Антиретровирусни лекови

Антиретровирусне лекове треба да започне пацијент на основу клиничких и лабораторијских индикација.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Која је улога хидроксиуреје?

Хидроксиуреа је од великог интереса и истраживања ће наставити да процењују њену потенцијалну улогу као адјуванса у антивирусној терапији. Хидроксиуреа се користи као компонента различитих режима високо активне антиретровирусне терапије (HAART), посебно оних који садрже диданозин (ddl), са којим има синергистичко анти-HIV дејство.

Овај нови приступ антиретровирусној терапији развија селективну инхибицију ћелијске рибонуклеотид редуктазе помоћу хидроксиуреје. Инхибиција рибонуклеозид редуктазе значајно смањује интрацелуларне базене ДНТП-а. На пример, иако хидроксиуреја није примарни антиретровирусни агенс, она индиректно инхибира репликацију ХИВ-а блокирањем реверзне транскриптазе, која зависи од интрацелуларног ДНТП-а као супстрата.

Неколико клиничких студија показује ефикасност хидроксиуреје in vitro и in vivo у сузбијању репликације HIV-а када се користи у комбинацији са ddl и другим нуклеозидним инхибиторима реверзне транскриптазе. Студије такође сугеришу да способност хидроксиуреје да ограничи број циљних ћелија CD4+ T-лимфоцита такође може допринети њеној in vivo активности у комбинацији са антиретровирусним лековима.

Прелиминарне студије указују да режими лечења који садрже хидроксиуреју снажно инхибирају репликацију вируса када се започну током примарне сероконверзије ХИВ-а (видети доле). Најмање један пацијент у малој серији имао је веома низак провирусни резервоар у периферној крви када је лечен хидроксиурејом, ддл-ом и инхибиторима протеазе и одржавао је немерљиво вирусно оптерећење након прекида ХААРТ-а. Друга серија је известила да су два пацијента која су узимала само ддл и хидроксиуреју имала синдром одвикавања након прекида лечења. Међутим, трећа серија је открила да се ХИВ РНК у плазми брзо вратила на високе нивое након прекида ХААРТ-а са или без хидроксиуреје током примарне ХИВ инфекције. Међутим, један пацијент у овој студији имао је мање од 50 копија ХИВ РНК по мл плазме 46 недеља након прекида ХААРТ-а. Овај случај сугерише да рана терапија може повремено изазвати „ремисију“ репликације ХИВ-а.

Такође би било вредно истражити потенцијалне ефекте хидроксиуреје на резервоар ХИВ-а код пацијената који су постигли немерљиве нивое РНК у плазми на HAART-у. Хидроксиуреја је релативно мали молекул који може да продре кроз крвно-мождану баријеру и самим тим је у стању да пређе и крвно-тестисну баријеру.

Поред тога, ови антиретровирусни лекови могу значајно инхибирати процес делимичне реверзне транскрипције унутар реверзне транскриптазе пуне дужине, корак неопходан за интеграцију вируса у геном домаћина. Ако се реверзна транскриптаза нормално задржава у неким ћелијским резервоарима репродуктивног тракта, као и у другим ћелијским базенима, хидроксиуреа може додатно одложити реверзну транскрипцију и смањити провирусну интеграцију у ћелијама репродуктивног тракта. Ова хипотеза сугерише да хидроксиуреа може бити главни кандидат за смањење или укидање провирусних резервоара ХИВ-а и реплицирајућег вируса.

Недавне студије су процењивале хидроксиуреју, ддл и инхибиторе протеазе током акутне ХИВ инфекције. Овај режим је резултирао недетектабилном виремијом (у клиничким испитивањима) и значајно смањио латентно инфициране ЦД4+ Т ћелије код неких од ових пацијената. Међутим, друге студије су показале да ХААРТ без хидроксиуреје код ХИВ инфекције такође омогућава већем броју пацијената да постигну недетектабилну вирусну РНК у плазми и може смањити резервоар латентних Т ћелија. Сличан приступ који користи нуклеозидни аналог абакавир и инхибитор пролиферације лимфоцита микофенолну киселину такође може модификовати резидуалну репликацију ХИВ-а.

Једна од метода имунотерапије током паузе у HAART-у је PANDAs метода, која укључује хидроксиурију, која не изазива мутацију HIV-а, и компензаторни ddl, који изазива. Тако се контролише интермитентна HAART терапија. Аутори (Lor F. et al., 2002) су забележили повећање нивоа интерферона. Овај метод деловања може се упоредити са „терапеутском“ вакцином, која, као специфични антиген, индукује Т-ћелије.

