Дефекти у адхезији леукоцита

Адхезија између леукоцита и ендотела, других леукоцита и бактерија је неопходна за обављање главних фагоцитних функција - кретање до места инфекције, комуникацију између ћелија, формирање инфламаторне реакције. Главни адхезионни молекули укључују селектине и интегрине. Дефекти самих адхезионних молекула или протеина укључених у пренос сигнала са адхезионих молекула доводе до изражених дефекта у антиинфективном одговору фагоцита. Неколико сличних дефеката је описано последњих година, али први од описаних у овој групи и најтипичнији по својим клиничким манифестацијама је дефект адхезије леукоцита I.

Патогенеза дефекта адхезије леукоцита

ЛАД I је аутозомно рецесивни поремећај узрокован мутацијом у гену заједничког ланца породице бета-2 интегрина - CD18. Ген се зове ITGB2 и налази се на дугом краку хромозома 21. Интегрини су трансмембрански протеини присутни на површини свих леукоцита. Они су неопходни за чврсто пријањање леукоцита (првенствено неутрофила) за ендотел и њихову накнадну трансендотелну миграцију до места инфекције. Дефект у бета ланцу CD18 интегрина доводи до недостатка експресије целог рецептора, што резултира неадекватном миграцијом неутрофила.

Симптоми поремећаја адхезије леукоцита

До данас је описано више од 600 случајева болести. Инфекције углавном погађају кожу и слузокожу. Пацијенти имају параректалне апсцесе, пиодерму, отитис, улцерозни стоматитис, гингивитис, пародонтитис, што доводи до губитка зуба. Пацијенти такође пате од респираторних инфекција, асептичног менингитиса и сепсе. Прва манифестација болести је често касни губитак пупчаног патрља (више од 21 дан) и омфалитис. Површинске инфекције често доводе до некрозе, при чему је карактеристичан знак болести одсуство гнојних формирања са израженом неутрофилијом у периферној крви. Често се формирају хроничне, дуготрајне незарастајуће улцеративне лезије. Главни узрочници су S. aureus и грам-негативне бактерије. Неки пацијенти имају тешке гљивичне инфекције. Учесталост вирусних инфекција није повећана.

Клиничке манифестације су знатно мање тешке код пацијената са неким мисенс мутацијама, које показују ниску експресију CD18 (2,5-10%). Код ових пацијената се дијагноза обично поставља касније и они можда не пате од инфекција опасних по живот. Међутим, чак и у благим случајевима, примећују се леукоцитоза, лоше зарастање рана и тешка пародонтопатија.

Носиоци мутација имају 50% експресије CD18, што није клинички очигледно.

Дијагноза дефекта адхезије леукоцита

Патогномонични знак болести је леукоцитоза (15-160 x 10 ⁹ /л) са 50-90% неутрофила. Приликом спровођења функционалних тестова откривају се поремећаји у миграцији неутрофила (кожни прозор), адхезија гранулоцита на пластику, стакло, најлон итд., као и значајно смањење фагоцитозе зависне од комплемента. Остали тестови функција неутрофила су обично нормални.

Проточна цитометријска анализа неутрофила открива одсуство или значајно смањење експресије CD18 и повезаних молекула CD11a, CD11b и CD11c на неутрофилима и другим леукоцитима. Међутим, описано је неколико случајева нормалне експресије CD18 у присуству његове потпуне дисфункције.

Лечење дефекта адхезије леукоцита

ХСЦТ је третман избора. Штавише, пацијенти са ЛАД синдромом, барем типом I, су донекле идеални кандидати за трансплантацију, јер молекули адхезије играју кључну улогу у одбацивању калема. Сходно томе, дефект у овим молекулима компликује одбацивање калема и осигурава његово прихватање. Разумевање суштине ЛАД I довело је почетком 1990-их до развоја фармаколошке профилаксе одбацивања употребом моноклонских антитела (МАб) на ЛФА1, методе која се показала ефикасном код пацијената са различитим индикацијама за ХСЦТ. Дакле, увођење анти-ЛФАл МАб доводи до вештачког дефекта адхезије, тј. заправо „емулира“ ЛАД синдром код пацијента, смањујући вероватноћу одбацивања. Ова метода је посебно успешна код групе пацијената са априори високим потенцијалом одбацивања, на пример, код хемофагоцитних лимфохистиоциоза. Поред ХСЦТ, један од приступа лечењу пацијената са ЛАД је борба против инфекција које захтевају рану и масивну антибактеријску терапију. Превентивна антибактеријска терапија не смањује значајно учесталост инфекција.

Генска терапија је била неуспешна код два пацијента.

Прогноза

Без HSCT-а, 75% деце са тешким обликом ЛАД I не преживи дуже од 5 година.

[ 1 ], [ 2 ]