Ефекти рамиприла код пацијената са дијабетесом мелитусом типа 2 и артеријском хипертензијом

Дијабетес мелитус (ДМ) је једна од најчешћих болести у савременом свету, са дијабетесом типа 2 који преовладава у његовој структури, са око 250 милиона пацијената. Артеријска хипертензија (АХ) се јавља код око 80% пацијената са дијабетесом типа 2. Коморбидитет ове две међусобно повезане болести значајно повећава учесталост превременог инвалидитета и морталитета од кардиоваскуларних компликација. Сходно томе, корекција крвног притиска (КП) је приоритет у лечењу пацијената са дијабетесом. Међу савременим антихипертензивним средствима, можда најпроучаванија класа лекова су инхибитори ангиотензин-конвертујућег ензима (АЦЕИ).

Заиста, тренутно се водећа улога у патогенези артеријске хипертензије код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 приписује активацији симпатичко-адреналног и ренин-ангиотензинског система (РАС). Кључни ефекторски хормон РАС-а је ангиотензин, који има снажан вазоконстрикторни ефекат, повећава реапсорпцију натријума и воде, симпатичку и адреналну активност и регулише не само функционалне већ и структурне промене у миокардном и васкуларном ткиву.

Фармаколошко дејство АЦЕ је способност сузбијања активности ензима за конверзију ангиотензина I (или кининазе II) и, тиме, утицаја на функционалну активност РАС и каликреин-кининског система. Инхибицијом активности ензима за конверзију ангиотензина I, АЦЕ инхибитори смањују стварање ангиотензина II и, као резултат тога, слабе главне кардиоваскуларне ефекте РАС, укључујући артеријску вазоконстрикцију и лучење алдостерона.

Један од АЦЕ инхибитора је рамиприл (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Пољска/Исланд/Малта), који, за разлику од других лекова у овој групи, значајно смањује учесталост инфаркта миокарда, можданог удара и кардиоваскуларне смрти код пацијената са повећаним кардиоваскуларним ризиком услед васкуларних болести (исхемијска болест срца, претходни мождани удар или периферна васкуларна болест) или дијабетес мелитусом, који имају најмање један додатни фактор ризика (микроалбуминурија, артеријска хипертензија, повишен укупни холестерол, низак липопротеин високе густине, пушење); смањује укупну смртност и потребу за процедурама реваскуларизације, успорава појаву и прогресију хроничне срчане инсуфицијенције. И код пацијената са и без дијабетес мелитуса, рамиприл значајно смањује постојећу микроалбуминурију и ризик од развоја нефропатије.

Циљ студије био је испитивање клиничких, хемодинамских и биохемијских ефеката 12-недељне употребе рамиприла код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 и артеријском хипертензијом.

Студија је обухватила 40 пацијената (25 жена и 15 мушкараца) - главна група - старијих од 50 година са артеријском хипертензијом и дијабетес мелитусом типа 2. Критеријуми за искључивање били су тешка неконтролисана артеријска хипертензија (крвни притисак > 200/110 mm Hg), тешка болест јетре, акутни цереброваскуларни инцидент или акутни инфаркт миокарда у последњих 6 месеци, нестабилна ангина, конгестивна срчана инсуфицијенција, присуство терминалних стадијума микроваскуларних компликација дијабетес мелитуса.

Сви пацијенти са артеријском хипертензијом и дијабетес мелитусом типа 2 примали су рамиприл за терапију. Терапија је трајала 12 недеља. Почетна доза рамиприла била је 2,5 мг. Доза лекова је титрирана сваке 2 недеље према стандардној шеми. Контролну групу је чинило 25 практично здравих особа. Дијагноза хипертензије и дијабетес мелитуса је верификована у складу са важећим критеријумима.

Студија индикатора је спроведена пре и после третмана.

