Сертикан

Сертикан има имуносупресивни ефекат. Његов активни састојак је еверолимус, инхибитор пролиферативне сигналне активности.

Еверолимус има имуносупресивну активност, успоравајући процес пролиферације Т-ћелија, које имају антиген-активирану природу, а уз то и клонску експанзију, која се развија под утицајем посебних ИЛ Т-ћелија (на пример, као што су ИЛ-2 са ИЛ-15). Супстанца успорава кретање сигнала унутар ћелија, што нормално узрокује ћелијску пролиферацију, која се развија током синтезе фактора раста ових Т-ћелија са одговарајућим завршецима. Када еверолимус блокира овај сигнал, ћелијска деоба се зауставља у Г1 фази ћелијског циклуса.

[ 1 ], [ 2 ]

Индикације Сертикана

Користи се за спречавање могућег одбацивања трансплантираног срца или бубрега код особа са умереним или ниским имунолошким ризиком које се подвргавају основном имуносупресивном лечењу коришћењем циклоспорин микроемулзије и ГЦС-а.

Образац за издавање

Компонента се ослобађа у таблетама од 0,25, 0,5 и 0,75 или 1 мг - 10 комада унутар ћелијске плоче. У кутији - 5, 6 и 10 или 25 плоча.

[ 3 ], [ 4 ]

Фармакодинамика

На молекуларном нивоу, еверолимус формира везу са цитоплазматским протеином (FKBP-12). Еверолимус успорава фосфорилацију киназе-p70 S6 стимулисане фактором раста. Пошто је овај процес под контролом FRAP елемента (названог m-TOR), ова информација сугерише да се веза еверолимус-FKBP-12 синтетише са FRAP елементом.

FRAP компонента је кључни регулаторни протеин који контролише раст, пролиферацију и метаболизам ћелија; поремећај FRAP-а може објаснити застој ћелијског циклуса изазван еверолимусом. Ово указује на то да еверолимус има другачији начин деловања од циклоспорина. У преклиничким моделима алографта, утврђено је да је еверолимус ефикаснији у комбинацији са циклоспорином него било који од њих појединачно.

Еверолимус није ограничен само на активност Т-ћелија. Он инхибира пролиферацију ћелија стимулисану факторима раста, како хематопоетских тако и нехематопоетских (нпр. ћелије глатких мишића). Пролиферација интраваскуларних глатких мишићних ћелија стимулисана факторима раста, изазвана оштећењем ендотелних ћелија и која доводи до формирања неоинтиме, кључни је елемент у патогенези хроничног одбацивања.

Експериментални тестови су открили успоравање формирања неоинтиме код пацова који су подвргнути алотрансплантацији аорте.

[ 5 ]

Фармакокинетика

Апсорпција.

Када се примењује орално, ниво Cmax се примећује након 1-2 сата. Код људи након трансплантације, вредности еверолимуса у крви су пропорционалне дози у распону доза од 0,25-15 мг. Узимајући у обзир ниво AUC, релативна биодоступност дисперзибилних таблета у поређењу са конвенционалним је 90%.

Вредности Cmax и AUC супстанце су смањене за 60% и 16%, респективно, када је лек узиман са веома масном храном. Да би се минимизирала варијабилност ових параметара, препоручује се употреба Сертикана са или без хране.

Процеси дистрибуције.

Однос вредности еверолимуса у крви и плазми је у распону од 17-73% и одређен је вредностима у распону од 5-5000 нг/мл.

Код добровољаца и особа са умереним оштећењем јетре, синтеза протеина плазме је приближно 74%. Коначни VSS код прималаца бубрежне трансплантације који се подвргавају процедурама одржавања је 342±107 l.

Процеси размене.

Еверолимус је супстрат CYP3A4 компоненте заједно са P-гликопротеином. Кључни метаболички путеви су монохидроксилација и О-деалкилација. Главне метаболичке јединице (постоје 2) настају током хидролизе цикличног лактона. Немају приметно имуносупресивно дејство. Еверолимус се углавном налази унутар циркулаторног система.

Излучивање.

