Фотодинамичка терапија за рак

Последњих година, у лечењу онколошких болести, све већа пажња се посвећује развоју метода као што је фотодинамичка терапија рака. Суштина методе лежи у селективној акумулацији фотосензибилизатора након интравенске или локалне примене, након чега следи зрачење тумора ласерским или неласерским извором светлости са таласном дужином која одговара апсорпционом спектру сензибилизатора. У присуству кисеоника раствореног у ткивима, долази до фотохемијске реакције са стварањем синглетног кисеоника, који оштећује мембране и органеле туморских ћелија и узрокује њихову смрт.

Фотодинамичка терапија рака, поред директног фототоксичног дејства на туморске ћелије, такође нарушава снабдевање крвљу туморског ткива због оштећења ендотела крвних судова у подручју излагања светлости, цитокинске реакције изазване стимулацијом производње фактора туморске некрозе, активацијом макрофага, леукоцита и лимфоцита.

Фотодинамичка терапија рака има предност у односу на традиционалне методе лечења због селективног уништавања малигних тумора, могућности спровођења вишеструких курсева лечења, одсуства токсичних реакција, имуносупресивних ефеката, локалних и системских компликација и могућности спровођења лечења амбулантно.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Како се изводи фотодинамичка терапија за рак?

Фотодинамичка терапија рака се спроводи помоћу сензибилизатора, који, поред високе ефикасности, имају и друге карактеристике: одговарајући спектрални опсег и висок коефицијент апсорпције сензибилизатора, флуоресцентна својства, фотостабилност на ефекте зрачења које се користи за спровођење такве методе лечења као што је фотодинамичка терапија рака.

Избор спектралног опсега повезан је са дубином терапијског утицаја на неоплазму. Највећу дубину утицаја могу да обезбеде сензибилизатори са таласном дужином спектралног максимума која прелази 770 nm. Флуоресцентна својства сензибилизатора играју важну улогу у развоју тактике лечења, процени биодистрибуције лека и праћењу резултата.

Главни захтеви за фотосензибилизаторе могу се формулисати на следећи начин:

• висока селективност за ћелије рака и слабо задржавање у нормалним ткивима;
• ниска токсичност и лако елиминисање из тела;
• слаба акумулација у кожи;
• стабилност током складиштења и примене у организам;
• добра луминесценција за поуздану дијагностику тумора;
• висок квантни принос триплетног стања са енергијом од најмање 94 kJ/mol;
• интензиван апсорпциони максимум у подручју 660 - 900 nm.

Фотосензибилизатори прве генерације који припадају класи хематопорфирина (фотофрин-1, фотофрин-2, фотохем, итд.) су најчешћи лекови за фотодинамску терапију у онкологији. У медицинској пракси, деривати хематопорфирина названи фотофрин у САД и Канади, фотосан у Немачкој, НрД у Кини и фотохем у Русији се широко користе широм света.

Фотодинамичка терапија рака је ефикасна уз употребу ових лекова код следећих нозолошких облика: опструктивни малигни тумор једњака, тумори бешике, рани стадијуми тумора плућа, Баретов једњак. Задовољавајући резултати су пријављени у лечењу раних стадијума малигних неоплазми региона главе и врата, посебно гркљана, усне и носне дупље и назофаринкса. Међутим, Фотофрин има и низ недостатака: неефикасна конверзија светлосне енергије у цитотоксичне производе; недовољна селективност акумулације у туморима; светлост са потребном таласном дужином не продире веома дубоко у ткива (максимално 1 цм); обично се примећује кожна фотосензитизација, која може трајати неколико недеља.

У Русији је развијен први домаћи сензибилизатор, Фотохем, који је прошао клиничка испитивања између 1992. и 1995. године и одобрен је за медицинску употребу 1996. године.

Покушаји да се заобиђу проблеми који су се јављали при коришћењу Фотофрина довели су до развоја и проучавања фотосензибилизатора друге и треће генерације.

Један од представника друге генерације фотосензибилизатора су фталоцијанини - синтетички порфирини са апсорпционом траком у опсегу од 670 - 700 nm. Они могу да формирају хелатна једињења са многим металима, углавном са алуминијумом и цинком, а ови диамагнетни метали појачавају фототоксичност.

Због веома високог коефицијента екстинкције у црвеном спектру, фталоцијанини се чине веома перспективним фотосензибилизаторима, али значајни недостаци у њиховој употреби су дуг период фототоксичности коже (до 6 - 9 месеци), потреба за строгим придржавањем светлосног режима, присуство одређене токсичности, као и дугорочне компликације након лечења.

Године 1994. почела су клиничка испитивања лека фотосенс-алуминијум-сулфофталоцијанин, који је развио тим аутора на челу са дописним чланом Руске академије наука (РАН) Г. Н. Ворожцовим. Ово је била прва употреба фталоцијанина у лечењу као што је фотодинамичка терапија рака.