Ауто-вакцинација

• пацијенти без терапије због високог вирусног оптерећења без имуног одговора на ХИВ
• На позадини HAART-а, ниво ХИВ-а испод прага не може стимулисати ХИВ-специфичан имунитет
• Пацијенти током паузе од HAART-а могу повећати свој имуни одговор због појачивачког ефекта
• Панда изазива специфичан имуни одговор јер је број ХИВ-а изнад граничног нивоа који може изазвати ћелијски имуни одговор, али је вирусно оптерећење испод граничног нивоа.

Ненуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе

(ННИИ) су нова класа лекова који заустављају репликацију ХИВ-а. Ови антиретровирусни лекови делују у истим фазама процеса као и нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе, али на другачији начин. Они се не убацују у растући ланац ДНК, већ се директно везују за реверзну транскриптазу, близу њеног каталитичког места, спречавајући конверзију ХИВ РНК у ДНК. Сваки лек у овој класи има јединствену структуру, али сви они инхибирају само репликацију ХИВ-1, али нису активни против ХИВ-2.

Фундаментално ограничење употребе мултипликаторних инхибитора реактивне терапије (МПИОТ) као монотерапије повезано је са брзим развојем вирусне резистенције; могуће је формирање унакрсне резистенције вируса на различите ННРИ (али не и на нуклеозидне инхибиторе реактивне терапије), што је повезано са појавом мутација у реактивној терапији. ННРИ су синергистички са већином нуклеозидних аналога и инхибитора протеазе, што им омогућава ефикаснију употребу у комбинованој терапији.

Тренутно се у светској пракси користе три НМИОТ-а за лечење ХИВ инфекције: делавирдин, певирапин, ефавирепц (стокрипт).

Делавирдин (РцСкриптор, Апџон) - антиретровирусни лекови, доступни у таблетама од 100 мг, дневна доза је 1200 мг (400 мг x 3); 51% лека се излучује урином, 44% фецесом.

Делавирдин се метаболише путем система цитохрома П450, инхибирајући његове ензиме. Пошто је метаболизам многих уобичајених лекова такође повезан са системом цитохрома, делавирдин има изражену интеракцију лекова, на пример, са фенобарбиталом, циметидином, ранитидином, цизанрином итд. Када се делавирдин и ддл узимају истовремено, концентрације обе супстанце у плазми се смањују, па делавирдин треба узимати један сат пре или после узимања ддл-а. Напротив, истовремена примена делавирдина и индинавира или саквинавира повећава ниво инхибитора протеазе у плазми, па се препоручује смањење доза ових лекова када се користе заједно са делавирдипом. Не препоручује се употреба рифабутина и рифампицина заједно са делавирдипом.

Најкарактеристичнија манифестација токсичности делавирдина је осип.

Невирапин (Вирамун, Берингер Ингелхајм) - дозни облик - таблете од 200 мг и орална суспензија. Невирапин се директно везује за реверзну транскриптазу, узрокујући уништавање каталитичког места ензима, и блокира РНК- и ДНК-зависну полимеразну активност. Невирапин се не такмичи са нуклеозидним трифосфатима. Антиретровирусни лекови продиру у све органе и ткива, укључујући плаценту и централни нервни систем. Узимају се према шеми: првих 14 дана - 200 мг x 1 пут дневно, затим 200 мг 2 пута дневно. Метаболише се путем система цитохрома П450, индукујући његове ензиме; 80% супстанце се излучује урином. 10% - фецесом.

Познато је да јонотерапија невирапином брзо формира резистентне сојеве ХИВ-а, стога се препоручује употреба ових антиретровирусних лекова само у комбинованој терапији са антиретровирусним лековима. Постоје подаци о комбинованој употреби невирапина ддл или са АЗТ/ддл код деце са симптоматском ХИВ инфекцијом. Резултати студије су показали да је комбинована терапија генерално добро подношена, међутим, понекад су пацијенти који су примали невирапин били приморани да прекину лечење због тешких кожних осипа. Клиничка испитивања се спроводе како би се даље проучила ефикасност невирапина у спречавању перинаталне ХИВ инфекције.

Вирамун (невирапин) је веома ефикасан и у почетној и у одржавајућој комбинованој антиретровирусној терапији. Веома је важно да је вирамун веома ефикасан и код пацијената са развијеном резистенцијом на инхибиторе протеазе и код пацијената са нетолеранцијом на ову групу лекова. Треба напоменути да ови антиретровирусни лекови, нормализујући метаболизам масти, смањују нежељене ефекте инхибитора протеазе.

Вирамун добро подносе пацијенти уз дуготрајну употребу, постоји искуство са употребом дуже од 7 година:

• Спектар нежељених ефеката је предвидљив.
• Не утиче на ментално стање и не изазива липодистрофију.
• Дневна доза за одржавајућу комбиновану терапију је 2 таблете једном или 2 пута једна таблета дневно.
• Унос не зависи од уноса и природе хране.
• Вирамун је веома ефикасан у почетној и одржавајућој комбинованој антиретровирусној терапији код деце и одраслих, и са ниским и са високим вирусним оптерећењем; веома је ефикасан и најисплативији у спречавању перинаталног преноса ХИВ-1 инфекције; ефикасан код пацијената са развијеном резистенцијом на инхибиторе протеазе; нема унакрсну резистенцију на инхибиторе протеазе и нуклеозидне инхибиторе реверзне транскриптазе.

