Арахнодактилија

Једна од ретких наследних патологија везивног ткива је арахнодактилија - деформација прстију, праћена издуживањем цевастих костију, закривљеношћу скелета, поремећајима кардиоваскуларног система и органа вида.

Болест су први описали др Вилијамс и француски педијатар Марфан, који су је назвали долихостеномелија. Касније се у светској медицини појавио термин Марфанов синдром, а од 1902. године користи се назив арахнодактилија. Патологија је повезана са конгениталним поремећајима везивног ткива, а једним од водећих знакова сматрају се издужени, истањени и закривљени „паукови“ прсти. [ 1 ]

Епидемиологија

Арахнодактилија се сматра наследном моногеном патологијом везивног ткива, са аутозомно доминантним наслеђивањем, високом пенетранцијом и различитим степеном експресивности.

У приближно 75-80% случајева болест је наследна, а у преосталим случајевима настаје као резултат спонтаних мутација (посебно због тачкастих мисенс мутација). [ 2 ]

Доказано је да су патогенетске карактеристике арахнодактилије узроковане променама у неколико гена (у 95% случајева):

• у гену фибрилин-1 (проучено је око хиљаду мутација) на хромозому 15q21.1;
• ген TGFβR1 или TGFβR2 на хромозому 9 и 3p24.2-P25.

Ове промене директно утичу на обим клиничких манифестација.

Мутације у α-2 ланцу колагена типа I описане су код 5% пацијената.

Преваленција арахнодактилије је око 2 случаја на 5 хиљада људи. Не постоји расна или полна детерминација. [ 3 ]

Узроци арахнодактилија

Арахнодактилија се јавља као резултат спонтане мутације. Болест се не карактерише општепознатим знацима конгениталних наследних патологија, а издужени прсти се манифестују углавном код Марфановог синдрома и хомоцистинурије.

Болест је ретка, а сви пронађени пацијенти имали су мутацију гена FBN1 (ген фибрилина) који се налази на хромозому 15 у региону q21.1. Клинички полиморфизам синдрома може се објаснити масом мутација, при чему око 15% чине мутационе промене које су се догодиле током зачећа. [ 4 ]

Атипичне врсте арахнодактилије узроковане су мутацијама у другим генима: откривена је веза између развоја патологије и мутација у гену LTBP3, R, који је локализован на хромозому 14 у региону q24 и трансформише фактор раста.

Огромна већина мутација су такозване мисенс мутације (приближно 57%). Више од 20% су мале делеције, са губитком хромозомских делова, око 12% су мутације места сплајсинга, 8% су бесмислене мутације, а 2% су преуређења и делеције великих размера. [ 5 ]

Конгенитална контрактурална арахнодактилија је узрокована поремећајем у синтези протеинског агенса фибрилина-2. Проблем је узрокован мутацијом у гену FBN2, који се налази на петом хромозому у региону q23-q31. Све мутације су претежно тачкасте мутације, које мењају кодон да кодира другу аминокиселину. [ 6 ]

Хомоцистинурија се развија на позадини оштећеног метаболизма есенцијалне аминокиселине метионина. Основа патологије може бити губитак активности или њено смањење код следећих ензимских супстанци:

• Ензим цистатионин бета синтазе (CBS). Патологија је отпорна на Б6 _и манифестује се знацима карактеристичним за Б6 независан облик, међутим, увођење препарата витамина Б6 _не доводи до побољшања.
• Ензим N5, N10 метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR). Овај ензимски агенс је супстрат који изазива деметилацију хомоцистеина и његову трансформацију у метионин, есенцијалну аминокиселину која је компонента многих протеинских и пептидних супстанци.
• Ензим Н5 метилентетрахидрофолат. Говоримо о Б6 _{зависном} облику патологије, који се развија са недостатком витамина Б6 _. Уношење витаминског препарата у организам омогућава побољшање стања пацијента.
• Ензим хомоцистеин трансметилазе. Развија се на позадини метаболичких поремећаја кобаламина – витамина _Б12.

Фактори ризика

Арахнодактилија је генетски одређена болест коју карактерише системско оштећење везивног ткива. Патологија је повезана са променама у гену фибрилин 1, локализованом на кратком краку хромозома 15 у локусу 21.1.

