Аутоимуни хепатитис - узроци и патогенеза

Узрок аутоимуног хепатитиса је непознат. Имунске промене су евидентне. Нивои серумског гама глобулина су изузетно високи. Позитивни резултати теста ЛЕ ћелија код приближно 15% пацијената довели су до термина „лупоидни хепатитис“. Ткивна антитела се налазе код значајног дела пацијената.

Хронични (лупоидни) хепатитис и класични системски еритематозни лупус нису идентичне болести, јер класични лупус ретко показује било какве промене у јетри. Штавише, пацијенти са системским еритематозним лупусом немају антитела на глатке мишиће и митохондрије у крви.

У патогенези аутоимуног хепатитиса, важна улога припада дефектима у имунолошкој регулацији, посебно смањењу Т-супресорске функције лимфоцита и појави различитих аутоантитела. Ова антитела су фиксирана на мембрани хепатоцита, због чега се стварају услови за развој цитотоксичних реакција зависних од антитела које оштећују јетру и изазивају развој имунолошке упале.

Имуни механизми и аутоантитела

Аутоимуни хронични хепатитис је болест са оштећеном имунолошком регулацијом, коју представља дефект у супресорским (регулаторним) Т ћелијама. То доводи до производње аутоантитела на површинске антигене хепатоцита. Није познато да ли је дефект у имунорегулаторном апарату примаран или је последица стечених промена у антигенској структури ткива.

Мононуклеарни инфилтрат у порталној зони састоји се од Б лимфоцита и Т помоћних ћелија са релативно ретким цитотоксичним/супресорским ћелијама. Ово је у складу са ставом да је цитотоксичност зависна од антитела главни ефекторски механизам.

Пацијенти имају перзистентно високе нивое антитела против вируса малих богиња у циркулацији, вероватно због имунолошке хиперфункције, а не реактивације перзистентног вируса.

Природа циљног антигена мембране хепатоцита још увек није разјашњена. Један могући антиген, протеин мембране јетре (LMP), изгледа да игра значајну улогу у развоју постепене некрозе. Доказан је ћелијски посредован имунитет на мембранске протеине. Т ћелије периферне крви активиране на мембране јетре могу бити важне за аутоимуни напад код хроничног хепатитиса.

У серуму пацијената детектује се велики број аутоантитела. Њихова улога у патогенези и току болести је непозната, али имају велику дијагностичку вредност. Не постоје очигледни подаци који говоре у прилог чињеници да антитела на ћелијске антигене могу самостално посредовати у аутоимуном нападу.

Антинуклеарна антитела су присутна у серуму приближно 80% пацијената. Хомогени (дифузни) и „пегави“ имунофлуоресцентни обрасци су еквивалентни. „Пегави“ образац је чешћи код младих пацијената са високим нивоима серумских трансаминаза.

Садржај дволанчане ДНК се повећава код свих врста хроничног хепатитиса, а највиши титри се примећују код пацијената са аутоимуним хепатитисом, код којих нестаје након терапије кортикостероидима. Ово је неспецифична манифестација инфламаторне активности.

Антитела на глатке мишиће (актин) присутна су код приближно 70% пацијената са аутоимуним хепатитисом и детектују се код приближно 50% пацијената са ПБЦ. Такође се детектују у ниским титрима код акутног хепатитиса А и Б или инфективне мононуклеозе. Титри који прелазе 1:40 се ретко детектују, са изузетком аутоимуног хроничног хепатитиса типа I. Антитела припадају класи IgM, антиген је на S-актин глатких и скелетних мишића. Такође је присутан у ћелијској мембрани и цитоскелету ћелије јетре. Стога се појава антитела на глатке мишиће може сматрати последицом оштећења ћелија јетре.

Антитела на људски асиалогликопротеински рецептор. Антиген је компонента протеина специфичног за јетру (LSP). Његово присуство је уско повезано са упалом и активношћу хепатитиса.

Антимитохондријална антитела су обично одсутна или је њихов титар веома низак.

Генетика

Као и код других аутоимуних болести, међу пацијентима преовлађују жене (8:1). Болест може бити фамилијарна.

Ефекторски Т лимфоцити препознају антиген само ако га презентују аутологни HLA молекули на површини оштећених хепатоцита. Интеракција између HLA молекула, антигених пептида презентованих у њиховом лежишту и Т ћелијских рецептора је одлучујућа. Неки алели на HLA локусима указују на предиспозицију појединаца за одговарајућу болест. Наслеђује се само предиспозиција, а не сама болест, коју може „покренути“ антиген.

Главни комплекс хистокомпатибилности (MHC) налази се на кратком краку хромозома 6. Гени MHC класе I и II су веома полиморфни. Аутоимуни хепатитис типа I код белаца је повезан са HLA-A1-B8-DR3 или HLA-DR4. Код Јапанаца, болест је углавном повезана са HLA-DR4. Информације о аутоимуном хепатитису типа II су ограничене. Анализа хиперваријабилног региона HLA класе II показала је да је код белаца лизин на позицији 71 критичан за развој аутоимуног хепатитиса типа I, док је позиција 13 важна код Јапанаца.

Гени који кодирају комплемент су такође полиморфни и познати су као HLA гени III класе. Алел C4A-QO HLA класе III је значајно повишен код аутоимуног хепатитиса типа I и II. У будућности, HLA типизација може бити коришћена за одређивање подложности аутоимуном хроничном хепатитису. Међутим, за даљи напредак, неопходно је разјаснити природу антигеног пептида у HLA слоју који се презентује лимфоцитима.

Морфолошке промене у јетри

Морфолошка слика одговара тешком хроничном хепатитису. Активност процеса је изражена неравномерно, а нека подручја могу бити практично нормална.

У зони 1 видљиви су ћелијски инфилтрати, углавном лимфоцита и плазма ћелија, који продиру између ћелија јетре. Повећано формирање септума изолује групе ћелија јетре у облику розета. Масна дегенерација је одсутна. Могу се видети зоне колапса. Везивно ткиво је уведено у паренхим. Цироза се брзо развија, обично макронодуларног типа. Изгледа да се хронични хепатитис и цироза развијају готово истовремено.

Временом се смањује активност процеса, смањује се ћелијска инфилтрација и број степенастих некроза, а фиброзно ткиво постаје гушће. На обдукцији, у узнапредовалим случајевима, примећује се слика неактивне цирозе. Међутим, у већини случајева, темељна претрага нам омогућава да идентификујемо зоне степенасте некрозе и формирање розета на периферији чворова.

Иако упала и некроза могу потпуно нестати током ремисија и болест остаје неактивна током различитих временских периода, регенерација је неадекватна јер се перилобуларна архитектура не враћа у нормалу, а образац оштећења је и даље видљив у каснијим фазама.

На почетку болести, цироза се развија само код трећине пацијената, али се обично открива 2 године након њеног почетка. Понављане епизоде некрозе праћене колапсом строме и фиброзом погоршавају цирозу. Временом, јетра постаје мала и подлеже великим циротичним променама.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]