Вирамун® има јединствену биорасположивост - више од 90%; брзо продире у све органе и ткива, укључујући плаценту, нервни систем и мајчино млеко.

Широке могућности комбиновања у режимима са скоро свим антиретровирусним лековима и лековима за лечење опортунистичких инфекција.

У студијама које су спровели П. Бареиро и др., 2000. године, процењена је ефикасност и безбедност преласка са инхибитора протеазе на невирапин код пацијената са вирусним оптерећењем мањим од 50 ћелија по мл. Од 138 посматраних пацијената који су имали такво вирусно оптерећење и који су примали режиме лечења који укључују инхибиторе протеазе током 6 месеци, 104 је пребачено на невирапин, а 34 је наставило да прима претходни третман. Аутори су закључили да је замена инхибитора протеазе невирапином безбедна и вирусолошки и имунолошки, да пружа значајно побољшање квалитета живота и побољшава промене облика тела повезане са липодистрофијом код половине пацијената након 6 месеци од пријема, иако ниво поремећаја серумских липида остаје непромењен. У другој студији, коју су спровели РуизЛ. и др., 2001. године, утврђено је да је режим повезан са ПИ који укључује невирапин био ефикасна алтернатива за пацијенте. Трострука терапија заснована на невирапину постигла је одрживу контролу нивоа ХИВ РНК и побољшао имунолошки одговор након 48 недеља посматрања код пацијената. Прелазак на невирапин значајно је побољшао липидни профил у групи А, иако није било разлика између група на крају студије.

Невирапин је веома ефикасан и исплатив у спречавању вертикалног преношења ХИВ-а са мајке на фетус. Цена курса лечења је приближно 100 пута јефтинија од других режима лечења (видети доле). Истовремено, учесталост преношења ХИВ-а је смањена за 3-4 пута. Ови антиретровирусни лекови немају унакрсну резистенцију са инхибиторима протеазе и нуклеозидним аналозима и добро се подносе уз дуготрајну употребу.

Интеракција невирапина са нуклеозидним аналозима (азидотимидин, видекс или хивид), као и са инхибиторима протеазе (саквинавир и индинавир) не захтева прилагођавање дозе.

Када се невирапин користи у комбинацији са инхибиторима протеазе, оралним контрацептивима, рифабутином, рифампицином, концентрације ових супстанци у плазми су смањене, стога је неопходно пажљиво праћење.

На 7. конференцији о ретровирусима и опортунистичким инфекцијама (Сан Франциско, 2000), објављена је препоручљивост комбинације невирапина и комбивира. Показано је да комбинација комбивир/невирапин има значајно већу активност од режима који садржи комбивир и нелфинавир. Код пацијената који су примали комбинацију комбивира и невирапина, након 6 месеци од почетка терапије, ниво вирусног оптерећења је значајно смањен, до немерљивог, а ниво CD ћелија је повећан. У овом случају, лечење је прописано пацијентима са почетним вирусним оптерећењем већим од 1500 копија РНК по мл чак и пре развоја АИДС-а. Треба напоменути да је 39% лечених били зависници од инјекционих дрога и да нису примали антиретровирусну терапију пре ове терапије. У поређењу са пацијентима који су примали нелфинавир са комбивиром, комбинација невирапин+комбивир имала је мање нежељених ефеката и ређе је било потребно прекинути је због боље подношљивости. Међутим, према општеприхваћеним подацима, нелфинавир, за разлику од невирапина, има мање изражене нежељене ефекте. С обзиром на то, могуће је препоручити 2 шеме наизменично или секвенцијално.

Остали ННРИ су у фази клиничких испитивања, међу њима су никловириди, некомпетитивни антиретровирусни лекови, инхибитори ХИВ-1, јединствени по структури, имају исти механизам деловања као сви ННРИ, и карактерише их брзи развој вирусне резистенције.

ДуПонт-Мерк је развио нови ненуклеозидни инхибитор реверзне транскриптазе, ефавиренц (Сустива, ДМП-266, Стокрин), који има дуго време полураспада (40-55 сати), што омогућава једнократну дозу од 600 Мр/циТ (AIDS Clinical Care, 1998). Ефавиренц је тренутно одобрен за употребу у Русији.

Ови антиретровирусни лекови су уведени 1998. године. У комбинацији са два инхибитора реверзне транскриптазе, показало се да је ефавиренц ефикаснији од инхибитора протеазе и невирапина. Ефавиренц инхибира ХИВ брже и током дужег временског периода, до 144 недеље.