Арахнодактилија се наслеђује аутозомно доминантно, са високом пенетранцијом и варијабилном експресивношћу. Патологија се може манифестовати и код мушке и код женске стране.

Патогенеза

Више од 50% масе људског тела чине структуре везивног ткива, посебно скелет, кожа, васкуларна мрежа, лимфа и крв.

Ћелије везивног ткива представљене су фибробластима и њиховим подтиповима: остеобластима, хондроцитима, кератобластима, одонтобластима, као и макрофагима и мастоцитима.

Ембрионално везивно ткиво је материјал за формирање конституционалних, генетских и епигенетских компоненти. Болести везивног ткива се у једном или другом степену одражавају на цело тело у целини, на његов функционални капацитет и конституцију.

Код арахнодактилије долази до супституције нуклеотида у гену који садржи структурне информације о пептиду фибрилин-1. Ова протеинска супстанца припада групи гликопротеина, учествује у микрофибриларном систему и чини основу еластичних фибрила везивног ткива.

Ткиво одржава стабилну структуру захваљујући међућелијској матрици, која садржи многе факторе раста који обезбеђују систематско обнављање ћелија. Велики судови и лигаменти садрже бројне еластинске фибриле, чије оштећење узрокује главне симптоме арахнодактилије.

Трансформишући фактор раста β је значајно оштећен: његов неактивни облик није везан, што доводи до повећања биолошке активности овог фактора.

Фибриларни поремећаји доводе до абнормалног формирања влакана, што резултира губитком чврстоће и еластичности коже и других структура везивног ткива.

Када је структура колагена поремећена, примарна веза у хемостази је поремећена.

Стручњаци примећују учешће хормонских дисбаланса у настанку и прогресији аномалија у структурама везивног ткива, укључујући арахнодактилију. Тромботичке симптоме одређују реолошки поремећаји - посебно промене вискозности крви у модификованим судовима брахиоцефалног региона.

Дигестивни тракт је погођен због поремећаја колагена: примећују се хипомоторна билијарна дискинезија, херније езофагеалног отвора дијафрагме, хепатобилијарне аномалије, хронични облик „избрисаног“ гастродуоденитиса, долихозигма.

Како се наслеђује арахнодактилија?

Арахнодактилија се наслеђује као аутозомно доминантна особина, али се може јавити и као резултат спонтаних мутација. То јест, патологија не мора нужно да се манифестује код једног од блиских рођака - на пример, код родитеља, баба и деда. Мутације које леже у основи патологије могу се појавити насумично.

Симптоми арахнодактилија

У медицини се прави разлика између латентне и очигледне арахнодактилије. Код латентне арахнодактилије, промене су присутне, али су изоловане и ограничене на један или два органска система. Очигледна арахнодактилија се манифестује у више видљивих поремећаја са различитим интензитетом симптома. У овом случају, стање пацијента може бити релативно стабилно деценијама или стално напредовати, манифестујући се у односу на друге органе и системе.

Често се арахнодактилијски синдром може открити у првих неколико дана након рођења бебе.

Главни спољашњи знак арахнодактилије су танки и издужени прсти, који због кратких тетива добијају типичну закривљеност и подсећају на паукове ноге.

Паукови прсти или арахнодактилија постају јасно видљиви готово од периода новорођенчади. Али знак постаје очигледнији око три године старости.

Карактеристични су и показатељи раста: деца су обично висока, подлактице и потколенице су дугачке, удови су несразмерни и танки. Диспропорција је посебно очигледна код високе локализације струка и чашица колена. [ 7 ]

Остали скелетни поремећаји укључују:

• сужен и издужен облик лобање (долихоцефаличан) са абнормално формираним лицем лица;
• левкаста конфигурација грудног коша (тзв. „птица“);
• закривљена кичма;
• конгениталне дислокације кукова;
• уобичајене дислокације колена и рамена;
• закривљеност петне кости;
• остеофитне формације – коштани израслини;
• равна стопала;
• недовољан развој масног слоја.

Додатни знаци арахнодактилије могу укључивати:

• миопија;
• плавкаста склера;
• сублуксација сочива;
• поремећаји срца и крвних судова (срчане мане, аортна анеуризма);
• изражена мршавост;
• хипермобилност зглобова;
• „лучно“ небо.

