Антидепресиви

Антидепресиви су група психотропних лекова која обухвата синтетичке лекове различитих хемијских структура и лекове природног порекла (на пример, деривате кантариона).

Током скоро пола века клиничке употребе антидепресива, коришћени су различити методолошки приступи за њихову систематизацију.

[ 1 ], [ 2 ]

Фармакодинамичка класификација

Заснован је на идејама о ефектима који одражавају резултат утицаја антидепресива на различите неуротрансмитерске системе. Према главном механизму деловања, лекови су подељени у следеће групе:

1. Инхибитори преузимања пресинаптичких неуротрансмитера.
2. Блокатори метаболичких путева за уништавање неуроамина.
3. Активатори поновног преузимања серотонина.
4. Антидепресиви са рецепторским механизмом деловања.

Ова подела је прилично произвољна, јер одражава само примарно фармаколошко дејство антидепресива. За практичан рад, важна је потпуна процена фармаколошког профила лека, укључујући и примарну тачку његове примене и природу његовог дејства на друге рецепторе.

У наставку је дат опис група антидепресива који нису само регистровани у Руској Федерацији, већ и оних који се користе у страним клиникама. Опис ових последњих је направљен како би се лекари у пракси информисали о предностима и манама одређеног лека из савременог арсенала антидепресива.

Мешовита класификација антидепресива

Класификација је настала средином прошлог века и предвиђала је поделу лекова у две главне групе: иреверзибилне МАО инхибиторе и ТА. Имала је одређени клинички значај, јер је у тој фази развоја психијатрије показано да се тешке ендогене депресије боље лече тиазидним диуретицима, а код неуротичних депресија је примена МАО инхибитора ефикаснија. Дакле, истовремено је користила два принципа поделе лекова, наиме, по њиховој хемијској структури и природи терапијског дејства. Тренутно има већи историјски значај, иако је у почетку дефинисала главне принципе за накнадну диференцијацију антидепресива.

Класификација антидепресива по хемијској структури

У клиничком аспекту, то је мало информативно, јер не даје никакву представу ни о ефикасности ни о нежељеним ефектима антидепресивне терапије. Међутим, од великог је значаја за синтезу нових агенаса, узимајући у обзир њихове стереохемијске карактеристике. Пример је изолација есциталопрама, који је укључен у молекул циталопрама заједно са R-енантиомером. Након елиминације R-циталопрама, добијен је снажнији ефекат новог антидепресива на поновно преузимање серотонина, што је довело до веће клиничке ефикасности и боље подношљивости у поређењу са његовим претходником. Стварање овог лека омогућило је истраживачима да говоре о „алостеричној модулацији“, појачавајући антидепресивни ефекат, са издвајањем посебне класе антидепресива - алостеричних инхибитора поновног преузимања серотонина.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Инхибитори пресинаптског преузимања неуротрансмитера

Тренутно су ови антидепресиви најшире коришћени у пракси. Прва хипотеза која објашњава механизам антидепресивног дејства имипрамина као оснивача ове групе, истакла је његов ефекат на адренергичке системе. Даље је развијена у раду Ј. Гловинског, Ј. Акселрода (1964), који су показали да имипрамин инхибира поновно преузимање норепинефрина у завршецима пресинаптичких нервних влакана, што доводи до повећања количине медијатора у синаптичкој пукотини. Касније је откривено да имипрамин инхибира не само поновно преузимање норепинефрина, већ и серотонина.

У истим тим годинама, учињени су први покушаји да се открије веза између клиничких ефеката и фармаколошког профила првих антидепресива. Сугерисано је да блокада поновног преузимања серотонина, праћена његовом акумулацијом, доводи до побољшања расположења, а блокада поновног преузимања норепинефрина корелира са повећањем активности. Међутим, на основу почетних хипотеза, било је тешко објаснити чињеницу да се фармаколошки ефекат (повећање нивоа неуротрансмитера) антидепресива јавља готово тренутно, а терапеутски ефекат се манифестује тек након 2-3 недеље. Касније је утврђено да је терапеутски ефекат антидепресива повезан не толико са феноменом инхибиције поновног преузимања неуротрансмитера, колико са променом осетљивости синаптичких рецептора на њих. Ово је означило почетак развоја адаптивних хипотеза о терапеутском дејству антидепресива. Студије су показале да хронична употреба већине антидепресива изазива низ промена у постсинаптичким мембранама, као што су смањење густине серотонин 5-ХТ2 и а2-адренергичких рецептора, повећање броја ГАБА-ергичких рецептора итд. Један од нових концепата сугерише да је депресија резултат поремећаја неуронских мрежа, а рад антидепресива је побољшање информационих процеса у оштећеним мрежама. Основа оштећења ових мрежа је кршење процеса неуропластичности. Тако се испоставило да дуготрајна употреба антидепресива повећава развој нових неурона у хипокампусу и другим деловима лимбичког система мозга. Ова запажања су посебно важна за разумевање узрока необичног дејства антидепресива када се прописују без обзира на врсту лека: ћелијски одговор је одложен у времену, што објашњава разлог одложеног одговора на терапију антидепресивима.