Предност употребе ефавиренца у односу на друге лекове је његово дуго време полураспада (48 сати). Ефавиренц се добро подноси. Почетни нежељени ефекат на централни нервни систем је значајно смањен након првих неколико недеља лечења. Ј. ван Лунзен (2002) предлаже нови облик лека - 600 мг у једној таблети, која се узима једном дневно, уместо 3 таблете од 200 мг. Ово олакшава унос и смањује фактор заборавности, чиме се побољшава придржавање терапије.

Посебна студија (Montana trial, ANRS 091) предлаже комбинацију новог лека - емитрицитабина (emitiritcitabine) 200 мг, ddl -400 мг и ефавиренца 600 мг једнократно. Сви лекови се дају пре спавања. У овом случају, код 95% пацијената након 48 недеља, ниво вирусног оптерећења се смањио, а ниво CD4 Т-лимфоцита се повећао за 209 ћелија.

Домаћи антиретровирусни лекови

Домаћи азидотимидин (тимазид) се производи у капсулама од 0,1 г и препоручује се за употребу у ситуацијама где је индикована употреба регровира, зидовудина (Glaxo Wellcome). Један од најефикаснијих домаћих лекова је фосфазид, који производи „АЗТ удружење“ под комерцијалним називом никавир (5'-H-фосфонат натријумова со азидотимидина), таблете од 0,2 г. Никавир припада класи инхибитора реверзне транскриптазе ХИВ-а. Антиретровирусни лекови су заштићени не само руским, већ и страним патентима.

Никавир је по својој хемијској структури, механизму деловања, антивирусној активности сличан азидотимидину (Тимазид, Ретровир), који се широко користи за лечење ХИВ инфекције, међутим, знатно је мање токсичан за организам (6-8 пута), а такође има и продужено дејство, односно дуже остаје у крви у терапијској концентрацији, што омогућава претпоставку режима једном дневно.

У фази преклиничког испитивања такође је показано да су биорасположивост и биоеквиваленција никавира упоредиве са азидотимидином: нема мутагени, ДНК-оштећујући, канцерогени или алергени ефекат. Нежељени ефекти на развој трудноће примећени су само при коришћењу 20 пута већих терапијских доза (при примени 10 пута већих терапијских доза, није примећено).

Резултати испитивања показали су високу терапеутску ефикасност никавира код пацијената који узимају антиретровирусне лекове и као монотерапију и као део комбиноване терапије. Повећање нивоа CD4 лимфоцита у просеку 2-3 пута, смањење средњег нивоа HIV РНК (вирусног оптерећења) у просеку 3-4 пута (више од 0,5 log/l) примећено је код велике већине пацијената (73,2%) који су узимали никавир. Позитиван терапеутски ефекат (обнова имуног статуса и смањење ризика од развоја опортунистичких болести) био је стабилан при свим проучаваним дневним дозама: од 0,4 г до 1,2 г у 2-3 дозе.

Стандардни препоручени режим је узимање Никавира 0,4 г два пута дневно. За децу: 0,01-0,02 г по килограму тежине у 2 дозе. Препоручује се узимање антиретровирусних лекова пре оброка и испирање са чашом воде. У случају лезије централног нервног система ретровирусом, лек се прописује у дневној дози од 1,2 г. У случају тешких нежељених ефеката (мало вероватних), дневна доза се смањује на 0,4 г код одраслих и на 0,005 г по килограму тежине код деце. Ток лечења је неограничен, ако је потребно, у интермитентним курсевима најмање три месеца.

Никавир добро подносе не само одрасли већ и деца. Нежељени ефекти уобичајени за друге антиретровирусне лекове, као што су мучнина, повраћање, главобоља, дијареја, мијалгија, анемија, тромбоцитопенија, неутропенија, практично нису примећени код пацијената током целог периода употребе Никавира. Поред тога, резултати студија показују могућност употребе Никавира код пацијената који су развили нетолеранцију на азидотимидин (ретровир, тимазид) током претходне терапије. Није примећен развој резистенције на Никавир уз дуготрајну (више од годину дана) употребу. Ниска токсичност лека отвара перспективе за његову употребу као превентивну меру за ризик од ХИВ инфекције.

Имајући у виду горе наведено, постоје сви разлози да се Никавир сматра перспективним леком за лечење ХИВ инфекције, који има значајне предности у односу на сличне лекове који се тренутно користе у светској клиничкој пракси, а стварање Никавира је несумњиво достигнуће домаће науке и технологије.

Домаћи антиретровирусни лекови „Никавир“ су 2-3 пута јефтинији од страних („Ретровир“, „Абакавир“. „Епивир“ Glaxo Wellcome lnc, „Видекс“, „Зерит“ Bristol-Myers Squit Corn и други).