Арахнодактилију карактеришу издужене цевасте кости, што узрокује различите скелетне закривљености. Поред тога, многи пацијенти имају пирамидалне поремећаје, асиметрију тетивних рефлекса, анозокорију и нистагмус на позадини нормалног менталног развоја.

Ако говоримо о арахнодактилији, која прати хомоцистинурију, онда пацијент може имати следеће симптоме:

• периодични напади конвулзија;
• секундарни глауком са сублуксацијом сочива;
• одвајање мрежњаче, астигматизам;
• оштећење артеријских трупова (укључујући бубреге, мозак);
• остеопороза;
• тромбоза;
• ментална ретардација.

Арахнодактилија код новорођенчади

У већини случајева, арахнодактилија се може идентификовати код детета у првих неколико дана његовог живота. Међутим, са годинама, симптоми се обично погоршавају.

Први знаци који омогућавају да се посумња на болест су обично следећи:

• необично дуги удови и прсти;
• недовољна тежина у адекватном физичком стању детета;
• издужено, дугачко лице;
• недостатак телесне масти, слабо развијени мишићи;
• прекомерна флексибилност зглобова.

Од око четири године, на позадини арахнодактилије, грудни кош почиње да се мења, кичмени стуб постаје закривљен, а развијају се равна стопала.

Што се тиче органа вида, примећују се миопија, ектопија сочива, измењена конфигурација рожњаче, страбизам, хипопластични процеси у ирису и мрежњачи. Такви поремећаји се могу приметити већ у прве 2-3 године живота детета, мада напредују током година.

Највећу опасност представљају поремећаји кардиоваскуларног система. Ако су такви поремећаји присутни, онда у одсуству одговарајућег лечења постоје високи ризици од смрти пацијента већ у детињству. Међу посебно опасним патологијама могу се издвојити оштећења васкуларних зидова, срчане малформације, дефекти коронарних судова. Понекад се код деце прве године живота већ открива све већа срчана инсуфицијенција.

Арахнодактилију може пратити оштећење других органа, посебно нервног система, бронхија и плућа, коже и генитоуринарног система. Такви поремећаји се откривају током дијагностичких процедура.

Компликације и посљедице

Најчешћи нежељени ефекти арахнодактилије су оштећење срца и респираторних органа. Поред тога, јављају се проблеми са видом, све до његовог губитка.

Пацијентима са арахнодактилијом потребна је комплексна терапија свих постојећих патологија. Ако се такав третман не спроведе, животни век пацијената је значајно смањен: ретки пацијенти без медицинске интервенције успевају да живе до 40. године. Током година, проблеми са кардиоваскуларним системом се погоршавају, повећава се ризик од опсежних хеморагија са трагичним исходом.

Људи који пате од арахнодактилије треба да се редовно прегледају и лече пратеће патологије: само под овим условом имају све шансе да живе дуг живот без озбиљних компликација.

Марфанов синдром и арахнодактилија захтевају посебну пажњу ако пацијенткиња затрудни. У таквој ситуацији је важно редовно и темељно прегледати пацијенткињу и медицински подржати стање њеног кардиоваскуларног система. То је једини начин да се гарантује успешна трудноћа и безбедно рођење детета.

Да би се избегли нежељени ефекти, пацијенте са арахнодактилијом треба редовно прегледати код лекара, спречити развој кардиоваскуларних и мишићно-скелетних патологија. Препоручује им се да воде искључиво здрав начин живота, уз умерену физичку активност.

