Циклоспорин

Циклоспорин је неутрални, липофилни, циклични ендекапептид, први пут изолован 1970. године из два соја гљивица Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum током развоја нових антифунгалних лекова.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Индикације Циклоспорин

Препоручује се за употребу када су други DMARD-ови неефикасни.

Недостаци лека:

• висока учесталост нежељених ефеката;
• потреба за честим лабораторијским праћењем током лечења;
• висока учесталост нежељених интеракција лекова.

[ 5 ]

Фармакодинамика

Циклоспорин, због својих липофилних својстава, има способност да дифундује у цитоплазму кроз ћелијску мембрану, где се везује за специфичне протеине од 17 kD (пептидил-пропил цистрансизомераза), назване „циклофилини“. Ова породица ензима (познатих и као ротамазе) игра важну улогу у спровођењу функционалне активности многих ћелија. Присуство циклофилина не само у лимфоцитима, већ и у различитим ћелијама које немају имунолошку активност, омогућава нам да објаснимо неке токсичне ефекте лека, али не и разлоге за специфичан ефекат циклоспорина на синтезу цитокина. Поред тога, циклоспорин утиче на функционалну активност неколико нуклеарних протеина (NF-AT, AP-3, NF-kB), учествујући у регулацији транскрипције гена, цитокина. Циклоспорин се везује за каталитичку подјединицу серин/треонин фосфатазе (калцинеурин), која функционише као комплекс зависан од Ca и калмодулина.

Главне циљне ћелије за циклоспорин су CD4 Т (помоћни) лимфоцити, чија активација је основа развоја имуног одговора. Истовремено, висока ефикасност и ниска токсичност циклоспорина одређене су његовом способношћу да селективно блокира ране фазе активације Т-ћелија зависних од калцијума посредоване TCR комплексом, и тиме прекида процес трансдукције сигнала активације без утицаја на касније фазе ћелијске диференцијације. Утврђено је да циклоспорин селективно инхибира експресију гена (c-myc, srs) укључених у рану активацију Т-лимфоцита и транскрипцију мРНК неких цитокина, укључујући IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Важна тачка примене циклоспорина је делимично блокирање експресије мембранских IL-2 рецептора на Т-лимфоцитима. Све ово доводи до успоравања пролиферације CD4 Т лимфоцита посредоване паракриним и аутокриним ефектима ових цитокина. Супресија синтезе цитокина активираним CD4 Т лимфоцитима, заузврат, доводи до супресије цитокин-зависне пролиферације цитотоксичних Т лимфоцита и има индиректан утицај на функционалну активност других ћелија имуног система укључених у спровођење његове функционалне активности: Б лимфоцита, мононуклеарних фагоцитних ћелија и других ћелија које презентују антиген (АПЦ), мастоцита, еозинофила, природних ћелија убица. Штавише, постоје докази о способности циклоспорина да директно сузбије активацију Б лимфоцита, инхибира хемотаксију мононуклеарних фагоцита, синтезу TNF-α, у мањој мери IL-1, и сузбије експресију MHC антигена класе II на АПК мембранама. Ово последње је вероватно више повезано са ефектом циклоспорина на синтезу IFN-γ, IL-4 и FIO него са директним ефектом лека на ћелијске мембране.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Фармакокинетика

Главни фармакокинетички параметри циклоспорина код људи.

• Време потребно за постизање максималне концентрације је 2-4 сата.
• Орална биорасположивост је 10-57%.
• Везивање за протеине плазме је више од 90%.
• Везивање за еритроците је око 80%.
• Метаболизам је око 99%.
• Полуживот је 10-27 сати.
• Главни пут излучивања је жуч.

Због варијабилности у апсорпцији, препоручује се праћење концентрације циклоспорина у серуму (или пуној крви) радиоимунолошким тестом.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Дозирање и администрација

Лек циклоспорин не треба прописивати пацијентима са оштећеном функцијом бубрега, тешком артеријском хипертензијом, заразним болестима и малигним неоплазмама.

Пре почетка лечења, спровести детаљан клинички и лабораторијски преглед: одређивање активности ензима јетре, концентрације билирубина, калијума и магнезијума, мокраћне киселине, профила липида у серуму, општу анализу урина.

Започните лечење дозом лека не већом од 3 мг/кг дневно, у две дозе.

Повећавати дозу до оптималне за 0,5-1,0 мг/кг дневно у зависности од ефикасности (процењене након 6-12 недеља) и подношљивости. Максимална доза не сме прећи 5 мг/кг дневно.

Процените крвни притисак и серумски креатинин (утврдите почетну вредност користећи најмање два мерења пре третмана) сваке 2 недеље током прва 3 месеца терапије, а затим сваке 4 недеље.

Ако се ниво креатинина повећа за више од 30%, смањите дозу лека за 0,5-1,0 мг/кг дневно током 1 месеца.

Ако се ниво креатинина смањи за 30%, наставите са лечењем циклоспорином. Ако се ниво креатинина настави повећавати за 30%, прекините лечење. Ако се ниво креатинина смањи за 10% у поређењу са почетним нивоом, наставите са лечењем.

Избегавајте комбинацију са лековима који утичу на концентрацију циклоспорина у крви.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Користите Циклоспорин током трудноће

Циклоспорин се не препоручује за употребу током трудноће и дојења.

Контраиндикације

Циклоспорин је контраиндикован у присуству преосетљивости, рака, заразних болести, дисфункције органа као што су бубрези и јетра, хипертензије, повишеног нивоа мокраћне киселине и калијума у крви, трудноће и лактације.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Последице Циклоспорин

У поређењу са другим имуносупресивним лековима, циклоспорин генерално изазива мање непосредних и касних нежељених ефеката, првенствено у вези са развојем инфективних компликација и малигних неоплазми. Истовремено, на позадини лечења циклоспорином, примећује се развој неких специфичних компликација, од којих је најтежа оштећење бубрега.

• Кардиоваскуларни систем: артеријска хипертензија.
• ЦНС: главобоље, вртоглавица, несаница, депресија, мигрена, анксиозност, смањена концентрација итд.
• Дерматолошки: хирзутизам, хипертрихоза, пурпура, поремећаји пигментације, ангиоедем, целулит, дерматитис, сува кожа, екцем, фоликулитис, пруритус, уртикарија, уништавање ноктију.
• Ендокрини/метаболички: хипертриглицеридемија, менструалне неправилности, бол у дојкама, тиреотоксикоза, валови врућине, хиперкалемија, хиперурикемија, хипогликемија, повећан/смањен либидо.
• Гастроинтестинални: мучнина, дијареја, хиперплазија гингиве, бол у стомаку, диспепсија; затвор, сува уста, дисфагија, езофагитис, чир на желуцу, гастритис, гастроентеритис.
• Бубрежна: дисфункција/нефропатија, повећање креатинина више од 50%.
• Плућни: инфекције горњих дисајних путева, кашаљ, диспнеја, синуситис, бронхоспазам, хемоптиза.
• Генитоуринарни: леукореја, ноктурија, полиурија.
• Хематолошки: анемија, леукопенија.
• Неуромускуларни: парестезија, тремор, грчеви доњих екстремитета, артралгија, преломи костију, мијалгија, неуропатија, укоченост, слабост.
• Око: оштећење вида, катаракта, коњунктивитис, бол у очима.
• Инфекције.

[ 22 ], [ 23 ]

Прекомерна доза

Симптоми предозирања циклоспорином подударају се са нежељеним ефектима.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]