Резултати коришћења никавира у трокомпонентној комбинованој антиретровирусној терапији са инхибиторима реверзне транскриптазе: никавиром, видексом и ненуклеозидним инхибитором вирамуном код 25 одраслих пацијената показали су се веома ефикасним и нису били праћени никаквим нежељеним ефектима. Последњих година број антиретровирусних средстава стално расте, лечење ХИВ позитивних особа је постало сложено и наставља да се побољшава. Приликом прописивања антиретровирусне терапије разликују се пацијенти са асимптоматском и симптоматском ХИВ инфекцијом, а међу овим последњима - категорија људи са узнапредовалом фазом болести. Приступи прописивању антиретровирусне терапије у акутној фази болести, као и основни принципи за промену неефикасних режима или њихових појединачних компоненти, разматрају се одвојено.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Инхибитори реверзне транскриптазе - нуклеозидни аналози

Нуклеозидни аналози имају благо измењене структуре природних нуклеозида - тимидина, цитидина, аденозина или гванозина. Интрацелуларно, под дејством ћелијских ензима, ови антиретровирусни лекови се претварају у активне трифосфатне облике, које ХИВ реверзна транскриптаза погрешно користи уместо природних нуклеозидних трифосфата за продужавање ланца ДНК. Међутим, разлике у структури аналога и природних нуклеозида онемогућавају везивање следећег нуклеотида у растућем ланцу вирусне ДНК, што доводи до његовог прекида.

Најпроучаванији антиретровирусни лек укључен у комплекс антивирусних средстава је азидотимидин.

Азидотимидин (3'-азидо,2'3'-дидеокситимидин, АЗТ, зидовудин, ретровир; Глаксо-Смитклајн) - синтетички антиретровирусни лек, аналози природног нуклеозида тимидина - предложен је за лечење пацијената са ХИВ инфекцијом 1985. године и дуго је био један од најефикаснијих антивирусних средстава.

У Русији се AZT производи под комерцијалним називом тимазид. Други домаћи нуклеозидни аналог, фосфазид, такође је дериват азидотимидина и такође је одобрен за широку употребу.

Унутар ћелије, AZT се фосфорилује у свој активни метаболит AZT трифосфат, који компетитивно инхибира додавање тимидина растућем ланцу ДНК помоћу RT. Заменом тимидин трифосфата, AZT трифосфат блокира додавање следећег нуклеотида ланцу ДНК јер његова 3'-азидо група не може да формира фосфодиестарску везу.

АЗТ је селективни инхибитор репликације ХИВ-1 и ХИВ-2 у ЦД4 Т-лимфоцитима, макрофагима, моноцитима и има способност да продре у централни нервни систем кроз крвно-мождану баријеру.

AZT се препоручује за лечење свих HIV позитивних одраслих и адолесцената са бројем CD4 лимфоцита мањим од 500/мм3, као и деце са HIV инфекцијом. Последњих година, AZT се широко користи за хемопрофилаксију перинаталне HIV инфекције.

Ови антиретровирусни лекови се добро апсорбују када се узимају орално (до 60%). Полуживот из ћелије је приближно 3 сата. Акумулирано искуство је показало да је оптимална доза за одрасле 600 мг дневно: 200 мг x 3 пута или 300 мг x 2 пута дневно, али, у зависности од стадијума ХИВ инфекције, толеранције, може се смањити на 300 мг/дан. Према већини европских истраживача, доза АЗТ-а од 500 мг дневно такође се може сматрати оптималном. АЗТ се излучује путем бубрега, па код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом дозе треба смањити.

За децу, антиретровирусни лекови се прописују брзином од 90-180 мг/м2 телесне површине сваких 6 сати.

Студије су показале да AZT значајно успорава репликацију HIV-а и прогресију HIV инфекције код пацијената са асимптоматском и симптоматском HIV инфекцијом и побољшава квалитет живота смањењем тежине опортунистичких инфекција и неуролошких дисфункција. Истовремено, број CD4 T ћелија у телу се повећава, а ниво вирусног оптерећења се смањује.

Нежељени ефекти AZT-а су углавном повезани са потребом за високим дозама и токсичношћу за коштану срж. Међу њима су анемија, леукопенија и други симптоми - умор, осип, главобоље, миопатија, мучнина, несаница.

Резистенција на AZT се развија код већине пацијената уз дуготрајну употребу (више од 6 месеци). Да би се смањио развој резистентних сојева, препоручује се употреба AZT-а у комбинацији са другим антиретровирусним лековима.

Тренутно, заједно са АЗТ-ом, у лечењу ХИВ инфекције користе се и други нуклеозидни антиретровирусни лекови и аналози - диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и комбивир.