Дијагностика арахнодактилија

Клиничка дијагностика арахнодактилије обухвата прикупљање жалби, породичну анамнезу, процену фенотипа, као и антропометријске и физичке прегледе. Важно је утврдити присуство манифестација патологија везивног ткива код директних сродника: у ту сврху се спроводи генеалошка студија. [ 8 ]

Лабораторијска дијагностика арахнодактилије подразумева проучавање стања одређених врста везивног ткива, представљеног коштаним и хрскавичним ткивом, крвљу и лимфом. Најинформативнијим се сматра проучавање нивоа оксипролина и гликозаминогликана у дневној запремини урина. Поред тога, процењује се садржај лизина, пролина и оксипролина у крви. Да би се утврдили измењени односи различитих врста колагена и структурне абнормалности колагенских влакана, прописује се типизација методом индиректне имунофлуоресценције коришћењем поликлонских антитела на колаген и фибронектин. [ 9 ] У зависности од индикација, спроводе се следећи тестови како би се одразио квалитет метаболичких процеса везивног ткива:

• гликозаминогликани, фибрилин, фибронектин;
• проучавање хидроксипролина, маркера биосинтезе колагена типа 1, аминотерминалних пропептида проколагена типа 1, маркера разградње колагена типа 1, галактозилоксилизина, деоксипиридинолина;
• анализа регулације метаболизма колагена (проучавање матриксних металопротеиназа и ткивних инхибитора матриксних металопротеиназа, трансформишући фактор раста);
• анализа микро и макроелемената (садржај калцијума и магнезијума, фосфора, гвожђа, сумпора и бакра, кобалта и селена, цинка и мангана, флуора и ванадијума, силицијума и бора);
• проучавање маркера формирања коштаног ткива и брзине процеса ремоделирања (анализа садржаја остеокалцина, коштане алкалне фосфатазе, паратироидног хормона, соматотропног хормона, пролактина, витамина Д3 _, пентозидина, хомоцистеина у урину и крви).

Инструментална дијагностика има за циљ идентификацију постојећих развојних мана и процену функционалног стања органа и система. Кардиоваскуларни поремећаји код арахнодактилије захтевају обавезно укључивање у дијагностичку листу таквих процедура као што су:

• електрокардиографија;
• 24-часовно праћење ЕКГ-а;
• ултразвучни преглед срца и крвних судова.

Васкуларне аномалије се испитују помоћу компјутеризоване томографије или магнетне резонанце. Додатне дијагностичке процедуре могу укључивати:

• Ултразвук абдоминалних органа, генитоуринарног система;
• Рендгенски снимак грудних органа, зглобова кука; [ 10 ]
• ЦТ или МРИ кичме.

Након свих неопходних тестова, пацијент се упућује на генетско саветовање.

Диференцијална дијагноза

Постоји фенотипска сличност између Билсовог синдрома и арахнодактилије код Марфановог синдрома (мутације гена FBN2 и FBN1, респективно), што је последица готово потпуног идентитета протеинских супстанци фибрилина 1 и фибрилина 2. Није изненађујуће што је други назив Билсовог синдрома контрактура арахнодактилије. [ 11 ]

Диференцијација се такође врши са другим патологијама везивног ткива:

• Стиклеров синдром;
• Елерс-Данлосов синдром;
• хомоцистинурија;
• артрогрипоза.

Билсов синдром карактерише марфаноидни фенотип, конгениталне флексибилне контрактуре великих и малих зглобова, арахнодактилија ручног зглоба и стопала, закривљеност кичме и абнормални облик уха (тзв. „згужване“ ушне шкољке). Молекуларна анализа гена FBN2 се врши ради потврде дијагнозе.

Артрогрипозу карактеришу вишеструке зглобне контрактуре, ниски раст и смањена интелигенција. Облик прстију и ушију је неупадљив. [ 12 ]

Елерс-Данлосов синдром карактерише кифосколиоза, левкасто закривљеност грудног коша, изражена равна стопала и оштећена рефракција. Типичне су повећана покретљивост и дислокације зглобова, висока растегљивост и осетљивост коже.

Стиклеров синдром карактеришу промене у запремини и укочености зглобова.

Третман арахнодактилија

Арахнодактилија је генетска патологија и тренутно медицина нема методе за исправљање генетских дефеката. Стога је лечење усмерено на оптимизацију стања пацијента, спречавање погоршања патологије и елиминисање симптоматских манифестација. Прописује се комплексна терапија, која укључује неколико медицинских специјалиста одједном, у зависности од врсте најизраженијих симптома: често је потребно додатно контактирати ортопеда, кардиолога, офталмолога, гастроентеролога и лекаре других специјалности. [ 13 ]

Међу препорукама за клиничко лечење пацијената, следећи се сматрају општим принципима:

• ограничавање физичке активности, али не и потпуно елиминисање (као део подршке кардиоваскуларном систему);
• терапија лековима;
• ако је потребно – хируршка корекција највише погођених подручја срца и крвних судова;
• ортопедска корекција;
• бањско лечење, физиотерапија, терапијске вежбе.

