Ерлихиоза

Ерлихиоза је група акутних зоонотских, углавном преносивих, заразних болести које карактерише полиморфизам клиничких манифестација.

Епидемиологија ерлихиозе

Одржавање и ширење узрочника моноцитне и гранулоцитне ерлихиозе у природи повезани су са иксодидним крпељима, а узрочник сенетсу ерлихиозе је вероватно повезан са мекушцима и рибама.

У САД, узрочника моноцитне ерлихиозе преносе крпељи A. americanum, D. variabilis, I. pacificus, у значајном делу Евроазије - I. persulcatus. Главни преносилац гранулоцитне анаплазмозе у САД је крпељ I. scapularis, у Европи - I. ricinus, у западносибирском региону - I. persulcatus. Стопа инфекције различитих иксодидних крпеља ерлихијом може варирати од 4,7 до 50%. Поред тога, у телу једног крпеља може коегзистирати неколико различитих микроорганизама (на пример, ерлихија, борелије и вирус крпељног енцефалитиса) и могуће је да се особа истовремено инфицира овим патогенима.

Главним резервоарским домаћинима E. canis сматрају се пси, а домаћинима E. chaffeensis су јелени. Пси и коњи такође могу бити могући резервоари E. chaffeensis. Антитела на E. phagocytophila пронађена су код неколико врста дивљих глодара, али очигледно је да је у САД главни домаћин ових ерлихија белоноги хрчак, као и шумски пацови, а у Великој Британији - срна. У Русији и Украјини - главни домаћин Anaplasma phagocytophilum је шумска волухарица.

Ерлихија улази у људски организам са пљувачком зараженог крпеља. У случају сенецу грознице, инфекција је повезана са конзумирањем сирове рибе.

Људи свих узраста су подложни болести; међу оболелима преовлађују мушкарци. У САД је утврђено да се моноцитна ерлихиоза јавља код сталних становника неких држава на југу земље са истом учесталошћу као и пегава грозница Стеновитих планина, која је ендемска за ова подручја. Ловци, становници села и људи који често посећују шуме и тајгу су склонији обољевању. Могуће су и групне болести.

Ерлихиоза је тренутно регистрована у многим земљама. У САД је моноцитна ерлихиоза потврђена серолошким тестирањем у скоро целој земљи. Изоловани случајеви моноцитне ерлихиозе серолошки су регистровани у Европи (Шпанија, Белгија, Португал), као и у Африци (Мали). Гранулоцитна анаплазмоза, поред САД, регистрована је код људи нападнутих иксодидним крпељима у Енглеској, Италији, Данској, Норвешкој и Шведској.

У Русији су такође откривене моноцитна и гранулоцитна ерлихиоза. PCR студија крпеља сакупљених у Пермском крају открила је да је I. persulcatus био инфициран моноцитном ерлихијом, која је класификована као E. muris. Ова врста ерлихије је описана у Јапану, али њена патогеност за људе није била позната. Од 1999-2002. године, антитела на E. muris и E. phagocytophila, као и на A. phagocytophilum, откривена су код пацијената које је ујео крпељ. У Пермском крају Русије, удео гранулоцитне анаплазмозе у структури инфекција које преносе крпељи је 23% и други је по важности одмах после борелиозе коју преносе крпељи; у више од 84% случајева ове болести се јављају као мешовите инфекције.

Стопа смртности у Сједињеним Државама је 3-5% за моноцитну ерлихиозу и 7-10% за гранулоцитну анаплазмозу.

Активација крпеља у топлијим сезонама одређује сезонскост моноцитне ерлихиозе: април-септембар са врхунцем у мају-јулу. Гранулоцитна анаплазмоза карактерише се инциденцом са два врха: најзначајнији врх у мају-јуну повезан је са активношћу нимфалне фазе носиоца, а други врх у октобру (до децембра) повезан је са превлашћу одраслих крпеља у овом тренутку.

