Физиологија тимусне жлезде (тимуса)

Тимус се дуго сматра ендокриним органом, иако су бројна запажања показала да је она вероватније објекат хормонских утицаја него извор специфичних хормона. Међутим, последњих година из тимуса је изолован низ активних супстанци које имају утицај првенствено на имунолошке процесе у организму.

Код људи, тимус се налази иза грудне кости, допирући до аортног лука одоздо. Састоји се од два блиско повезана режња прекривена капсулом везивног ткива, из којих се пружају септе, делећи орган на одвојене режњеве. У сваком од њих се разликују кортекс и срж. При рођењу, маса тимуса је 10-15 г. Накнадно се повећава, достижући максимум на почетку пубертета (30-40 г), а затим се смањује (инволуција тимуса повезана са старењем). У бројним случајевима изненадне смрти, приликом обдукције је пронађен велики тимус. Комбинација овога са лабавом („лимфном“) грађом одавно је дала разлог да се говори о постојању посебног тимусно-лимфног статуса, који наводно узрокује изузетно високу подложност организма негативним ефектима. Тренутно се тимусно-лимфном статусу не придаје толики значај, па се чак изражавају и сумње у његово само постојање. Заиста, у случајевима насилне смрти, величина тимуса је обично једнако велика као и код претпостављеног тимусно-лимфног статуса. С друге стране, очигледна хиперплазија тимуса, која се јавља, на пример, код малигне мијастеније, по правилу не доводи до изненадне смрти. Физиолошка инволуција жлезде састоји се у постепеном нестанку карактеристичних ћелијских елемената из ње уз њихову замену адипоцитима и фиброзним ткивом. Такође се примећује акутна инволуција тимуса, обично повезана са стресом.

Кора тимуса је представљена малим лимфоцитима и малим бројем ретикулоендотелних ћелија. Однос ових елемената је приближно 100:1. Срж садржи такозвана Хасалова телашца - кластере епителних ћелија које окружују лимфоците и еозинофиле. Међутим, прва су приближно 20 пута мање бројна у сржи од других. Потоња имају ресице и садрже ПАС-позитиван материјал који подсећа на тироидну жлезду. Електронско-микроскопске студије откривају у овим ћелијама храпави ендоплазматски ретикулум, добро развијен ламеларни комплекс (Голџијев апарат) и грануле, чији садржај може имати хормонску активност. Не постоји консензус у вези са структуром зидова крвних судова у тимусу (тј. присуством хистохемске баријере у овом органу). Артерије пролазе само у кори тимуса, док вене пролазе у сржи. Митозе се налазе готово искључиво у лимфоцитима коре тимуса.

На основу структурних карактеристика овог органа, сматра се да служи као важан извор лимфоцита у телу, али, за разлику од других сличних структура, не учествује директно у имунолошким реакцијама. Цистичне формације присутне у тимусу, чије ћелије зидова имају секреторна својства, могу одражавати ендокрину функцију овог органа.

У фило- и онтогенези, може се пратити јасна веза између појаве и развоја тимуса, с једне стране, и настанка имунолошке реактивности организма, с друге стране. Стога се главна улога тимуса види у регулацији имунолошких процеса. Лимфопоетска активност овог органа је уско повезана са овом функцијом. У тимусу се одвија диференцијација различитих субпопулација Т-лимфоцита, који имају помоћне, супресорске и убилачке ефекте. Последњих година је показано да се имунорегулаторне и лимфопоетске функције тимуса спроводе захваљујући лучењу хуморалних фактора. Епителне ћелије сржи очигледно имају секреторну активност. Улога тимуса у организму је јасно видљива на примеру патолошких стања која се развијају са инсуфицијенцијом његових функција или у његовом одсуству.

Табела приказује неке хипотетичке зависности клиничких синдрома од активности тимусне жлезде, али нема назнака о низу њених других доказаних функција. Међутим, чак и у овом облику даје представу о разноликости и значају физиолошке активности тимуса.

Функције тимусне жлезде и синдроми узроковани њиховим поремећајем

Функције	Синдроми
Развој имунокомпетентности Обнављање имунокомпетентности Одржавање имунокомпетентности Регулација периферног лимфоидног система Производња фактора стимулације коштане сржи Производња хипогликемијског фактора Производња фактора пропустљивости Производња инхибиторног фактора неуромускуларне трансмисије	Синдром имунодефицијенције Аутоимуне болести Неоплазија Лимфоидна пролиферација Тимом, агамаглобулинемија са аплазијом еритроцита Хипогликемија код леукемије Одложена преосетљивост Малигна мијастенија

Неонатална тимектомија код животиња (посебно глодара) доводи до развоја такозваног синдрома пропадања - успоравања раста, смањења лимфоидног ткива, хипогамаглобулинемије, дистрофичних промена на кожи са губитком длаке, атрофије поткожног масног ткива и, коначно, ране смрти. Поред чисто имунолошких узрока овог синдрома, улогу у његовом настанку може играти поремећај интеракције неких фактора тимуса са соматотропном функцијом хипофизе. Сличне промене се развијају код мутантних линија глодара са урођеним одсуством тимуса (мутантна атимија) узгајаних инбридингом. Таквим животињама могу потпуно недостајати Т-лимфоцити, ћелијски имунитет се не манифестује и угину много раније од нормалних јединки дате врсте. Конгенитална хипоплазија и аплазија тимуса код људи карактерише се генерализованим смањењем лимфоидног ткива и хипертрофијом периферних лимфоидних структура. Постоји супресија синтезе имуноглобулина и ћелијског имунитета. Обично деца са таквом патологијом не преживе ни годину дана. Лечење пацијената нормалним тимусним препаратом (тимозин) побољшава њихово стање, што је праћено повећањем броја Т-лимфоцита у крви.