Исхрана пацијената са арахнодактилијом треба да садржи довољну количину производа богатих протеинима, обогаћених микроелементима, витаминима и масним киселинама. Препоручује се конзумирање меса, рибе, морских плодова, пасуља и орашастих плодова. Ако је арахнодактилију узроковала хомоцистинурија, онда је конзумација животињских протеина оштро ограничена.

Деци мршаве грађе и високог раста се саветује да од малих ногу у своју исхрану уведу уље од памучног и сојиног уља, семе сунцокрета, свињску маст и свињску маст. Поред тога, нуде препарате који садрже полинезасићене масне киселине попут Омеге, које инхибирају производњу соматотропног хормона.

За нормализацију метаболизма протеина, прописују се витамини групе Б. Такође се могу добити из прехрамбених производа: хељде, грашка, јетре.

Веома је важно да аскорбинска киселина уђе у тело пацијента храном. У ту сврху, инфузија шипка, паприка, купус, агруми, као и морски кркавац и празилук су нужно укључени у исхрану.

Ако је потребно, пацијентима се нуди ортопедска корекција, која је неопходна за смањење оптерећења кичме и зглобова. У ту сврху се користе ортопедске ципеле, колена и други апарати, улошци, еластични завоји.

Хируршко лечење се врши према индикацијама.

Лекови

Лечење арахнодактилије лековима се спроводи 1-2 пута годишње, у зависности од стања пацијента и тежине патолошких симптома. Трајање лечења се одређује индивидуално и у просеку је 4 месеца. [ 14 ]

За стимулацију стварања колагена прописују се следећи лекови: Пиаскледин 300, Л-лизин или Л-пролин у комбинацији са комплексним мултивитаминским препаратима који садрже аскорбинску киселину, витамине Б, токоферол, магнезијум, цинк, селен, бакар.

Међу хондропротекторима, најоптималнија употреба је хондроитин сулфат и глукозамин сулфат - лекови који учествују у регулацији метаболизма хондроцита, сузбијању синтезе ензима, повећању осетљивости хондроцита на ензимско дејство, стимулацији анабилистичких процеса итд. Комбиновани агенси се сматрају оптималним таквим лековима: Терафлекс, Артрофлекс, Артра итд.

Метаболизам минерала се стимулише лековима који нормализују фосфорно-калцијумске процесе. Лекови избора су често активни облици витамина Д: Алфа Д ₃ - Тева, Оксидевит, Бонвива итд. Истовремено се користе препарати фосфора, калцијума и магнезијума. Током лечења, ниво калцијума и фосфора у крви или урину се проверава отприлике једном на 20 дана, а врши се и анализа крви на алкалну фосфатазу.

Да би се побољшало биоенергетско стање тела, могуће је прописати Фосфаден, Рибоксин, Лецитин, Елкар, Коензим К10.

Приближан режим лечења може изгледати овако:

• Хондропротектор у дози прилагођеној узрасту, узима се са храном и довољном количином воде. Трајање једног третмана је 3-4 месеца.
• Л-пролин у дози од 500 мг (за децу од 12 година и одрасле) се узима пола сата пре оброка, 1-2 пута дневно, током шест недеља. Уколико је индиковано, може се додатно прописати комплекс аминокиселина - Л-пролин, Л-лизин, Л-леуцин у количини од 10-12 мг / килограм тежине. Унос се врши 1-2 пута дневно, током два месеца.
• Витаминско-минерални комплексни препарати Центрум, или Витрум, или Уникап, у дозирању узимајући у обзир старост. Трајање примене је 4 недеље.

Овај режим лечења је прикладан ако се пацијент са арахнодактилијом жали на проблеме са мишићно-скелетним системом, а резултати тестова указују на повећано излучивање гликозаминогликана у дневном тесту урина и смањен ниво слободних аминокиселина у крви.