Проучавање структурног и функционалног стања миокарда помоћу ехокардиографије и Доплер ехокардиографије спроведено је помоћу апарата Ultima pro 30 (Холандија) у М-модалном и дводимензионалном режиму, у стандардним ехокардиографским позицијама. Дебљина зида и димензије шупљине леве коморе (ЛК) одређене су из парастерналног положаја осе ЛК у М-моду ултразвучним снопом паралелним краткој оси ЛК. Одређени су следећи параметри: ејекциона фракција (ЕФ, %), енд-дијастолне и енд-систолне величине (ЕДС и ЕДС) ЛК у цм, енд-дијастолне и енд-систолне запремине (ЕДВ и ЕСВ) ЛК. Маса миокарда ЛК израчуната је помоћу формуле:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Где је 1,04 густина миокарда (у г/цм2), а 13,6 је корекциони фактор у грамима.

Сви пацијенти су подвргнути 24-часовном праћењу крвног притиска (ABPM) (Meditech, CardioTens). У зависности од вредности 24-часовног индекса, издвојене су следеће групе пацијената: „dipper“ - 10-22%, „non-dipper“ - < 10%, „over-dipper“ -> 22%, „night-peaker“ - негативна вредност 24-часовног индекса. Горње границе норме за варијабилност дневног и ноћног систолног крвног притиска сматране су 15,7 и 15,0 mm Hg, респективно, дијастолног - 13,1 и 12,7 mm Hg.

Одређивање садржаја гликозилираног хемоглобина (HbAlc) у пуној крви спроведено је фотометријском методом реакцијом са тиобарбитурном киселином користећи комерцијални тест систем компаније Reagent (Украјина) у складу са приложеним упутствима.

Ниво глукозе је одређен глукозно-оксидативном методом у капиларној крви узетој на празан стомак. Нормалним нивоом глукозе сматрано је 3,3-5,5 mmol/l.

Ниво инсулина у крвном серуму одређен је ензимским имунотестом коришћењем ELISA комплета (САД). Очекивани распон вредности инсулина је нормално 2,0-25,0 μU/ml.

Одређивање нивоа укупног холестерола (TC), триглицерида (TG), холестерола липопротеина високе густине (HDL-C), холестерола липопротеина ниске густине (LDL-C), холестерола липопротеина веома ниске густине (VLDL-C) и атерогеног индекса (AI) извршено је у крвном серуму ензимском фотоколориметријском методом користећи комплете компаније „Human“ (Немачка).

Садржај резистина и адипонектина у крвном серуму пацијената одређен је методом ензимског имунотестирања на ензимском имунотест анализатору „Labline-90“ (Аустрија). Ниво резистина је одређен коришћењем комерцијалног тест система произвођача „BioVendor“ (Немачка); ниво адипонектина - коришћењем комерцијалног тест система произвођача „ELISA“ (САД).

За статистичку обраду добијених података коришћен је рачунарски програм „Statistics 8.0“ (Stat Soft, САД) и метод варијационе статистике (Студентов критеријум); однос између обележја процењен је корелационом анализом.

У прелиминарној анализи, излазни антропометријски (телесна тежина, БМИ, обим струка и кукова), хемодинамски (систолни и дијастолни крвни притисак, срчана фреквенција, пулс) и биохемијски индекси метаболизма угљених хидрата у групи пре и после лечења нису се значајно разликовали (p> 0,05). На основу овога, може се констатовати да је ефекат проучаване методе медикаментозне терапије остварен на идентичној позадини.

Ниво HDL-C је значајно порастао за 4,1% (p < 0,05), што је вероватно последица смањења катаболизма ових липопротеина. Забележено је смањење садржаја TG за 15,7% (p < 0,05) и LDL за 17% (p < 0,05), што може бити последица повећања осетљивости ткива на инсулин и смањења хиперинсулинемије, који у великој мери одређују брзину формирања и метаболизма ових липида у организму. Остали индикатори метаболизма липида нису се значајно променили.

Приликом проучавања динамике метаболизма адипоцитокона на позадини терапије рамиприлом, утврђено је поуздано смањење нивоа резистина за 10% и повећање нивоа адипонектина за 15% (p < 0,05). Ово се може објаснити чињеницом да се резистин сматра медијатором инсулинске резистенције, а његово смањење је могуће повезано са повећањем осетљивости ткива на инсулин.