Диданозин (2',3'-дидеоксиинозин, ддл, видекс; Бристол-Мајерс Сквиб) је синтетички антиретровирусни лек, аналог пуринског нуклеозида деоксиаденозина, и био је други антиретровирусни агенс одобрен за лечење ХИВ инфекције 1991. године.

Након продирања у ћелију, диданозин се ћелијским ензимима претвара у активни дидеоксиаденозин трифосфат, показујући изражену анти-HIV-1 и анти-HIV-2 активност.

У почетку је ддл коришћен код одраслих пацијената са симптоматском ХИВ инфекцијом у комбинацији са претходно започетом АЗТ терапијом, касније је коришћен у комбинацији са другим антивирусним средствима, као и као монотерапија. Препоручене дозе за одрасле: преко 60 кг телесне тежине - 200 мг x 2 пута дневно, мање од 60 кг - 125 мг x 2 пута дневно, за децу - 90 - 150 мг / м2 телесне површине сваких 12 сати.

Тренутно се предлаже прописивање ДДЛ-а (видекса) једном дневно у дози од 400 мг за одрасле и 180-240 мг/кг дневно за децу.

Ефикасност новозапочете монотерапије ддл-ом за ХИВ инфекцију је приближно иста као и монотерапија АЗТ-ом. Међутим, према Спруансу С.Л. и др., код пацијената који су примали монотерапију АЗТ-ом, прелазак на монотерапију ддл-ом био је ефикаснији од наставка АЗТ-а. Према Енглунду Ј. и др., ддл, сам или у комбинацији са АЗТ-ом, био је ефикаснији од самог АЗТ-а у лечењу ХИВ инфекције код деце.

Добијени су подаци да је ин витро диданозин (као и аналози цитидина - залцитабин и ламивудин) активнији против неактивираних мононуклеарних ћелија периферне крви него у активираним ћелијама, за разлику од зидовудина и ставудина, па је рационално користити комбинације.

Најозбиљнији нежељени ефекти ддл-а су панкреатитис, до развоја панкреасне некрозе са фаталним исходом, као и периферне неуропатије, њихова учесталост се повећава са повећањем дозе. Међу осталим негативним манифестацијама, јављају се бубрежна дисфункција, промене у тестовима јетре. Појава симптома као што су мучнина, бол у стомаку, повећана амилаза или липаза су индикација за прекид ддл терапије док се панкреатитис не искључи.

Антиретровирусне лекове као што су дапсон, кетоконазол треба узимати 2 сата пре ДДЛ-а, јер ДДЛ таблете могу инхибирати желудачну апсорпцију дапсона и кетоконазола. Потребан је опрез када се орални ганцикловир примењује истовремено са ДДЛ-ом, јер повећава ризик од панкреатитиса.

Развој сојева ХИВ-а отпорних на ддл јавља се уз дуготрајну употребу. Студије су показале да комбинација ддИ/АЗТ не спречава развој вирусне резистенције (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), а смањена осетљивост на АЗТ јавља се са подједнаком учесталошћу код пацијената који примају терапију АЗТ или комбинацију А3Т/ддл.

Залцитабин (2',3'-дидеоксицитидин, ddC, хивид; Хофман-Ла Рош) је пиримидински аналог нуклеозида цитидина у коме је хидроксилна група на позицији цитидина замењена атомом водоника. Након конверзије у активни 5'-трифосфат помоћу ћелијских киназа, постаје компетитивни инхибитор реверзне транскриптазе.

ДдЦ је одобрен за употребу у комбинацији са АЗТ-ом код пацијената који претходно нису примали антиретровирусну терапију, и као монотерапија за замену АЗТ-а код особа са прогресивном ХИВ инфекцијом или са нетолеранцијом на АЗТ. Студије су показале да комбинација залцитабина и зидовудина значајно повећава број CD4+ ћелија за више од 50% у односу на почетну вредност и смањује учесталост стања и смртних случајева који дефинишу АИДС код претходно нелечених ХИВ-инфицираних пацијената и код пацијената који примају антивирусну терапију. Трајање терапије је у просеку износило 143 недеље (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Међутим, иако су велика клиничка испитивања показала добре терапеутске ефекте комбинованом употребом ддЦ и АЗТ-а, тренутно се препоручује употреба ддЦ у трострукој терапији која укључује инхибитор протеазе.

Препоручена доза за одрасле и адолесценте је 0,75 мг x 3 пута дневно, за децу млађу од 13 година 0,005-0,01 мг/кг телесне тежине сваких 8 сати.

Уобичајени нежељени ефекти укључују главобољу, слабост и гастроинтестиналне поремећаје. Ови антиретровирусни лекови имају најкарактеристичније компликације - периферне неуропатије, које се јављају код пацијената са узнапредовалом ХИВ инфекцијом у око 1/3 случајева. Панкреатитис се развија код 1% људи који примају ддЦ. Ретке компликације укључују стеатозу јетре, чиреве у усној дупљи или једњаку и кардиомиопатију.