Након открића имипрамина, синтеза нових лекова је ишла путем стварања лекова са сличном хемијском структуром, који се и данас традиционално називају трицикличним антидепресивима.

Постоје разлике у терминологији у литератури на енглеском и руском језику. Тако се у руској литератури термин „трициклични антидепресиви“ (ТА) односи на антидепресиве само трицикличне структуре, док у литератури на енглеском језику група ТА обухвата лекове и трицикличне и тетрацикличне структуре. Овај приступ је донекле вештачки, јер се лекови са три- и тетрацикличном структуром разликују не само по хемијској структури, већ и по механизму деловања. На пример, тетрациклични антидепресив миансерин има јединствени механизам деловања, према којем повећава ослобађање норепинефрина блокирањем пресинаптичких α2-адренорецептора.

Касније, са акумулацијом искуства у клиничкој употреби, развој лекова се одвијао узимајући у обзир њихову селективност, односно способност селективног утицаја на одређене рецепторе. Неселективни инхибитори поновног преузимања неуротрансмитера.

Класични трициклични антидепресиви, у зависности од броја метил група на азотном делу - бочном ланцу, деле се на секундарне и терцијарне амине. Терцијарни амини укључују амитриптилин, имипрамин и кломипрамин; секундарни амини укључују нортриптилин и дезипрамин. Сматра се да терцијарни амини имају већи афинитет за серотонинске рецепторе, док секундарни амини имају већи афинитет за норадренергичке рецепторе. Кломипрамин има највећи ефекат на поновно преузимање серотонина из групе класичних трицикличних антидепресива. Сви лекови сродни терцијарним аминима имају приближно исти ефекат на поновно преузимање норадреналина. Неки аутори сматрају да је сврсисходно изоловати трицикличне антидепресиве са претежним серотонергичким (С-ТА) и норадренергичким (Н-ТА) дејством. Према С.Н. Према Мосоловој (1995), клинички значај такве поделе је упитан, а то је због не само чињенице да су норадренергички и серотонергички системи уско повезани један са другим, већ и због чињенице да већина ТА није селективна и блокира пресинаптички преузимање норадреналина и серотонина готово подједнако. То потврђује чињеница да се терцијарни амини у организму метаболишу у секундарне амине. Активни метаболити ових лекова - дезипрамин, нортриптилин и десметилкломипрамин, који утичу на пренос норадреналина - учествују у интегралном антидепресивном дејству лека. Дакле, већина традиционалних ТА су лекови који утичу и на поновно преузимање серотонина и норадреналина. Сви представници ове групе антидепресива имају веома незнатан утицај на поновно преузимање допамина. Истовремено, то су једињења са широким неурохемијским профилом и способна су да изазову многе секундарне фармакодинамске ефекте. Они могу утицати не само на апсорпцију моноамина, већ и на централне и периферне мускаринске холинергичке рецепторе, α2-адренорецепторе и хистаминске рецепторе, што је повезано са већином нежељених ефеката терапије.

Нежељени ефекти класичних трицикличних антидепресива су различити.

Сува уста, мидријаза, повећан интраокуларни притисак, поремећај акомодације, тахикардија, затвор (до паралитичког илеуса) и задржавање урина повезани су са периферним антихолинергичким дејством ТА.

У том смислу, лекови су контраиндиковани код глаукома, хиперплазије простате. Периферни антихолинергички ефекти зависе од дозе и нестају након смањења дозе лека.

Централни антихолинергички ефекат ових антидепресива повезан је са могућим развојем делиријума и нападаја приликом њиховог узимања. Ови нежељени ефекти такође имају дејство зависно од дозе. Конкретно, ризик од развоја делиријума се повећава са концентрацијама амитриптилина у крви које прелазе 300 нг/мл, а јавља се знатно чешће када концентрација достигне 450 нг/мл приликом узимања амитриптилина. Антихолинергички ефекти такође могу допринети развоју тахикардије.

Седативни ефекат је повезан са блокадом хистаминских Х1 рецептора овим антидепресивима. Може се користити за лечење поремећаја спавања повезаних са депресијом, али дневна поспаност често компликује терапију и узрокује негативан став пацијената према узимању лекова. Лекови са седативним дејством су прикладни за прописивање пацијентима са тешком анксиозношћу у раним фазама терапије, али у каснијим фазама, прекомерна седација отежава адекватну процену стања пацијента.

