Окситоцин, окситоцински рецептори и ефикасност узбуђивања и стимулације порођаја

Главно биолошко дејство окситоцина код сисара, како in vivo тако и in vitro, јесте стимулисање контракције мишића материце и миоепителних ћелија које окружују алвеоле млечне жлезде. Чак и пре него што је обележени окситоцин постао доступан, утврђено је да је брзина излучивања егзогеног окситоцина значајно већа код женки пацова које доје него код пацова које не доје, а дистрибуција ^eH -окситоцина у ткиву код негравидних пацова показала је да материца показује релативно висок афинитет за окситоцин. Специфична места везивања окситоцина утврђена су у материци, млечној жлезди и другим циљним органима овог хормона. Дакле, места везивања су саставни део система окситоцин-рецептора материце и млечне жлезде.

Верује се да се готово ништа не зна о хемијској природи окситоцинског рецептора. Претпоставља се да окситоцин делује на плазма мембране, пошто овај хормон мења електрофизиолошки статус миометријума и млечних канала.

Приликом проучавања ефекта естрогена на окситоцинске рецепторе у материци, показано је да естрогени изазивају повећање спонтаних контракција материце и утеротоничну активност окситоцина. Осетљивост материце на дејство окситоцина постаје максимална са повећањем концентрације ендогених естрогена како у фази проеструса, тако и еструса, што је вероватно последица повећања броја места окситоцинских рецептора у материци.

Женина материца реагује на окситоцин током целе трудноће. Осетљивост материце на овај хормон повећава се како трудноћа напредује, достижући максимум непосредно пре или током порођаја. То може бити последица повећања естрогена у крви током трудноће, а сигнал за почетак порођаја није само повећање окситоцина у крви, већ способност материце да одговори на ово повећање.

Циклични АМП и калцијум очигледно играју улогу у механизмима деловања окситоцина. Окситоцин може повећати снабдевање екстрацелуларним Ca²⁺ ^и стимулисати ослобађање овог јона из интрацелуларних депоа.

Извор снабдевања Ca²⁺ ^{изгледа} да је одређен електрохемијским стањем материце. На пример, екстрацелуларни Ca²⁺ ^{изгледа} стимулише контракцију деполаризованог миометријума, док интрацелуларни Ca²⁺ ^{стимулише} контракцију поларизованог миометријума. Прецизни механизми деловања окситоцина тек треба да се утврде.

У том смислу, ниво егзогеног окситоцина у крви је од интереса. Фукс и др. су упоредили нивое окситоцина код спонтаног и окситоцином индукованог порођаја. Нивои окситоцина у крвној плазми нису се разликовали у обе групе при дилатацији отвора материце од 2 цм и 4 цм. Почевши од дилатације отвора материце од 4-6 цм, 7-9 цм и 10 цм, примећен је статистички значајан пораст концентрације окситоцина у крвној плазми и код спонтаног и код окситоцином индукованог порођаја са учесталошћу инфузије од 4-6, 7-9 и 10-16 милијединица/мин (мУ/мин), респективно. Амико и др. (1984) су проучавали ниво окситоцина у крвној плазми 11 породиља са слабим порођајем. Базални ниво окситоцина је флуктуирао у распону од 0,4-5,94 пг/мл. Овим породиљама је примењен синтетички окситоцин са постепеним повећањем учесталости инфузије за 1 милијединицу/мин, при чему је константан ниво окситоцина у крвној плазми постигнут након 40 мин. Утврђена је линеарна веза између дозе инфузираног окситоцина и просечног нивоа окситоцина у крвној плазми у одговарајућим јединицама.

Уз одређивање нивоа окситоцина у крвној плазми, важна тачка је одређивање осетљивости материце на окситоцин. Потоњи значајно варира код различитих пацијенткиња и осетљивост материце на окситоцин постепено се повећава према крају трудноће, достижући максимум у доношеној трудноћи и наставља да расте чак и током порођаја. Дакле, чак и уз релативно константан ниво окситоцина у крвној плазми, активност материце се повећава у динамици трудноће.

Дуго се веровало да окситоциназа у крви мајке спречава да циркулишући окситоцин достигне гранични ниво током трудноће. Међутим, ова хипотеза није потврђена. Ц. Н. Смит у Лондону је развио тест на окситоцин и показао да се максимална осетљивост материце на окситоцин достиже на дан порођаја, што је било паралелно са сазревањем грлића материце, иако није познато да ли постоји веза између осетљивости материце и сазревања грлића материце.