Интеракције лекова: комбинована употреба ддЦ са неким лековима (хлорамфеникол, дапсон, диданозин, изониазид, метронидазол, рибавирин, винкристин итд.) повећава ризик од периферних неуропатија. Интравенска примена пентамидина може изазвати панкреатитис, па се његова истовремена употреба са ддЦ не препоручује.

Резистенција на ддЦ се развија у року од приближно годину дана од лечења. Истовремена употреба ддЦ са АЗТ-ом не спречава развој резистенције. Унакрсна резистенција са другим нуклеозидним аналозима (ддл, д4Т, 3ТЦ) је могућа (AmFAR-ов директоријум за лечење АИДС/ХИВ-а, 1997).

Ставудин (2'3'-дидехидро-2',3'-деокситимидин, d4T, зерит; Bristol-Myers Squibb) је антиретровирусни лек, аналог природног нуклеозида тимидина. Активан је против HIV-1 и HIV-2. Ставудин се фосфорилује у ставудин-5'-трифосфат ћелијским киназама и инхибира репликацију вируса на два начина: инхибирањем реверзне транскриптазе и прекидањем формирања ланца ДНК.

Не препоручује се употреба ставудина заједно са зидовудином (АЗТ), јер се они такмиче за исте ћелијске ензиме. Међутим, зерит се може успешно користити у случајевима када терапија зидовудином није индикована или је потребно да се замени. Терапеутски ефекат ставудина се појачава када се прописује заједно са диданозином, ламивудином и инхибиторима протеазе. Зерит има својство продирања у централни нервни систем, спречавајући развој ХИВ деменције.

Дозе за одрасле и адолесценте: преко 60 кг тежине - 40 мг x 2 пута дневно, 30 - 60 кг тежине - 30 мг x 2 пута дневно.

Недавно су ови антиретровирусни лекови одобрени за употребу код ХИВ инфекције код деце у дози од 1 мг/кг телесне тежине сваких 12 сати за децу тежине мање од 30 кг.

Нежељени ефекти зерита укључују поремећаје спавања, осип на кожи, главобоље и гастроинтестиналне поремећаје. Ретка, али најтежа манифестација токсичности је периферна неуропатија зависна од дозе. Понекад су ензими јетре повишени.

Случајеви резистенције на d4T били су ретки.

Зерит и Видекс су одобрени од стране ФДА као терапија прве линије за ХИВ инфекцију.

Према С. Морену (2002), резистенција на д4Т се развија спорије него на АЗТ. Тренутно се разликују три главна нежељена ефекта повезана са поремећајима метаболизма липида: липоатрофија, липодистрофија и липохипертрофија. Једна студија је показала значајне разлике између д4Т и АЗТ код пацијената са липоатрофијом, али без хипертрофије, друга студија је показала сличну учесталост липодистрофије која се јавља током лечења са д4Т и АЗТ. Д4Т једном дневно (100 мг по таблети) (Зерит ПРЦ) је погодан и оптималан за придржавање терапије и може побољшати клиничке исходе.

Ламивудин (2',3'-дидеокси-3'-тацитидин, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) се користи код HIV инфекције од 1995. године. Интрацелуларно, ови антиретровирусни лекови се фосфорилују у активни 5'-трифосфат са ћелијским полуживотом од 10,5 до 15,5 сати. Активни L-TP се такмичи са природним деоксицитидин трифосфатом за везивање за растући ланац провирусне ДНК, чиме инхибира HIV RT.

Антиретровирусни лекови имају високу биорасположивост када се узимају орално (86%), излучују се бубрезима, узимају се по 150 мг два пута дневно (за одрасле и адолесценте тежине преко 50 кг), деци млађој од 13 година се прописује 4 мг/кг тежине сваких 12 сати.

Утврђен је синергизам дејства ламивудина и ретровира. Комбинованом терапијом се одлаже појава сојева ХИВ-а отпорних на хемотерапију. Добар антивирусни ефекат је такође примећен када се ЗТС користи у комбинацији са д4Т и инхибиторима протеазе. Ламивудин се успешно користи за лечење не само ХИВ инфекције, већ и хроничног вирусног хепатитиса Б. Предност ламивудина у односу на друге инхибиторе реверзне транскриптазе је могућност употребе два пута дневно, што значајно олакшава спровођење комбиноване терапије.

Употреба комбинација AZT/ZTS и AZT/ZTS/индинавир код ХИВ инфекције код деце се испитује.

Ламивудин има минималну токсичност. Приликом узимања могу се јавити симптоми попут главобоље, мучнине, дијареје, неуропатије, неутропеније и анемије.

Познато је да се резистенција на АРТ формирала код пацијената који су узимали антиретровирусне лекове дуже од 12 недеља.