Хитна специфична профилакса треба да се спроведе у ендемским подручјима када се открије ујед крпеља (једнократна доза доксициклина од 0,1 г). Неспецифична профилакса се састоји од мера против крпеља пре одласка у подручје ендемско за иксодидне крпеље (специјална затворена одећа, третман секарицидима). Након посете ендемском подручју, неопходан је међусобни и самопреглед ради идентификације прикачених крпеља.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Шта узрокује ерлихиозу?

Генеричко име Ehrlichia предложио је 1945. године Ш.Д. Мошковски у част Паула Ерлиха. Ерлихије су непокретни, грам-негативни, рикецози слични организми, облигатни интрацелуларни паразити који се размножавају бинарном фисијом и не формирају споре. Према савременој класификацији, триба Ehrlichia је део породице Rickettsiaceae реда Rickettsiales трибе α-proteobacteria. Поред некласификованих родова и самог рода Ehrlichia, триба обухвата још три рода бактерија (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia) које изазивају болести код сисара. Сам род Ehrlichia је подељен на три геногрупе. Геногрупа canis обједињује четири врсте Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Геногрупа phagocytophila обухвата E. bovis, E. equi, E. phagocytophila, E. platus. Неколико генотипова Ehrlichia spp. Геногрупа risticii обухвата две врсте - E. risticii и E. sennetsu. Неки Ehrlichia још нису класификовани и обједињени су у Ehrlichia spp.

Најмање четири врсте ових бактерија могу изазвати болест код људи. Две врсте Ehrlichia сматрају се етиолошким агенсима моноцитне ерлихиозе: E. chaffeensis и E. muris. Anaplasma phagocytophilum, узрочник гранулоцитне ерлихиозе код људи (која се од 2004. године назива гранулоцитна анаплазмоза), такође је класификована као члан племена Ehrlichia (род Anaplasma). E. sennetsu, узрочник сенецу грознице, је високо ендемски за ограничено подручје на југу Јапана.

Морфолошки, све врсте ерлихија су мали плеоморфни кокоидни или овоидни микроорганизми, који имају тамноплаву или љубичасту нијансу када се боје према Романовском-Гимзи. Налазе се у вакуолама - фагозомима цитоплазме погођених еукариотских ћелија (углавном леукоцитарне серије) у облику компактних кластера појединачних честица патогена, названих моруле због свог изгледа. Цитоплазматске вакуоле обично садрже 1-5 ерлихија, а број таквих вакуола може достићи 400 или више у једној ћелији. Електронска микроскопија ерлихија открила је ултраструктуру сличну рикетзији и исти метод размножавања - једноставну бинарну фисију. Карактеристика ћелијског зида појединачне ерлихије је заостајање спољашње мембране од цитоплазматске мембране и њен таласасти изглед. Унутрашња мембрана одржава глатки контурирани профил.

На основу дистрибуције рибозома и ДНК фибрила, ерлихија, посебно моноцитна ерлихиоза, представљена је са два типа ћелија које су морфолошки различите.

• Са равномерном расподелом по целој цитоплазми - ћелије ретикуларног типа; имају димензије од 0,4-0,6x0,7-2,0 µм.
• Са концентрацијом и збијањем наведених компоненти у центру ћелије. Ова врста ћелија има димензије од 0,4-0,8x0,6 µм.

Претпоставља се да су ћелије ретикуларног типа рана фаза развоја микроба, а ћелије другог типа одражавају стационарну фазу животног циклуса. Излазак ерлихије се дешава када се пукне мембрана моруле-вакуоле, а затим и ћелијски зид циљне ћелије или егзоцитозом (истискивањем) ерлихије из моруле или егзоцитозом моруле у потпуности из ћелије.

Што се тиче антигенског састава, ерлихија нема заједничких особина са рикецијама из групе крпеља и тифуса, као ни са борелијама. Унутар саме групе ерлихија постоје унакрсни антигени.