Класични ТА имају изражену кардиотоксичност, која се манифестује као поремећаји проводљивости у атриовентрикуларном чвору и коморама срца (хинин-сличан ефекат), аритмије и смањена контрактилност миокарда.

Уз дуготрајну употребу класичне ТА, могуће је повећање апетита, а потом и повећање телесне тежине, што повећава већ висок ризик од развоја метаболичког синдрома код депресије.

Озбиљан разлог зашто треба бити веома опрезан приликом прописивања класичне ТА је учесталост извршених самоубистава повезаних са предозирањем дрогама. У литератури је уочена директна веза између употребе ових лекова и фаталног исхода покушаја самоубиства.

Нежељени ефекти терапије захтевају опрез приликом прописивања класичне ТА. Према савременим стандардима терапије депресије које су развили стручњаци СЗО, ови лекови нису лекови прве линије и њихова употреба се препоручује само у болничким условима из два разлога. Прво, због великог броја различитих нежељених ефеката. Друго, приликом прописивања класичне ТА неопходна је титрација дозе. Пре прописивања ових лекова, пацијенти треба да се подвргну прегледу како би се искључили клинички значајни соматски поремећаји. С обзиром на изражен кардиотоксични ефекат, пре прописивања лекова ове групе неопходан је ЕКГ. Пацијенти са QT интервалом већим од 450 мс представљају групу ризика за развој компликација из кардиоваскуларног система, па је употреба ових лекова непожељна; присуство глаукома или аденома простате је такође контраиндикација за прописивање класичне ТА.

ССРИ су група лекова који су хемијске структуре хемијске структуре (моно-, ди- и мултициклична једињења), али имају заједнички механизам деловања. Антидепресивна активност ССРИ је доказана у великом броју контролисаних студија. ССРИ су пронашли широку примену не само у лечењу депресије, већ и у лечењу поремећаја депресивног спектра (опсесивно-компулзивни, анксиозни и фобични поремећаји, социјална фобија итд.). ССРИ у савременој глобалној клиничкој пракси су лекови прве линије у лечењу депресије. Ова група обухвата 6 антидепресива: флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, есциталопрам.

Флуоксетин има најјачи инхибиторни ефекат на 5-HT2c рецепторе од свих SSRI. Инхибиција ових рецептора утиче на активност норепинефринског и допаминских система. Овај ефекат одређује активирајућа својства лека, која су изражена у већој мери него код других SSRI. Са клиничке тачке гледишта, овај ефекат се може окарактерисати као неизвестан. С једне стране, ефекат лека на 5-HT2c рецепторе може изазвати несаницу, повећану анксиозност и развој агитације. С друге стране, овај фармаколошки ефекат је пожељан код пацијената са хиперсомнијом, инхибицијом и апатоанергичким депресијама.

Сертралин, за разлику од других антидепресива ове групе, има способност да блокира поновно преузимање допамина, али слабију инхибицију од поновног преузимања серотонина. Ефекат на поновно преузимање допамина јавља се када се лек користи у високим дозама. Резултат афинитета за допаминске рецепторе је његова способност да изазове екстрапирамидалне симптоме. Сертралин је ефикасан у лечењу меланхоличне, продужене депресије и психотичне депресије.

Флувоксамин има јединствен клинички ефекат, који се може објаснити његовим секундарним фармакодинамичким својствима, наиме ефектом на D1 рецепторе, који су повезани са стимулацијом когнитивне активности. Стога се флувоксамин може сматрати леком избора у лечењу депресије код старијих пацијената, праћене тешким когнитивним оштећењем. Поред тога, присуство позитивног ефекта на когнитивне процесе и памћење чини препоручљивим његову употребу код пацијената који се баве менталним радом.

Пароксетин је најмоћнији инхибитор поновног преузимања серотонина, а инхибира поновно преузимање норепинефрина јаче од других ССРИ. Овај ефекат није толико изражен код пароксетина као код ТА (амитриптилина). Лек, у поређењу са другим ССРИ, такође има највећи афинитет за мускаринске рецепторе. Стога се при употреби пароксетина чешће бележе затвор, задржавање урина и тенденција ка повећању телесне тежине. Поред тога, има јачи седативни ефекат од других, што се може користити у лечењу пацијената са тешком анксиозношћу.

Циталопрам има највећи афинитет за хистаминске H1 рецепторе у поређењу са другим SSRI-јима. Афинитет лека за H1 рецепторе, на пример, је више од 100 пута већи од афинитета флувоксамина. Ово је повезано са способношћу циталопрама да повећа жељу за угљеним хидратима и тиме допринесе развоју гојазности.