ГлаксоСмитКлајн такође производи комбиноване антиретровирусне лекове - Комбивир, чија једна таблета садржи два нуклеозидна аналога - Ретровир (зидовудин) - 300 мг и Епивир (ламивудин) - 150 мг. Комбивир се узима 1 таблета два пута дневно, што значајно поједностављује спровођење комбиноване терапије. Антиретровирусни лекови се добро комбинују са другим лековима и показују максимална супресивна својства у трострукој терапији, препоручују се ХИВ-позитивним пацијентима који почињу антивирусну терапију или који су већ примали друге антиретровирусне лекове. Комбивир јасно успорава прогресију ХИВ болести и смањује морталитет.

Најчешћи нежељени ефекти Комбивира су главобоља (35%), мучнина (33%), умор/слабост (27%), назални знаци и симптоми (20%), као и манифестације директно повезане са његовом компонентом зидовудином, као што су неутропенија, анемија и, уз дуготрајну употребу, миопатија.

Комбивир се не препоручује за употребу код деце млађе од 12 година, пацијената тежине мање од 110 фунти (приближно 50 кг) или пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом.

Азидотимидин (ретровир), хивид (залцитабин), видекс (диданозин), ламивудин (епивир), ставудин (зерит), комбивир су одобрени за употребу у нашој земљи.

Још један нови лек из групе нуклеозидних аналога, абакавир, тренутно је прошао клиничка испитивања.

Абакавир или Зиаген (ГлаксоСмитКлајн) - антиретровирусни лекови, аналози природног гванозина, има јединствене интрацелуларне путеве фосфорилације, што га разликује од претходних нуклеозидних аналога. Узима се у дози од 300 мг x 2 пута дневно. Има добру биодоступност када се узима орално, способан је да продре у централни нервни систем.

Студије су показале да, када се користи сам, абакавир значајно смањује нивое вирусног оптерећења, а када се користи у комбинацији са AZT и 3TC, као и са инхибиторима протеазе (ритонавир, индинавир, фортоваза, нелфинавир, ампренавир), нивои вирусног оптерећења постају немерљиви. Клиничке студије су показале да пацијенти на терапији ddl или d4T боље реагују на додавање абакавира него они који примају AZT или AZT/3TC.

Абакавир се генерално добро подноси. Приликом његове употребе, понекад су се јављале алергијске реакције (2-5%), неутропенија, кожни осип, мучнина, главобоља или бол у стомаку, дијареја, али неблаговремено идентификоване реакције преосетљивости могу довести до озбиљних последица или чак смрти пацијента. Клиничка испитивања нису открила никакву унакрсну интеракцију абакавира са другим антиретровирусним лековима.

Ретки случајеви резистентних сојева ХИВ-а пријављени су код монотерапије абакавиром током 12-24 недеље, међутим, терапија AZT-ом или 3TC-ом може изазвати унакрсну резистенцију на абакавир.

Адефовир дипивоксил (Preveon, Gilead Sciences) је први антиретровирусни лек нуклеотидног аналога, који већ садржи монофосфатну групу (аденозин монофосфат), што олакшава даље фазе фосфорилације, што га чини активнијим против широког спектра ћелија, посебно оних у мировању. Адефовир има дуго време полураспада у ћелији, што омогућава употребу антиретровирусних лекова једном дневно у дози од 1200 мг. Излучује се путем бубрега. Интеракције адефовира са другим антивирусним средствима до данас нису довољно проучене. Утврђено је да адефовир показује активност против других вирусних агенаса, као што су вирус хепатитиса Б и цитомегаловирус (CMV), што га чини перспективним за употребу код пацијената са HIV инфекцијом са вирусним хепатитисом Б и CMV инфекцијом.

Развијени су и припремљени за клиничко испитивање нови антиретровирусни лекови компаније GlaxoSmithKline: Тризивир, који садржи 300 мг ретровира, 150 мг епивира и 300 мг абакавира, а препоручује се за употребу по 1 таблета 2 пута дневно.

Увођење још једног од најмоћнијих нуклеозидних инхибитора реверзне транскриптазе, абакавира, у Комбивир ће помоћи у превазилажењу развоја резистенције на Ретровир и Епивир.

Искуство са комбинацијама два нуклеозидна аналога показало је да је, генерално, комбинована нуклеозидна терапија (AZT/ddl, AZT/ddC или AZT/3TC) ефикаснија од моно-AZT или ddl терапије, али нуклеозидни аналози имају недостатке: HIV реверзна транскриптаза брзо мутира и постаје неосетљива на лекове, што заузврат може изазвати нежељене ефекте, па је неопходно користити нуклеозидне инхибиторе реверзне транскриптазе са инхибиторима других HIV ензима, посебно инхибиторима C протеазе.