Када је једнократна доза радиообележеног еверолимуса примењена код прималаца трансплантата који су примали циклоспорин, већина радиоактивности (80%) је пронађена у столици, а само 5% је излучено урином. Ниједан непромењени елемент није детектован ни у урину ни у столици.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Дозирање и администрација

Лек се користи орално - или стално са храном или стално без ње.

У почетку, особе са трансплантираним бубрегом или срцем треба да користе 0,75 мг лека 2 пута дневно. Требало би да почнете да га користите што је пре могуће након трансплантације. Дневна доза лека је увек подељена у 2 дозе. Лек треба узимати истовремено са микроемулзијом циклоспорина.

Може бити потребно променити режим дозирања лека узимајући у обзир добијене параметре плазме, лични одговор на терапију, толеранцију, као и промене у истовременим лековима и клиничкој слици. Промена режима дозирања је дозвољена у интервалима од 4-5 дана.

Људи који представљају негроидну расу.

Учесталост акутног одбацивања потврђеног биопсијом је већа код ове групе пацијената (у поређењу са другима). На основу ограничених информација које су тренутно доступне, пацијентима црне расе може бити потребна повећана доза Сертикана да би се постигао ефекат сличан оном који се примећује код других пацијената који узимају лек у стандардним дозама за одрасле. Тренутне информације о безбедности и ефикасности лека не дозвољавају да се дају специфичне препоруке за употребу еверолимуса код пацијената црне расе.

Користи се за проблеме са функцијом јетре.

Код пацијената са недостатком, базалне нивое еверолимуса у крви треба пажљиво пратити.

У умереним или благим случајевима инсуфицијенције, дозу лека треба смањити за приближно половину у односу на просечну дозу у ситуацијама када се користи комбинација 2 од следећих параметара: билирубин је >34 μmol/L (или >2 mg/dL); албумин је <35 g/L (или <3,5 g/dL); вредност INR је >1,3 (продужење PT >4 секунде). Накнадна титрација дозе се врши узимајући у обзир информације из праћења лека.

Не постоје студије о еверолимусу код људи са тешком болешћу.

Медицинско праћење.

Нивое еверолимуса у пуној крви треба континуирано пратити. Анализе изложености и ефикасности и изложености и безбедности показале су да особе са вредностима C0 >3 нг/мл имају мању вероватноћу да ће им се дијагностиковати акутно срчано или бубрежно одбацивање биопсијом него особе са вредностима C0 <3 нг/мл. Препоручује се да ниво еверолимуса у леку не буде већи од 8 нг/мл. Нивои већи од 12 нг/мл нису проучавани. Нивои еверолимуса су мерени хроматографијом.

Важно је пратити нивое еверолимуса у крви код пацијената са оштећењем јетре када се истовремено примењују са јаким индукторима или инхибиторима CYP3A4, приликом преласка на другу терапијску формулацију или приликом значајног смањења дозе циклоспорина.

Нивои еверолимуса у крви су нешто нижи током примене дисперзибилних таблета него након примене конвенционалних таблета. Препоручује се да се прилагођавање дозе врши на основу вредности C0 еверолимуса забележених више од 4-5 дана након претходног прилагођавања. Пошто циклоспорин интерагује са еверолимусом, ниво потоњег може се смањити у случају значајног смањења нивоа циклоспорина (C0 < 50 нг/мл).

Режими дозирања циклоспорина у комбинацији са Цертиканом код људи након трансплантације бубрега.

Лек је забрањен за употребу дуже време у пуној дози заједно са циклоспорином. Смањење дозе циклоспорина код пацијената након трансплантације бубрега који су користили Сертикан довело је до побољшања функције бубрега. Потребно је одмах након трансплантације смањити дозу циклоспорина. У овом случају, препоручене резидуалне вредности циклоспорина у крвној плазми након 12 сати од тренутка примене лека (C0 посматрање) су једнаке:

• за период до 1 месеца – 100-200 нг/мл;
• до 2-3 месеца - 75-150 нг / мл;
• до 4-5 месеци - 50-100 нг / мл;
• до 0,5-1 године - 25-50 нг / мл.