Есциталопрам је активни S-енантиомер циталопрама. Есциталопрам има мало другачији механизам деловања од других серотонергичких антидепресива: он интерагује не само са примарним местом везивања протеина транспортера серотонина, већ и са секундарним (алостеричним) местом, што доводи до брже, снажније и упорније блокаде поновног преузимања серотонина због модулирајућег ефекта алостеричног везивања. Истовремено, есциталопрам карактерише мањи афинитет за хистаминске H1 рецепторе у поређењу са циталопрамом.

Нежељени ефекти ССРИ повезани су са дејством на пренос серотонина. Серотонински рецептори су широко присутни у централном и периферном нервном систему, као и у органима и ткивима (глатки мишићи бронхија, гастроинтестиналног тракта, васкуларних зидова итд.). Најчешћи нежељени ефекти су гастроинтестинални поремећаји: мучнина, ређе повраћање, дијареја (због прекомерне стимулације 5-ХТ3 рецептора серотонина подтипа 3). Ови поремећаји се веома често (у 25-40% случајева) јављају у раним фазама терапије и пролазни су. Да би се смањила вероватноћа њихове појаве, препоручује се почетак терапије ниским дневним дозама лекова, након чега се повећавају до 4.-5. дана лечења.

Ексцитација серотонинских рецептора може бити праћена тремором, хиперрефлексијом, поремећеном координацијом покрета, дизартрија, главобоља. Приближно 30% пацијената који узимају ССРИ (посебно пароксетин, сертралин) доживљавају сексуалну дисфункцију, која се изражава у слабљењу ерекције, одложеној ејакулацији, делимичној или потпуној аноргазмији, што често доводи до одбијања наставка терапије. Ови нежељени ефекти су такође зависни од дозе и када се појаве, препоручује се смањење дозе лека.

Најопаснија компликација терапије овим антидепресивима је „серотонински синдром“. Према С.Н. Мосолову и др. (1995), почетне манифестације серотонинског синдрома погађају углавном гастроинтестинални и нервни систем тела. У почетку се јављају тутњава, абдоминалне колике, надимање, течна столица, мучнина, ређе повраћање и друге диспептичке појаве. Неуролошки симптоми укључују екстрапирамидалне симптоме (тремор, дизартрија, немир, мишићна хипертонија), хиперрефлексију и миоклонично трзање, који обично почињу у стопалима и шире се по целом телу. Могу се јавити поремећаји покрета у облику атаксије (откривају се помоћу тестова). Иако серотонергички антидепресиви практично немају утицај на кардиоваскуларни систем и чак су способни да успоре срчани ритам, са развојем серотонинског синдрома често се примећују тахикардија и повишен крвни притисак.

Са погоршањем општег стања, многи пацијенти развијају манично стање (не треба га мешати са могућом афективном инверзијом) са налетом идеја, убрзаним неразговетним говором, поремећајима спавања, хиперактивношћу, а понекад и са конфузијом и симптомима дезоријентације. Завршна фаза серотонинског синдрома веома подсећа на слику НМС-а: телесна температура нагло расте, појављује се обилно знојење, лице налик маски и његова масноћа. Смрт наступа од акутних кардиоваскуларних поремећаја. Такав малигни ток је изузетно редак (описани су изоловани случајеви код комбинације ССРИ са МАО инхибиторима), али су карактеристични гастроинтестинални и неуролошки поремећаји прилично чести код комбиноване терапије серотонергичким лековима, а у комбинацији са МАО инхибиторима, према неким подацима, код скоро половине пацијената.

Уколико се јави серотонински синдром, лек се мора одмах прекинути и пацијенту се морају прописати антисеротонински лекови: бета-блокатори (пропранолол), бензодиазепини итд.

Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина и норепинефрина називају се и лековима двоструког дејства. То су средства чији је механизам деловања, као и код класичне тахикардије (ТА), повезан са способношћу инхибиције поновног преузимања два неуротрансмитера, али су у погледу профила подношљивости ближи СИОЗС-има. Током клиничких испитивања, доказали су се као антидепресиви са израженом тимоаналептичком активношћу.

Венлафаксин нема афинитет за М-холинергичке, α-адреноцепторске или H1 рецепторе. Има широк терапеутски опсег. Блокада поновног преузимања серотонина и норепинефрина зависи од дозе. Приликом употребе високих доза лека постоји ризик од повећања крвног притиска. Синдром одвикавања се често јавља када се венлафаксин прекине.

Дулоксетин, као и венлафаксин, нема значајан афинитет за М-холинергичке, α-адрено- или ^-рецепторе. Што се тиче његовог дејства на пренос норепинефрина, значајно надмашује друге лекове у овој групи. Снажан ефекат на метаболизам норепинефрина одређује мање повољан профил подношљивости венлафаксина у поређењу са SSRI због ризика од развоја напада тахикардије и повишеног крвног притиска.