Ерлихије не расту на вештачким хранљивим медијумима. Једини расположиви супстрат за акумулацију ерлихија ради њиховог проучавања и припреме специфичних антигена су трансплантабилне еукариотске ћелије сличне макрофагима (линија макрофага паса DN 82) или епителијалним (линија људских ендотелних ћелија, VERO, HeLa, LEC ћелије). Овај процес је радно интензиван и траје дуго; акумулација ерлихија у овим ћелијама је незнатна. Поред тога, бели мишеви могу се користити за размножавање E. sennetsu, код којих ерлихије изазивају генерализовани процес са акумулацијом патогена у макрофагима перитонеалне течности и у слезини.

Патогенеза ерлихиозе

Патогенеза и патоморфологија ерлихиоза нису довољно проучене због ограничене доступности података о аутопсији, али су експерименталне студије на макакима омогућиле детаљније проучавање ове болести на хистоморфолошком нивоу.

Патогенеза моноцитне и гранулоцитне ерлихиозе у почетној фази узрокована је продором патогена кроз кожу и идентична је оној код рикетсиоза. На месту причвршћивања крпеља не остављају се трагови. Патоген продире у исподлежајућа ткива и хематогено се шири по целом телу. Баш као и код рикетсиоза, патоген продире у ћелије, размножава се у цитоплазматској вакуоли, а затим из ње излази. Претежно су погођени макрофаги слезине, јетре, лимфних чворова и коштане сржи. Фокална некроза и периваскуларни лимфохистиоцитни инфилтрати могу се развити у многим органима и кожи. Мегакариоцитоза и хемофагоцитоза се развијају у слезини, јетри, лимфним чворовима и коштаној сржи, а као одговор се формира мијелоидна хипоплазија. Полиорганска периваскуларна инфилтрација лимфохистиоцитима, хемофагоцитоза у органима и коштаној сржи, поремећена васкуларна пропустљивост и развој хеморагије у унутрашњим органима и кожи посебно су изражени у тешким случајевима болести. У случају фаталног исхода моноцитне ерлихиозе, долази до тоталног оштећења виталних органа са неповратним оштећењем њихове функције. Е. chaffeensis је способан да продре у цереброспиналну течност и изазове менингитис. Промене у ћелијском саставу крви описују се као „синдром хемофагоцитозе“. Механизам супресије имунолошке одбране код ерлихиозе још увек није познат, али фатални исход се чешће развија код пацијената са клиничким знацима секундарних лезија гљивичне или вирусне природе. Постоје експериментални подаци који указују на то да се ерлихија може карактерисати процесом L-трансформације.

Код сенецу грознице, улазна врата се налазе у усној слузокожи или ждрелу. Инфекција се затим шири кроз лимфне и крвне судове и прати је генерализована лимфаденопатија, оштећење коштане сржи и леукопенија. Капиларни ендотел је понекад укључен у инфективни процес, што се види по појави петехијалног или еритематозног осипа.

Код ерлихиозе се смањује производња цитокина, регулатора имуног одговора различитих породица (TNF-α, IL-6, гранулоцитно-макрофагни холостимулирајући фактор), а повећава се производња IL-1β, IL-8 и IL-10, што доприноси смрти фагоцитованих бактерија и указује на учешће имунокомпетентних ћелија у локалним инфламаторним реакцијама.

Симптоми ерлихиозе

Ерлихиозе имају инкубацијски период од 1-21 дан, а клинички изражена болест - 2-3 недеље, али понекад може трајати и до 6 недеља. Симптоми ерлихиоза су различити - од асимптоматских до изражене клиничке слике са тешким, животно угрожавајућим током. Уобичајени симптоми ерлихиоза: изненадни развој грознице, грозница, умор, главобоља, болови у мишићима, анорексија, мучнина и повраћање, као и други неспецифични симптоми интоксикације који се примећују код рикецијалних инфекција. Код сенецу ерлихиозе нису описани смртни исходи, а осип се ретко примећује, док код моноцитне и гранулоцитне ерлихиозе морталитет достиже 3-10%, а еритематозни или петехијални осип се бележи у 2-11 (до 36)% случајева, респективно. Главни симптоми сенецу грознице су повећање телесне температуре на 38-39 °C, генерализована лимфаденопатија и повећан садржај моноцита у периферној крви.