Пре смањења дозе циклоспорина, неопходно је потврдити да су нивои Сертикана (C0) у крви у стању равнотеже ≥3 нг/мл.

Одговарајући режими дозирања циклоспорина када се примењује са Цертиканом код људи након трансплантације срца.

Код пацијената који су имали трансплантацију срца, током фазе одржавања, дозу циклоспорина треба смањити након 1 месеца од датума трансплантације како би се побољшала функција бубрега. Уколико бубрежна дисфункција напредује или ако су израчунате вредности Cl креатинина <60 мл у минути, режим лечења треба променити.

Подаци добијени из клиничких испитивања указују на то да када се еверолимус користи код ове групе пацијената, циљни нивои циклоспорина у плазми на основу посматрања C0 треба да буду:

• 200-300 нг/мл у првом месецу након трансплантације;
• 150-250 нг / мл - након 2 месеца;
• 100-200 нг / мл - након 3-4 месеца;
• 75-150 нг/мл - након 5-6 месеци;
• 50-100 нг/мл - након 7-12 месеци.

Пре смањења дозе циклоспорина, неопходно је осигурати да је ниво еверолимуса у крви (C0) у стабилном стању 3 нг/мл или више.

У случајевима трансплантације срца, постоје ограничене информације о дозирању лека при вредностима циклоспорина C0 од 50-100 нг/мг након 1 године након трансплантације.

Шеме за употребу таблетног облика лека.

Таблете се узимају целе, без дробљења, а лек се испире обичном водом (1 чаша).

Примена путем шприца за орално давање од 10 мл.

У случају примене дисперзибилних таблета, дозвољено је користити орални шприц – лек се ставља унутра. За припрему дисперзије са запремином течности унутар шприца од 10 мл (то је његов пуни капацитет), може се користити највише 1,25 мг лека.

Након уметања таблете, вода се додаје у шприц до нивоа од 5 мл, затим се сачека 1,5 минута, благо промућкавши шприц. Када се формира дисперзија, супстанца се убризгава из шприца директно у уста. Након тога, шприц се испере, у њега се увуче 5 мл обичне воде и убризга се у уста. Затим треба попити још 10-100 мл обичне воде.

Користити кроз пластичну чашу.

Пластична чаша се такође може користити за узимање дисперзибилних таблета. Код ове методе, таблете се стављају у чашу у коју је сипано 25 мл обичне воде. Са овом запремином течности, количина лековите супстанце од које се прави дисперзија не сме прећи 1,5 мг. Чаша са водом и таблетама се оставља приближно 120 секунди да се формира дисперзија; пре узимања, течност у чаши се мора промућкати да би се супстанца растворила. Након тога, чаша се испере, у њу се сипа још 25 мл обичне воде, а затим се пије.

Користи се са назогастричном сондом.

Дисперзибилне таблете се такође могу примењивати путем назогастричне цеви. Лек се ставља у малу медицинску чашицу, у коју се сипа 10 мл обичне воде. Затим се сачека 1,5 минут, благо промућкавши чашицу. Након тога, дисперзија се увлачи у шприц и убризгава малом брзином (40 секунди) кроз назогастричну сонду. Шприц са чашицом се испире 3 пута, сваки пут се увлачи 5 мл обичне воде, а затим се убацује кроз сонду. Затим се сонда пере са 10 мл течности. Након употребе лека, назогастрична сонда мора бити стегнута најмање пола сата.

Приликом примене циклоспоринске микроемулзије путем назогастричне сонде, овај поступак треба обавити пре употребе Сертикана. Ови лекови се не смеју мешати.

[ 12 ]

Користите Сертикана током трудноће

Нема информација о употреби Сертикана код трудница.

Током експерименталних испитивања примећени су токсични ефекти на репродукцију (фето- и ембриотоксичност). Нема информација о томе да ли постоји ризик за људски организам. Забрањено је користити лек током наведеног периода, осим у ситуацијама када је вероватна корист од лечења већа од ризика од негативних последица по фетус.

Пацијенткиње репродуктивног доба морају користити поуздану контрацепцију током активне фазе терапије Сертиканом и 2 месеца након њеног завршетка.