Милнаципран има снажнији ефекат на пренос норепинефрина него на серотонин. У минималним дозама (50 мг/дан), милнаципран делује као селективни инхибитор поновног преузимања норепинефрина, али са повећањем доза додаје се серотонергички ефекат. Као и други селективни инхибитори поновног преузимања серотонина и норепинефрина, милнаципран нема афинитет за М-холинергичке, α-адрено- или H1-рецепторе итд. У погледу профила нежељених ефеката, милнаципран је сличан SSRI-има, али се чешће бележе вртоглавица, повећано знојење и задржавање урина.

Блокатори метаболичког пута неуроамина (инхибитори моноамин оксидазе)

МАО је специфичан ензим који катализује оксидативну деаминацију моноамина, игра кључну улогу у метаболизму и инактивацији серотонина, норепинефрина и, делимично, допамина. Механизам деловања МАО инхибитора састоји се у блокирању овог ензима, што доводи до успоравања метаболичке разградње моноаминских неуротрансмитера са повећањем њиховог интрацелуларног садржаја и пресинаптичког ослобађања. Ефекат инхибиције је очигледан већ при једнократној употреби лекова. МАО инхибитори такође изазивају деаминацију бета-фенилетиламина, допамина и тирамина, који улазе у организам храном. Поремећај деаминације тирамина неселективним иреверзибилним МАО инхибиторима доводи до такозваног синдрома сира (или тирамина), који се манифестује развојем хипертензивне кризе приликом конзумирања хране богате тирамином (сир, павлака, димљено месо, махунарке, пиво, кафа, црвена вина, квасац, чоколада, говеђа и пилећа џигерица итд.). Приликом употребе неселективних иреверзибилних МАО инхибитора, ови производи морају бити искључени из исхране.

МАО инхибитори су подељени у две групе:

• неселективни иреверзибилни МАО инхибитори (ниаламид);
• селективни реверзибилни МАО инхибитори (пирлиндол, моклобемид, бефол, тетриндол).

Клиничко искуство, које је потврдило тежину и потенцијалну опасност од нежељених ефеката иреверзибилних МАО инхибитора (хепатотоксичност, појачавање пресорних ефеката тирамина), повезаних са дуготрајном, повећавајућом са уносом или иреверзибилном инхибицијом ензимске активности, захтевало је напуштање широке употребе лекова ове серије. Тренутно се сматрају само лековима друге линије.

Селективни реверзибилни МАО инхибитори имају високу антидепресивну активност, добру подношљивост и мању токсичност. Сматрају се једнако ефикасним као ТА и ССРИ, али нешто мање ефикасним од иреверзибилних МАО инхибитора. Међу нежељеним ефектима ових лекова, потребно је напоменути благу сувоћу уста, тахикардију, диспептичке појаве; у ретким случајевима могу се јавити вртоглавица, главобоља, анксиозност, немир и алергијске реакције на кожи. Постоји висок ризик од развоја серотонинског синдрома када се МАО инхибитори комбинују са другим антидепресивима који повећавају ниво серотонина - ССРИ, ТА, специфични серотонергички антидепресиви. Да би се спречио развој тешких нежељених ефеката, неопходно је поштовати интервал приликом прописивања серотонергичких лекова, који зависи од полуживота коришћених лекова, али не мање од 2 недеље пре и после прописивања иреверзибилних МАО инхибитора. Приликом употребе МАО инхибитора након флуоксетина, интервал без лека се повећава на 4 недеље. Приликом прописивања серотонергичких лекова након реверзибилног МАО инхибитора моклобемида, може се смањити на 3 дана. Дијететска ограничења у вези са производима који садрже тирамин при употреби реверзибилних МАО инхибитора нису толико строга, већ зависе од дозе лека. Стога, при употреби моклобемида у дозама изнад 900 мг/дан, ризик од интеракција са тирамином постаје клинички значајан.

Пирлиндол (Пиразидол) је домаћи антидепресив који су пре више од 30 година заједнички развили фармаколози и психијатри Истраживачког института за психијатрију Министарства здравља Руске Федерације. Скоро 20 година лек је успешно коришћен за лечење депресије све док његова производња није прекинута због економске ситуације. Након десетогодишње паузе, производња је настављена 2002. године.

Овај лек је један од првих представника селективних реверзибилних МАО инхибитора. Према својој хемијској структури, припада групи тетрацикличних антидепресива. Пирлиндол показује оригиналан механизам деловања, поседујући способност да истовремено инхибира МАО активност и блокира путеве метаболичког разарања моноамина, селективно деаминујући серотонин и адреналин. Делујући на овај начин на тренутно познате неурохемијске механизме депресије, лек остварује своја антидепресивна својства.