Трајање фебрилног периода код сенецу грознице не прелази 2 недеље, код моноцитне ерлихиозе - 23 дана, код гранулоцитне анаплазмозе - 3-11 недеља. Пошто ерлихиозе немају клиничке патогномонијске знаке, пацијенти се најчешће сумњају на различите врсте рикетсиозе, сепсу, грип, инфекције горњих дисајних путева, инфективну мононуклеозу итд.

Код пацијената са гранулоцитном анаплазмозом, болест је почела акутно, порастом температуре током првог дана на 39-40°C, што је праћено грозницом. Истовремено, јављају се јака главобоља, болови у мишићима и великим зглобовима. Како је болест напредовала, пацијенти се нису жалили на упорну несаницу, немиран сан, поспаност током дана. Ниједан од пацијената није имао неуролошке поремећаје. Примећена је тахикардија, хипотензија, пригушени срчани тонови; половина пацијената је имала мучнину и повраћање у прва два дана болести. Према литератури, еритематозни, папуларни или петехијални осип се открива у ранијој фази код 10% пацијената, у првој недељи болести - код 23%, а током целог периода болести - код 36,2%. Осип се шири по целом телу, искључујући дланове и табане. У Хабаровском крају, осип је регистрован у 87% случајева; јавио се 1-8. дана, чешће 3. дана болести. Осип је био претежно тачкаст, бледо ружичаст, елементи се нису спајали, величине нису прелазиле 10 мм. Феномен осипа није примећен. Осип се повлачио без резидуалних ефеката, обично 8-9. дана. Код неких пацијената, на месту причвршћивања крпеља, примећен је густи инфилтрат величине до 20 мм, прекривен у центру тамносмеђом кором (ова локална реакција је била само код пацијената са дуготрајним, дуже од 24 сата, причвршћивањем крпеља). Ниједан пацијент није имао лимфаденопатију. На позадини високе температуре, примећени су сува уста, анорексија, задржавање столице неколико дана. Потамњење урина, иктерус склере откривени су код 20% пацијената; увећана јетра је пронађена код 33% пацијената. Најконстантнији лабораторијски знак код већине пацијената са моноцитном и гранулоцитном ерлихиозом био је повећање активности јетрених трансфераза у крвном серуму (АЛТ - 3-4 пута, АСТ - 1,5-2,5 пута). У хемограму су забележене леукопенија, неутропенија (не више од 2,0x10 ⁹ /л), и изражено померање формуле улево. Умерена тромбоцитопенија је регистрована код 71% пацијената, СЕ је често била повећана (у просеку до 23 мм/х). Промене у урину су примећене код 40% пацијената, које су карактерисане протеинуријом (0,033-0,33 г/л) до умерене леукоцитурије (до 30-40 у видном пољу).

Код пацијената са моноцитном ерлихиозом из Пермског краја (1999-2000), примећени су готово исти симптоми, са изузетком катаралних појава код 1/4 пацијената, увећаних субмандибуларних лимфних чворова до 1,5 цм и развоја менингитиса код једног броја пацијената. Неки од њих су имали оштећење фацијалног живца централног типа. За разлику од пацијената са гранулоцитном анаплазмозом, пацијенти са моноцитном ерлихиозом нису имали осип. Инјекција крвних судова склере и коњунктиве примећена је код 42%. Могућа је хепатомегалија, субиктерична склера и потамњење урина са повећањем нивоа билирубина и активности аминотрансфераза. Код неких пацијената примећен је двоталасни ток болести: други талас је имао тежи ток, који се манифестовао високом и дуготрајном грозницом, тешком интоксикацијом: код неких пацијената се у овом тренутку развио серозни менингитис. Такође је примећен пораст нивоа креатинина, али није било клиничких манифестација бубрежне инсуфицијенције. Тромбоцитопенија, повећана СЕ (16-46 мм/х): леукопенија (2,9-4,0x10 ⁹ /л) су регистроване код половине пацијената.