Није познато да ли се еверолимус излучује у људском млеку.

У експерименталним испитивањима је утврђено да еверолимус или његове метаболичке компоненте брзо прелазе у млеко пацова. Из тог разлога, дојење је забрањено током лечења.

Контраиндикације

Контраиндиковано за употребу у случајевима тешке нетолеранције на сиролимус са еверолимусом или другим компонентама лека.

Потребан је опрез приликом употребе у следећим ситуацијама:

• тешка инсуфицијенција јетре (пошто ефикасност и безбедност еверолимуса код особа са инсуфицијенцијом јетре нису проучаване, његове нивое у плазми треба пажљиво пратити);
• ретки наследни поремећаји - галактоземија, тешка нетолеранција на лактозу или малапсорпција глукозе-галактозе;
• комбинација лекова са другим лековима који негативно утичу на функцију бубрега.

Код свих пацијената који се лече треба континуирано пратити бубрежну функцију. Уколико се ниво креатинина у серуму повећа, режим имуносупресивне терапије треба модификовати, на пример смањењем дозе циклоспорина.

[ 11 ]

Последице Сертикана

Нежељени ефекти укључују:

• лезије заразне природе: често инфекције бактеријског, вирусног или гљивичног порекла. Понекад се развијају ране;
• ^{поремећаји повезани са лимфном и хематопоетском функцијом: леукопенија 1} је најчешћа. Коагулопатија је прилично честа, као и анемија ¹ са тромбоцитопенијом ¹, ТТП или ХУС. Понекад се развије хемолиза;
• ендокрини поремећаји: понекад мушкарци доживљавају хипогонадизам (повећан ниво ЛХ и смањен ниво тестостерона);
• проблеми са метаболичком функцијом: углавном се развија хиперлипидемија или -холестеролемија. Хипертриглицеридемија је такође прилично честа;
• васкуларни поремећаји: често се примећују венска тромбоза, повишен крвни притисак или лимфоцела ³;
• Оштећење респираторног система: често се примећује упала плућа. Поред тога, понекад се може јавити интерстицијална патологија плућа или алвеоларна протеиноза плућа;
• симптоми из дигестивне функције: често се јављају повраћање, дијареја, бол у пределу стомака, панкреатитис и мучнина;
• знаци повезани са хепатобилијарном активношћу: понекад се примећују хепатитис, жутица, дисфункција јетре и повећање вредности АСТ-а са АЛТ и ГГТ;
• поремећаји у поткожном ткиву и епидермису: често се примећују акне, Квинкеов едем ⁴ и компликације у подручју хируршког ожиљка. Понекад се јављају осипи;
• поремећаји мишићно-скелетне структуре: понекад се примећује мијалгија;
• Лезије које погађају уринарни тракт: често се јављају инфекције које погађају уринарни тракт. Понекад се примећује пијелонефритис или некроза бубрежних тубула;
• други: често се примећује бол или оток.

¹ присуство ефекта зависног од дозе; или је такав ефекат најчешће примећен код људи који су користили лек у дози од 3 мг дневно.

² код људи са трансплантацијом срца.

³ код људи са трансплантацијом бубрега.

⁴ углавном код особа које комбинују Сертикан са АЦЕ инхибиторима.

Прекомерна доза

У експерименталним студијама је показано да еверолимус има низак потенцијал за акутну токсичност. Није примећен смртни случај или тешка токсичност код пацова или мишева након једне оралне дозе од 2000 мг/кг.

Информације о људској интоксикацији су изузетно ограничене. Постоји један извештај о двогодишњем детету које је случајно прогутало 1,5 мг лека, али нису се јавили нежељени ефекти. Након једне оралне примене до 25 мг, код прималаца трансплантата је примећена нормална толеранција лека.