По правилу, пацијенти добро подносе лечење, без икаквих посебних нежељених ефеката. Уколико се открију реакције преосетљивости, лекови се замењују и режим лечења се прилагођава.

Физиотерапијски третман

Физиотерапеутске процедуре за арахнодактилију се прописују према индикацијама. На пример, у случају недовољне остеогенезе, за побољшање зарастања прелома костију или у случају знакова остеопорозе, препоручује се електрофореза са 5% калцијум хлоридом, 4% магнезијум сулфатом, 2% бакар сулфатом или 2% цинк сулфатом.

Ако се открију вегетативно-васкуларни поремећаји, користи се 1% натријум кофеин бензоат, ефедрин хидрохлорид или мезатон.

Да би се активирала функција надбубрежне коре, прописује се електрофореза лекова са 1,5% етимизолом и дециметарска терапија надбубрежне регије. [ 15 ]

За стабилизацију тонуса крвних судова препоручују се водене процедуре које подстичу васкуларну „гимнастику“. Одличне су купке као што су угљен-диоксидна, борова, хлорид-водоникова, водоник-сулфидна и радонова. Практикују се трљања, обливања, контрастни тушеви, купке са пеном и солом.

За побољшање стања хрскавог ткива користе се магнетна терапија, индуктотерапија, ласерска терапија и електрофореза са диметил сулфоксидом (димексид).

Хируршко лечење

Хируршке операције за арахнодактилију се прописују строго према индикацијама. На пример, ако се открију тешки хемодинамски поремећаји на позадини пролапса валвула, изводи се масивна аортна анеуризма, замена валвула и оштећени сегмент аорте. [ 16 ]

Ако постоје изражени функционални поремећаји респираторног и кардиоваскуларног система који настају као резултат тешке закривљености грудног коша, врши се торакопластика.

У случају прогресивног болног синдрома изазваног тешком сколиозом од 3-4 степена, такође је индицирана хируршка интервенција. Са офталмолошке тачке гледишта, апсолутне индикације за уклањање сочива су сублуксација сочива компликована секундарним глаукомом, као и катаракта и дегенеративне промене на мрежњачи са високим ризиком од одвајања.

Било каква операција код пацијената са арахнодактилијом и другим поремећајима који погађају структуре везивног ткива изводи се само у фази релативног клиничког и биохемијског олакшања. Након интервенције, обавезно је дуготрајно медицинско посматрање и интензивна терапија лековима који побољшавају метаболизам везивног ткива.

Превенција

Арахнодактилија је ретка генетска патологија. Понекад се јавља спонтано код наизглед здравих родитеља. Стога је веома, веома тешко спречити болест унапред.

Ако један од потенцијалних родитеља има оптерећену породичну историју - односно, познато је да је неко у породици патио од арахнодактилије - онда би супружници требало да посете генетичара и да се подвргну генетском прегледу у фази планирања детета. Након потврђивања трудноће, лекар обавља пренаталну дијагностику, укључујући ултразвучни преглед фетуса и низ биохемијских тестова:

• тест крви мајке;
• анализа амнионске течности;
• биопсија хорионских ресица;
• анализа ћелија плаценте и крви из пупчане врпце.

Пацијенти са арахнодактилијом су под медицинским надзором током целог живота. Превентивне мере код пацијената имају за циљ спречавање компликација. У ту сврху се врши кардиохируршка корекција, прописује се лечење лековима како би се елиминисао ризик од стварања тромба. Периодично се спроводе курсеви антибиотске терапије.

Прогноза

Прогноза за живот пацијената са арахнодактилијом првенствено је одређена тежином пратећих поремећаја - посебно болестима кардиоваскуларног, мишићно-скелетног система и органа вида. Најчешће је патологија компликована руптуром и дисекцијом аорте. Ово се мора узети у обзир и благовремено извршити корекцију кардиохируршке интервенције, што ће помоћи у продужењу живота пацијента и побољшању његовог квалитета.

Ако је дијагноза постављена благовремено, онда ако се поштују препоруке лекара, прогноза се може назвати условно повољном. Медицинска подршка значајно олакшава ток арахнодактилије, а пацијенти имају прилику да живе нормалан и релативно пун живот без развоја озбиљних компликација.