Клинички симптоми нестају 3-5 дана након почетка антибиотске терапије. Реконвалесценти задржавају астенију 4-6 недеља након отпуста. У тешким случајевима моноцитне и гранулоцитне ерлихиозе и одсуства етиотропне терапије, најчешће је примећена бубрежна дисфункција, до бубрежне инсуфицијенције (9%), развој ДИК синдрома са гастроинтестиналним, плућним или вишеструким крварењем. Код 10% пацијената са гранулоцитном анаплазмозом примећен је развој плућних инфилтрата. Неки пацијенти су имали нападе на почетку болести, а развило се и коматозно стање.

Дијагноза ерлихиозе

Главни знаци који омогућавају дијагнозу ерлихиозе су клинички и лабораторијски подаци у комбинацији са епидемиолошком историјом: боравак пацијента у подручју ендемском за ерлихиозу, напад крпеља.

Преглед крвних размаза обојених по Романовски-Гимзи даје позитивне налазе (вакуоле у цитоплазми неутрофила или моноцити који садрже кластере ерлихија) ретко, и то само у акутној фази болести.

Серолошка дијагностика ерлихиозе се врши коришћењем RNIF, ELISA и, ређе, имуноблотинга. Сероконверзија се јавља током прве недеље болести, а антитела откривена код оних који су се опоравили могу перзистирати 2 године. Минимални дијагностички титар је 1:64-1:80 при испитивању једног узорка серума узетог током фебрилног периода или раног реконвалесценције, као и у периоду који не прелази годину дана од почетка болести. Максимални титри антитела код моноцитне ерлихиозе у 3.-10. недељи болести били су 1:640-1:1280. Ако су резултати серолошког тестирања неубедљиви, PCR је обећавајући.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Диференцијална дијагностика ерлихиозе

Пошто не постоје патогномонични симптоми ерлихиозе и болест може напредовати као мешовита инфекција, диференцијална дијагностика је тешка. Прилично је тешко предложити клиничку дијагнозу, чак и узимајући у обзир промене у крвној слици. Информације о нападу крпеља 1-3 недеље пре болести дају основа за сумњу на системску крпељну борелиозу (Лајмска борелиоза), а у ендемским подручјима - и на друге крпељне грознице (Колорадо, пегава грозница Стеновитих планина). Диференцијална дијагностика се спроводи и са инфективном мононуклеозом, тифусом и трбушним тифусом, лептоспирозом. Често јављајућа мешовита инфекција (ерлихиоза са класичним обликом крпељне борелиозе и крпељним енцефалитисом) оставља свој траг на слици болести и често нема јасне диференцијалне знаке неопходне за клиничку дијагнозу, међутим, код гранулоцитне анаплазмозе, пратећи симптоми могу бити акутни аниктерични хепатитис, као и тешка леукопенија, лимфопенија и повећање броја тракастих елемената на почетку болести.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Индикације за консултације са другим специјалистима

Компликације које угрожавају живот (тешка бубрежна инсуфицијенција, масивно крварење итд.) захтевају консултације са реаниматологом са накнадним лечењем пацијента на одељењу интензивне неге.

Индикације за хоспитализацију

Индикације за хоспитализацију сматрају се тешким током болести, развојем компликација. Хоспитализација је потребна за 50-60%, при чему око 7% пацијената захтева интензивну негу.

Лечење ерлихиозе

Ерлихије су осетљиве на лекове тетрациклинске серије (тетрациклин, доксициклин), а у мањој мери и на хлорамфеникол.

Најефикаснији су тетрациклин (0,3-0,4 г четири пута дневно током 5-10 дана) или доксициклин (0,1 г два пута првог дана, затим једном): Може се користити левомицетин. Лечење ерлихиозе треба комбиновати са патогенетским и симптоматским средствима (детоксикација, контрола компликација итд.).

Клинички преглед

Лекарски преглед није регулисан. Препоручује се лекарски надзор док се не поврати радна способност.

[ 18 ], [ 19 ]

Каква је прогноза за ерлихиозу?

Ерлихиоза има тешку прогнозу када се развију тешке компликације у одсуству благовременог свеобухватног лечења.