У случају било каквог предозирања, потребне су опште потпорне мере.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Интеракције са другим лековима

Еверолимус се метаболише првенствено интрахепатично; део процеса се такође одвија унутар цревног зида путем изоензима CYP3A4. Поред тога, супстанца делује као супстрат за протеин који носи П-гликопротеин. Стога, апсорпција и накнадна елиминација ове компоненте могу бити погођени лековима који интерагују са елементом CYP3A4 или П-гликопротеином. Комбиновање Сертикана са снажним индукторима или инхибиторима компоненте CYP3A4 је забрањено. Средства која инхибирају П-гликопротеин могу ослабити процес ослобађања компоненте лека из ћелија црева, као и повећати њен ниво у серуму.

Када се користи in vitro, компонента еверолимуса је била конкурентна супстанца која је инхибирала активност CYP3A4 са CYP2D6, што је потенцијално повећало нивое лекова у плазми које излучују ови ензими. Стога је неопходно бити веома опрезан при комбиновању лекова са супстратима компоненти CYP3A4 и CYP2D6 које имају узак индекс лекова. Сви in vivo тестови интеракције су спроведени без комбинације са циклоспорином.

Циклоспорин, који инхибира активност CYP3A4 или П-гликопротеина.

Биорасположивост еверолимуса значајно се повећава када се примењује са циклоспорином. Приликом тестирања једне дозе микроемулзије циклоспорина код добровољаца, вредности AUC еверолимуса су се повећале за 168% (са 46% на 365%), а истовремено и вредности Cmax за 82% (са 25% на 158%), у поређењу са применом самог Сертикана. У случају корекције режима дозирања циклоспорина, може бити потребно променити вредности дозирања еверолимуса.

Терапеутски значај дејства лека на фармакокинетичке карактеристике циклоспорина код људи са трансплантацијом бубрега или срца који користе микроемулзију овог другог је минималан.

Рифампицин, који је индуктор активности CYP3A4 елемента.

Код добровољаца који су претходно користили рифампицин у вишеструким дозама, уз накнадну употребу Сертикана у једној дози, примећено је скоро троструко повећање вредности Cl еверолимуса, као и смањење AUC за 63% и Cmax за 58%. Стога је комбиновање лека са рифампицином забрањено.

Особе које користе супстанце које инхибирају активност ХМГ-КоА редуктазе треба пратити због појаве рабдомиолизе и других нежељених ефеката у складу са препорукама за горе описане лекове.

Друге могуће терапијске интеракције.

Супстанце које умерено инхибирају дејство CYP3A4 са П-гликопротеином могу повећати ниво еверолимуса у крви (на пример, антифунгални лекови - флуконазол; макролидни антибиотици - еритромицин; а такође и ЦЦБ - никардипин са верапамилом и дилтиаземом; инхибитори протеазе - индинавир са нелфинавиром и ампренавиром).

Елементи који индукују активност CYP3A4 способни су да побољшају метаболичке процесе еверолимуса и смање његов ниво у крви (међу њима су кантарион, антиконвулзиви (фенобарбитал са карбамазепином и фенитоином) и лекови који се користе за ХИВ (невирапин са ефавиренцом)).

Сок од грејпфрута и сам грејпфрут утичу на активност хемопротеина П450, као и П-гликопротеина, због чега је неопходно прекинути њихов узимање током лечења Сертиканом.

Вакцинација.

Имуносупресори могу утицати на одговор организма на вакцине, тако да се приликом употребе лекова ефекат вакцинације може ослабити. Потребно је одбити примену живих вакцина.

[ 17 ], [ 18 ]

Услови складиштења

Сертикан треба чувати на тамном, сувом месту, ван домашаја мале деце. Температурне вредности не смеју прелазити 25°C.

[ 19 ]

Рок трајања

Сертикан је одобрен за употребу у периоду од 36 месеци од датума продаје лека.

[ 20 ]

Употреба код деце

Постоји врло мало информација о употреби лека у педијатрији, тако да се обично не препоручује овој групи пацијената. Иако постоје ограничене информације о примени лека код деце током трансплантације бубрега.

Аналоги

Аналоги лека су Арава, Мифортик, Кселјанз и Баксмун са Мофилетом и Зенапаксом, као и Панимун, Имуспорин, Ремикејд и Имуфет са Неолемом и Лајфемуном. На листи су и Лефно, Циклорал, Мифенакс, Целсепт са Екворалом и Раптива са Тајсабријем.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]