Пирлиндол се брзо апсорбује, апсорпција се успорава уносом хране. Биорасположивост је 20-30%. Више од 95% лека се везује за протеине плазме. Главни метаболички пут је бубрежни. Фармакокинетика пирлиндола не показује линеарну зависност од дозе. Полуживот се креће од 1,7 до 3,0 сата.

Резултати научних истраживања у прве две деценије након стварања пирлиндола показали су значајну јединственост лека. Ове студије су показале несумњиву ефикасност пирлиндола у односу на депресивне симптоме, прилично брз почетак терапијског дејства и високу безбедност примене. Пирлиндол није превазишао антидепресиве прве генерације по снази тимоаналептичког дејства и чак им је био инфериорнији у томе, али је показао одређене предности због чињенице да није изазвао погоршање психотичних симптома, агитацију и инверзију афекта. Активирајући ефекат пирлиндола карактерисао се благим дејством на симптоме инхибиције и адинамије, није доводио до повећане анксиозности, агитације и напетости. Широк спектар терапијских ефеката лека на манифестације депресије једногласно је признат, у вези са чиме је пирлиндол назван леком универзалног, уравнотеженог дејства. Најзанимљивија карактеристика антидепресивног дејства пирлиндола била је комбинација активирајућег и истовремено антианксиозног ефекта у одсуству хиперседације, поспаности и повећане инхибиције, што је познато као карактеристично за тиазидне диуретике. Примећено одсуство оштре дисоцијације између активирајућег и анксиолитичког дејства пирлиндола одредило је складан терапеутски ефекат на симптоме депресије. Већ на самом почетку клиничке студије лека, примећен је његов ефекат зависан од дозе. Употреба лека у малим и средњим дозама (75-125 мг/дан) јасније је открила његов активирајући ефекат, са повећањем дозе (до 200 мг/дан и више) антианксиозни фактор деловања био је очигледнији.

Повратак пирлиндола у клиничку праксу потврдио је његову потражњу и способност да се такмичи са новим антидепресивима због практичног одсуства антихолинергичких нежељених ефеката, релативно високе ефикасности и доступности. Са становишта клиничара суоченог са избором антидепресива у специфичној клиничкој ситуацији, важно је да пирлиндол има своју терапијску нишу, чије су се границе значајно прошириле због чињенице да су благе и умерене депресије са атипичном сликом и преваленцијом анксиозно-хипохондричних поремећаја у њиховој структури постале чешће. У лечење ових распрострањених поремећаја укључени су и психијатри и интернисти. Прописивање пирлиндола је потпуно оправдано и доноси највећи ефекат у случају нејасних, недовољно јасно дефинисаних или полиморфних депресивних синдрома, као и у нестабилним стањима са флуктуацијама дубине и варијабилности структурних компоненти депресије.

У студијама спроведеним до сада, психофармаколошка активност пирлиндола је процењена са становишта концепта позитивне и негативне ефикасности како га је схватио А.Б. Смулевич (2003). Показано је да у лечењу непсихотичних депресија, пирлиндол показује поуздану ефикасност код депресија са превлашћу позитивне ефикасности (витални, анксиозни и сенесто-хипохондријски симптоми). Депресије са негативном ефикасношћу (апатоадинамична, деперсонализација) су значајно лошије реаговале на лечење пирлиндолом.

Поред употребе лека у општој психијатрији, показано је да се пирлиндол може успешно користити за ублажавање афективних поремећаја повезаних са широким спектром патологија унутрашњих органа, на пример, у лечењу вегетативних и соматизованих депресија. Доказана је добра подношљивост лека у комбинацији са менталном и соматском патологијом и могућност комбиновања са основном терапијом. Лек нема кардиотоксичност, не утиче на крвни притисак, срчану фреквенцију, не изазива ортостатску хипотензију и показује заштитна својства у условима хипоксије ткива услед поремећаја циркулације. Примећено је да пирлиндол не ступа у клинички значајне интеракције са главним кардиотропним средствима која се користе у лечењу коронарне болести срца.

