацебо 1 пут дневно, курс 7 дана. Шема 3:
• естрадиол валерат орално 2 мг једном дневно, курс 11 дана;
• естрадиол валерат/норгестрел орално 2 мг/500 мцг једном дневно, курс 10 дана, затим пауза од 7 дана.

Након завршетка прве фазе, врши се индукција овулације, чији су главни принципи адекватан избор лека и његове почетне дозе и пажљиво клиничко и лабораторијско праћење стимулисаног циклуса.

Лекови избора у овој фази су менотропини.

• Менотропини ИМ 150-300 ИЈ једном дневно у исто време од 3. до 5. дана менструалне реакције. Почетна доза зависи од тежине гонадотропне инсуфицијенције. Адекватност дозе се процењује динамиком раста фоликула (нормално 2 мм/дан). Код спорог раста фоликула, доза се повећава за 75 ИЈ, код пребрзог раста, смањује се за 75 ИЈ. Лек се примењује док се не формирају зрели фоликули пречника 18-20 мм, затим се једнократно примењује хумани хорионски гонадотропин ИМ 10.000 ИЈ.

Након што је овулација потврђена, лутеална фаза циклуса се подржава:

• дидрогестерон орално 10 мг 1-3 пута дневно, курс 10-12 дана или
• прогестерон орално 100 мг 2-3 пута дневно, или вагинално 100 мг 2-3 пута дневно, или интрамускуларно 250 мг 1 пут дневно, курс 10-12 дана.

У одсуству симптома хиперстимулације јајника, могуће је користити:

• Хумани хорионски гонадотропин интрамускуларно 1500–2500 ИЈ једном дневно 3,5. и 7. дана лутеалне фазе.

Ако је први курс неефикасан, поновљени курсеви индукције овулације се спроводе у одсуству циста јајника.

Алтернативна шема за индукцију овулације је употреба агониста GnRH (ефикасних само у хипоталамичном облику), који се примењују интравенозно од 3. до 5. дана менструално сличне реакције током 20-30 дана у пулсирајућем режиму (1 доза током 1 мин сваких 89 мин) помоћу посебног уређаја. Ако је први курс неефикасан, поновљени курсеви индукције овулације се спроводе у одсуству циста јајника.

Није препоручљиво користити антиестрогене за индуковање овулације у случајевима гонадотропне инсуфицијенције.

Прогноза

Ефикасност лечења зависи од степена гонадотропне инсуфицијенције, старости жене и адекватности припремне терапије.

Код хипофизног облика гонадотропне инсуфицијенције, индукција овулације менотропинима доводи до трудноће код 70–90% жена.

У хипоталамичном облику, индукција овулације менотропинима је ефикасна код 70% жена, а индукција пулсирајућом применом агониста GnRH је ефикасна код 70–80% жена.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]