Представници друге генерације сензибилизатора су такође хлорини и хлорину слични сензибилизатори. Структурно, хлорин је порфирин, али има једну двоструку везу мање. То доводи до знатно веће апсорпције на таласним дужинама помереним даље у црвени спектар у поређењу са порфиринима, што до одређене мере повећава дубину продирања светлости у ткиво.

Фотодинамичка терапија рака се спроводи употребом неколико хлорина. Њихови деривати укључују нови сензибилизатор фотолон. Садржи комплекс тринатријумових соли хлорина Е-6 и његових деривата са нискомолекуларним медицинским поливинилпиролидоном. Фотолон се селективно акумулира у малигним туморима и, када је локално изложен монохроматској светлости таласне дужине 666 - 670 nm, пружа фотосепсибилизујући ефекат, што доводи до оштећења туморског ткива.

Фотолон је такође веома информативан дијагностички алат за спектрофлуоресцентна истраживања.

Бактериохлорофилид серин је сензибилизатор треће генерације, један од ретких познатих сензибилизатора растворљивих у води са радном таласном дужином већом од 770 nm. Бактериохлорофилид серин пружа довољно висок квантни принос синглетног кисеоника и има прихватљив квантни принос флуоресценције у блиском инфрацрвеном опсегу. Коришћењем ове супстанце, успешно је спроведено фотодинамско лечење меланома и неких других неоплазми на експерименталним животињама.

Које су компликације фотодинамичке терапије за рак?

Фотодинамичка терапија рака често је компликована фотодерматозама. Њихов развој је узрокован акумулацијом фотосензибилизатора (поред тумора) у кожи, што доводи до патолошке реакције под утицајем дневне светлости. Стога, пацијенти након ФДТ-а морају да се придржавају светлосног режима (заштитне наочаре, одећа која штити отворене делове тела). Трајање светлосног режима зависи од врсте фотосензибилизатора. Приликом употребе фотосензибилизатора прве генерације (деривати хематопорфирина), овај период може бити до једног месеца, при употреби фотосензибилизатора друге генерације фталоцијанина - до шест месеци, хлорина - до неколико дана.

Поред коже и слузокоже, сензибилизатор се може акумулирати у органима са високом метаболичком активношћу, посебно у бубрезима и јетри, са кршењем функционалног капацитета ових органа. Овај проблем се може решити употребом локалне (интраткивне) методе уношења сензибилизатора у туморско ткиво. Она елиминише акумулацију лека у органима са високом метаболичком активношћу, омогућава повећање концентрације фотосензибилизатора и ослобађа пацијенте потребе да се придржавају светлосног режима. Локалном применом фотосензибилизатора смањује се потрошња лека и трошкови лечења.

Изгледи за пријаву

Тренутно, фотодинамичка терапија рака се широко користи у онколошкој пракси. У научној литератури постоје извештаји када је фотодинамичка терапија рака коришћена за Баретову болест и друге преканцерозне процесе гастроинтестиналне слузокоже. Према ендоскопским студијама, нису примећене резидуалне промене на слузокожи и испод ткива код свих пацијената са епителном дисплазијом слузокоже једњака и Баретовом болешћу након ФДТ-а. Код свих пацијената који су примали ФДТ примећена је комплетна аблација тумора, са растом тумора ограниченим на слузокожу желуца. Истовремено, ефикасан третман површинских тумора ФДТ-ом омогућио је оптимизацију ласерске технологије за палијативно лечење опструктивних процеса у једњаку, билијарном тракту и колоректалној патологији, као и накнадну инсталацију стента код ове категорије пацијената.

У научној литератури описани су позитивни резултати након ФДТ-а употребом новог фотосензибилизатора фотодитазина. Код тумора плућа, фотодинамичка терапија рака може постати метода избора у случају билатералног оштећења бронхијалног стабла у случајевима када је хируршка операција на супротном плућном крилу немогућа. Спроводе се студије о употреби ФДТ-а код малигних неоплазми коже, меких ткива, гастроинтестиналног тракта, метастаза малигних неоплазми млечне жлезде итд. Охрабрујући резултати су добијени интраоперативном употребом ФДТ-а за неоплазме абдоминалне дупље.

Пошто је током фотодинамичке терапије у комбинацији са хипертермијом, хипергликемијом, биотерапијом или хемотерапијом утврђено повећање апоптозе трансформисаних ћелија, шира употреба таквих комбинованих приступа у клиничкој онкологији чини се оправданом.

Фотодинамичка терапија рака може бити метода избора у лечењу пацијената са тешком истовременом патологијом, функционалном неоперабилношћу тумора са вишеструким лезијама, неефикасношћу лечења традиционалним методама и палијативним интервенцијама.

Унапређење ласерске медицинске технологије кроз развој нових фотосензибилизатора и средстава за транспорт светлосних флукса, оптимизација метода ће побољшати резултате фотодинамијске терапије тумора различитих локализација.