Последице уклањања тимуса код одраслих су много мање демонстративне, а такве последице постају очигледне након прилично дугог времена. Код оперисаних мишева, реакција „калем против домаћина“ је смањена. Имунодефицијенција у таквим условима може се посматрати само успоравањем обнове популације дугоживућих имунокомпетентних ћелија, смањених, на пример, рендгенским зрачењем.

Низ аутоимуних болести, код којих се у крви појављују антитела на антигене сопствених ткива тела, повезан је са факторима које производи тимус. Међу таквим болестима, највише пажње привлачи малигна мијастенија, праћена израженим променама у тимусу (аутоимуни тимитис). Из нормалног тимуса је изолован фактор (тимин) који успорава пренос нервних импулса до мишићних ћелија. Његова хиперсекреција може бити основа развоја малигне мијастеније. Поред тога, фактори тимуса (или њихов недостатак), утичући на имунокомпетентне ћелије, могу промовисати производњу „клоновима забрањених“ лимфоцитних антитела усмерених против ацетилхолинских рецептора и других антигена мишићних ћелија.

Постоје и други подаци који указују на хормонску активност тимуса. Динамика величине тимуса повезана са старењем одавно сугерише његово учешће у регулацији раста тела. Међутим, иако су супстанце које утичу на раст изоловане из ткива тимуса, њихово присуство је пронађено и у другим ткивима. Ипак, показано је да су након тимектомије ефекти раста соматотропног хормона значајно ослабљени. Директни докази о системској производњи тимусних фактора пружили су експерименти са трансплантацијом тимуса, затворене у дифузионим коморама са финим порама. Ова операција је допринела елиминацији или ублажавању симптома тимектомије.

Тренутно је из ткива тимуса изоловане многе (више од 20) супстанци са биолошком активношћу у различитим тест системима. Већина њих није добро проучена. У неким случајевима, није ни познато да ли су то заиста различита једињења или се разликују само у методи екстракције. Супстанце које се производе у тимусу укључују полипептиде (тимозин фракција-5, тимопоетин, тимусни фактор крви, активни тимусни фактор - AFT-6, тимарин) са молекулском тежином од 900-14.000 далтона и друге факторе који показују различите активности у односу на експресију Т-ћелијских маркера, укидање синдрома пропадања, обнављање популације Т-лимфоцита код атимичних мишева, стимулацију синтезе ДНК, раст тумора и друге појаве. У низу случајева, утврђен је аминокиселински редослед таквих фактора (на пример, тимусни фактор крви), локализација активног дела молекула, па чак и механизам њиховог деловања (преко цАМП-а и простагландина). Дакле, тимопоетин је једноланчани пептид који се састоји од 49 аминокиселинских остатака. Он индукује диференцијацију протимоцита у имунолошки компетентне Т ћелије са пуном експресијом површинских антигена. Ефекат нативног молекула тимопоетина репродукује се синтетичким пентапептидом који садржи аминокиселински низ од 32. до 36. остатка. Када се примењује интравенозно, може ублажити манифестације реуматоидног артритиса.

Алфа1-тимозин, изолован из екстракта говеђег тимуса, садржи 28 аминокиселинских остатака. Тренутно се добија генетским инжењерингом. Када се убризга у атимичне патуљасте мишеве, примећује се пролиферација лимфоцита, повећава се стопа раста тела и обнавља се способност одбацивања алографта. Од клиничког интереса су подаци о благотворном дејству ињекција тимозина код деце са наследним облицима имунодефицијенције, као и код пацијената са лимфопенијом након зрачења или хемотерапије за малигне туморе.

Детаљнији опис релевантних фактора дат је у имунолошким приручницима, будући да они углавном контролишу имунолошке реакције. Истовремено, постоје подаци који омогућавају да се тимус укључи у традиционалнији систем ендокрине регулације у телу. Ови подаци указују на везу између тимуса и активности других ендокриних жлезда. Дакле, антисерум на ткиво хипофизе изазива атрофију тимуса код новорођених мишева. Напротив, антилимфоцитни серум изазива дегранулацију ацидофилних ћелија предњег режња хипофизе, у којима се синтетише хормон раста. Неонатална тимектомија такође доводи до сличних промена у хипофизи. Код одраслих пацова, уклањање жлезде доводи до повећања нивоа хормона раста у крви. Садржај ТСХ се такође повећава. Тимектомија изазива повећање масе надбубрежних жлезда са смањењем садржаја аскорбинске киселине и холестерола у њима, што служи као знак повећања секреторне активности коре надбубрежне жлезде. Такође је утврђено повећање нивоа кортикостероида (посебно алдостерона) у крви тимектомисаних животиња. Подаци о утицају ових супстанци (као и полних хормона) на стање тимусне жлезде су добро познати. Што се тиче утицаја фактора тимуса на функцију других ендокриних жлезда, резултати експерименталних студија су мање сигурни; клинички подаци такође не пружају јасне индикације о присуству одговарајућих интеракција.

Међу метаболичким ефектима тимектомије и тимозина, вреди напоменути повећање нивоа триглицерида у серуму тимектомисаних животиња и његову нормализацију под утицајем тимозина.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]