Терапија рамиприлом допринела је значајном смањењу дебљине зида, масе и величине леве коморе (p < 0,05) и повећању контрактилности миокарда за 2,3% (p < 0,05).

Према подацима АБПМ-а, почетни просечан ниво крвног притиска одговарао је хипертензији 2. стадијума. Забележен је пораст пулсног крвног притиска и варијабилности систолног крвног притиска током дана, што су независни фактори ризика за кардиоваскуларне компликације. Међу прегледаним пацијентима било је 16 са спуштеним крвним притиском, 14 са неповољним крвним притиском, 6 са прекомерним спуштеним крвним притиском и 4 са ноћним врхунцем. Треба напоменути да је недовољно смањење крвног притиска током ноћи потврђен фактор ризика за развој кардиоваскуларних и цереброваскуларних компликација.

Током АБПМ-а, откривена је нормализација просечног дневног систолног и дијастолног крвног притиска. Циљани нивои крвног притиска постигнути су код 24 (60%) пацијената. Поред тога, као резултат лечења, степен оптерећења притиском је смањен, а варијабилност систолног крвног притиска током дневних сати нормализована. Вредност пулсног крвног притиска током дневних сати, која одражава крутост главних артерија и представља независни кардиоваскуларни фактор ризика, нормализована је након 12 недеља.

Терапија рамиприлом је такође имала повољан ефекат на циркадијални ритам крвног притиска. Број пацијената са нормалним циркадијалним индексом (дипери) повећао се на 23, а број пацијената са претежно ноћним порастом крвног притиска (ничји врхови) смањио се на 2. Нису регистровани случајеви прекомерног смањења крвног притиска ноћу (овер-дипер).

Добијени резултати потврђују ефикасност рамиприла у дози од 10 мг/дан у лечењу благе и умерене артеријске хипертензије код пацијената са дијабетесом типа 2. Терапија је била ефикасна, циљне вредности крвног притиска су постигнуте код 24 (60%). Поред тога, рамиприл је имао повољан ефекат на 24-часовне параметре крвног притиска, који се сматрају кардиоваскуларним факторима ризика, посебно је изазвао смањење индекса оптерећења притиском и нормализацију систолне варијабилности крвног притиска током дана. Потоњи параметар повећава ризик од оштећења циљних органа и позитивно корелира са масом миокарда и абнормалном геометријом леве коморе, као и нивоима резистина. Параметри циркадијалног ритма крвног притиска, чији је поремећај код пацијената са дијабетесом типа 2 повезан са више од 20 пута већим ризиком од кардиоваскуларне смрти, значајно су се побољшали. Нормализација пулсног притиска током дневних сати на позадини терапије указује на побољшање еластичних својстава зидова великих крвних судова и одражава позитиван ефекат лека на процесе васкуларног ремоделирања.

Након 12 недеља, откривено је значајно побољшање метаболизма угљених хидрата и липида, што, наравно, додатно доприноси смањењу кардиоваскуларног ризика.

Дакле, рамиприл испуњава све захтеве за антихипертензивне лекове и обезбеђује не само адекватну дневну контролу крвног притиска, већ има и позитиван метаболички ефекат, што доводи до значајног смањења ризика од развоја и прогресије кардиоваскуларних компликација.

Стога се могу извући следећи закључци.

На позадини терапије укључивањем рамиприла, забележена су поуздана побољшања параметара метаболизма угљених хидрата, липида и адипоцитокина.
Терапија рамиприлом код пацијената са артеријском хипертензијом и дијабетес мелитусом типа 2 довела је до поузданог смањења крвног притиска током дана, нормализације индекса оптерећења притиском током дана и ноћи и поремећеног двофазног профила крвног притиска и поузданог смањења варијабилности систолног крвног притиска током дана. Употреба рамиприла праћена је ниском учесталошћу нежељених ефеката, што повећава придржавање терапије и њену ефикасност.

Проф. П. Г. Кравчун, О. И. Кадикова. Ефекти рамиприла код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 и артеријском хипертензијом // Међународни медицински часопис - бр. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]