Лечење пирлиндолом обично није праћено развојем клинички значајних нежељених ефеката или су они веома ретки у поређењу са онима који се примећују код употребе тиазидних диуретика и иреверзибилних МАО инхибитора. Ортостатска хипотензија и срчана аритмија се обично не примећују. Сексуална одступања типична за неке антидепресиве се не примећују. Антихолинергички ефекти попут поспаности и седације су веома ретки. Истовремено, примена пирлиндола обично не доводи до повећања или развоја несанице и агитације, и ретко изазива гастроинтестиналне поремећаје. Пирлиндол је некомпатибилан са другим МАО инхибиторима, укључујући лекове сличне активности (фуразолидон, прокарбазин, селегилин). Када се пирлиндол користи заједно са адреномиметицима и производима који садрже тирамин, могуће је повећање пресорног ефекта. Није препоручљиво истовремено узимати пирлиндол и хормоне штитне жлезде због ризика од развоја артеријске хипертензије. Пирлиндол има способност да појача дејство аналгетика. Истовремена употреба пирлиндола са тиазидним диуретицима и ССРИ је непожељна, јер се могу јавити симптоми серотонергичке хиперактивности, али је њихова употреба дозвољена одмах након прекида узимања пирлиндола. Утврђено је да пирацетам појачава дејство пирлиндола, као и других антидепресива, што може бити важно у тактици терапије антирезистентне депресије. Приликом комбиновања пирлиндола са диазепамом, седативни ефекат диазепама слаби без смањења његовог анксиолитичког дејства, док се антиконвулзивна својства диазепама чак и повећавају. Ова интеракција пирлиндола са диазепамом може се користити за смањење нежељених ефеката терапије бензодиазепинима.

Пирлиндол се прописује орално у таблетама од 25 или 50 мг. Почетне дневне дозе су 50-100 мг, доза се постепено повећава под контролом клиничког ефекта и подношљивости на 150-300 мг/дан. За лечење благе и умерене депресије, обично је довољна дневна доза од 100-200 мг, код тежих депресивних стања, доза лека се може повећати на 250-300 мг/дан. Максимална дневна доза је 400 мг. Процена ефикасности лечења може се донети након 3-4 недеље примене. Уколико се постигне позитиван резултат, превентивну терапију треба наставити 4-6 месеци. Лек се прекида након постепеног смањења дозе током месец дана под контролом менталног стања како би се избегао развој синдрома повлачења са вегетативним симптомима (мучнина, анорексија, главобоља, вртоглавица).

Токсиколошке студије су показале одсуство потенцијално опасних токсичних ефеката пирлиндола чак и при продуженој употреби доза које прелазе терапијске. Нису откривена клинички значајна мутагена, канцерогена или кластогена (индукција хромозомских аберација) својства.

Дакле, успешно искуство из прошлости коришћења пирлиндола, репродуковано у савременим студијама, потврђује потребу за његовом употребом у лечењу широког спектра депресија у општој психијатрији и соматској медицини.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Активатори поновног преузимања серотонина

Ова група укључује тианептин (коаксил), који је по својој хемијској структури ТА, али има посебан механизам деловања. Као што је познато, сви клинички ефикасни антидепресиви изазивају повећање концентрације неуротрансмитера, пре свега серотонина, у синаптичком простору инхибирањем њиховог поновног преузимања, односно имају серотонин-позитивну активност. Тианептин стимулише преузимање серотонина и, стога, има серотонин-негативну активност. Поред тога, релативно недавно се појавио нови поглед на механизам деловања тианептина. Сугерисано је да има неуропротективне ефекте који појачавају антидепресивну активност овог лека. Дакле, промене у неурогенези и неуропластичности, на пример, у хипокампусу, могу играти значајну улогу у ефикасности овог антидепресива. Према експерименталним подацима, тианептин показује фармаколошка својства карактеристична за антидепресиве. Клиничке студије, укључујући резултате упоредних мултицентричних испитивања, указују на ефикасност тианептина у лечењу неуротичних и хипопсихотичних депресија. Такође је познато да лек има анксиолитичку активност. Предности тианептина укључују његову високу безбедност. Не изазива нежељене когнитивне, психомоторне кардиоваскуларне поремећаје, поремећаје спавања, сексуалну дисфункцију и не утиче на телесну тежину.

Активатори поновног преузимања серотонина

Механизам деловања	Припрема
Антагонист α2-адренергичких рецептора	Миансерин
Норадренергички и специфични серотонинергички антидепресиви	Миртазапин
Антагонисти 5-HT3 рецептора и агонисти мелатонин-1 рецептора	Агомелатин

Миансерин (тетрациклични антидепресив) има јединствени механизам деловања, који се огледа у повећању ослобађања норепинефрина услед блокаде пресинаптичких а2-адренорецептора. Ови рецептори, које стимулише интрасинаптички норепинефрин, у нормалном стању смањују ослобађање калцијумових јона и тиме смањују ослобађање норепинефрина зависно од калцијума. Миансерин, блокирајући пресинаптички а2-адренорецептор, повећава интранеуронску концентрацију калцијума, што појачава ослобађање норепинефрина. Миансерин има антидепресивно дејство, праћено антианксиозним и седативним дејством. Карактеристични нежељени ефекти миансерина, као што су ортостатска хипотензија и седативни ефекат, повезани су са дејством лека на а1-адрено- и Х1-хистаминске рецепторе мозга.

Миртазапин (тетрациклично једињење) је норадренергички специфични серотонергички антидепресив. Механизам деловања лека је прилично сложен. Блокирањем α2-адренорецептора, повећава се ослобађање норадреналина, што доводи до повећане норадренергичке неуротрансмисије. Повећана трансмисија серотонина се одвија кроз два механизма. Прво, то је ефекат лека на α1-адренорецепторе, који се налазе на ћелијским телима серотонергичких неурона. Стимулација ових рецептора доводи до повећања брзине ослобађања серотонина. Други механизам деловања миртазапина повезан је са ефектом на α2-адренорецепторе који се налазе на завршецима серотонергичких неурона. Лек спречава инхибиторни ефекат норадреналина на серотонергичку трансмисију утицаја. Примећује се умерен афинитет лека према хистаминским рецепторима, услед чега се приликом узимања могу јавити поспаност и повећан апетит.

Недавно развијени агомелатин делује и као агонист рецептора мелатонина-1 и као антагонист 5-HT2c рецептора. Прелиминарне студије сугеришу да овај лек има анксиолитичко дејство и да је способан да покрене ресинхронизацију циркадијалног ритма.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Клиничка класификација антидепресива

Идентификација индикација за диференцирано прописивање антидепресива на основу процене клиничке структуре је последица бројних радова домаћих психијатара.

Класификација антидепресива коришћењем клиничких података у почетку је била заснована на две важне компоненте депресивног афекта - анксиозности и инхибицији. Тако је амитриптилин сматран леком са претежно седативним дејством, а мелипрамин је класификован као лек који активира пацијента. Овај приступ није без сврхе и до данас се користи у груписању антидепресива. Пример је класификација коју је предложио С.Н. Мосолов (1996), у којој су лекови подељени у три групе: они са седативним, активирајућим и уравнотеженим дејством. Сврх овог приступа је идентификација клиничких „циља“ за прописивање одређеног лека. Међутим, према А.С. Аведисовој (2005), таква подела је прилично контроверзна, јер омогућава да се један те исти антидепресивни ефекат сматра терапеутским или као споредни ефекат у зависности од ситуације. Дакле, транквилизујући и седативни ефекат (смањење анксиозности, побољшање сна) може се код неких пацијената сматрати терапеутским, а код других нежељеним ефектом (поспаност, летаргија, смањена концентрација), а активирајући ефекат може се сматрати терапеутским (повећана активност, смањене астеничне манифестације) или нежељеним ефектом (раздражљивост, унутрашња напетост, анксиозност). Поред тога, ова систематизација не прави разлику између седативног и анксиолитичког дејства антидепресива. У међувремену, многи антидепресиви нове генерације - SSRI, селективни стимуланси поновног преузимања серотонина - практично су лишени седативних својстава, али имају изражен анксиолитички ефекат.

Несумњиво је да је развој и систематизација антидепресива коришћењем клиничких података важан правац у клиничкој психијатрији. Међутим, пажњу привлачи чињеница да ефикасност готово свих антидепресива који се користе (прве и наредних генерација) не прелази 70%, што је до данас више пута потврђено. То је вероватно због чињенице да је депресија патогенетски хетерогено стање.

Последњих година спроведен је рад усмерен на идентификовање диференцираних индикација за прописивање антидепресива, узимајући у обзир патогенетске карактеристике различитих компоненти депресивног стања. Стога је препоручљиво започети терапију немеланхоличне депресије са ССРИ. Приликом регистрације меланхоличне депресије неопходно је користити лекове са двоструким механизмом деловања или ТА.

Код психотичне депресије потребно је проширити рецепторски ефекат и прописати средства која утичу на пренос допамина, односно потребно је комбиновати антидепресиве са антипсихотицима или користити антидепресиве који утичу на пренос допамина. Овај приступ, наравно, захтева посебне клиничке студије како би се потврдила његова ефикасност, али делује обећавајуће за стварање клиничке или чак патогенетске класификације.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Одвикавање од антидепресива

Нагли прекид узимања лека може довести до симптома одвикавања, који су описани за све врсте антидепресива, али су посебно карактеристични за ССРИ и МАО инхибиторе. Ови симптоми - агитација, поремећај спавања, повећано знојење, гастроинтестиналне тегобе и главобоља - могу трајати и до 2 недеље. Такви симптоми повећавају ризик од раног рецидива и могу негативно утицати на терапијски сарадњу. Нагли прекид лечења ТА може довести до појаве холинергичког синдрома код осетљивих пацијената, посебно старијих особа и пацијената са неуролошким симптомима.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]