Утврђена је веза између нивоа стероида у крви и осетљивости материце на окситоцин. Тако се повећавају кортизол, естрадиол и дехидроепиандростерон сулфат, а прогестерон смањује осетљивост материце на окситоцин. Показано је да су стероидни хормони, посебно естрогени, способни да промене ћелијски метаболизам, пропустљивост мембране, ензимску активност, утичу на генетски апарат циљних ћелија и утичу на липидну пероксидацију, будући да су антихипоксанти. Биотрансформација стероидних хормона естрогене серије у еритроцитима је могућа реакцијом пероксидазе.

Окситоцински рецептори. Материца неких животињских врста (пацови, зечеви) и људи садржи окситоцинске рецепторе. Упркос чињеници да је окситоцин најмоћнији и најспецифичнији утеротропни агенс, учешће окситоцина у активирању материце код људи током порођаја је дуго било упитно, јер многи истраживачи нису успели да открију повећање нивоа окситоцина у крви породиља.

Значајно повећање броја окситоцинских рецептора у миометријуму може довести до активације материце без промене нивоа окситоцина у плазми. На почетку порођаја, концентрација окситоцинских рецептора је значајно већа него без порођаја. Почевши од дилатације отвора материце за 7 цм или више, као и у одсуству ефекта индукције порођаја, пронађена је ниска концентрација окситоцинских рецептора. Најнижа концентрација окситоцинских рецептора пронађена је на почетку друге фазе порођаја. Занимљиво је приметити да се концентрације окситоцинских рецептора у фундусу, телу и доњем сегменту материце нису разликовале. Истмус или доњи део доњег сегмента материце имао је значајно ниже концентрације окситоцинских рецептора, а грлић материце још ниже концентрације. Утврђени изразити градијент у концентрацији окситоцинских рецептора од фундуса до грлића материце пружа молекуларну основу за директну организацију контрактилних сила материце. Релативна неактивност доњег сегмента може се објаснити ниском концентрацијом окситоцинских рецептора. У децидуалном ткиву, ови рецептори су били слични миометријуму и по величини и по расподели. Ово је изненађујуће, с обзиром на то да децидуа није контрактилно ткиво. Међутим, децидуа је веома активна синтеза простагландина серије E2, F _2a, и утврђено је да окситоцин стимулише синтезу простагландина у децидуи. Овај ефекат, иако постоји мало доказа, очигледно је и даље посредован високом концентрацијом окситоцинских рецептора.

Верује се да је осетљивост миометријума на окситоцин знатно повећана у присуству малих количина простагландина и да су контракције миометријума стимулисане окситоцином праћене ослобађањем простагландина; овај ефекат блокира инхибитор синтетазе простагландина, индометацин. Одсуство овог механизма може бити разлог за неосетљивост материце на окситоцин током трудноће, а ослобађање простагландина може бити разлог за високу осетљивост на окситоцин током порођаја. То такође може објаснити значајно повећање осетљивости на окситоцин које се јавља код руптуре мембрана, а прати га локално ослобађање простагландина.

Иако би клиничка употреба окситоцина требало да буде до сада добро схваћена, потребно је поновити неколико карактеристичних карактеристика јер се заборављају у стално променљивом окружењу акушерске праксе.

Људска материца је веома неосетљива на окситоцин током трудноће. Овај недостатак осетљивости вероватно је резултат присуства нетакнуте плаценте, која производи велике количине прогестерона, а може бити и последица веома ниског нивоа локалне синтезе простагландина. Као резултат тога, окситоцин је бескористан као примарно средство за изазивање побачаја или за лечење хидатидиформне моле или пропуштеног побачаја. „Стартер естроген“ није користан код интраутерине смрти фетуса која се јавља са нетакнутим мембранама; окситоцин постаје ефикасан тек 3 до 4 недеље након смрти фетуса, када је плацента престала да функционише, или након амниотомије, која активира локално ослобађање простагландина. Слично томе, окситоцин је неефикасан у „сазревању“ грлића материце пре него што мембране пукну. С друге стране, окситоцин може бити ефикасан у појачавању дејства ергометрина, подстичући контракције материце након побачаја или порођаја. Проучаван је ефекат окситоцина на метаболизам фосфоинозитида у контракционом појасу изолованог људског миометријума и утврђено је да је овај ефекат универзалан и да се манифестује и ван и током трудноће. Спонтана контрактилна активност миометријума је модулирана фосфоинозитидним системом.

Неомицин (0,5 mM), инхибитор метаболизма фосфоинозитида, смањио је амплитуду спонтаних и окситоцином индукованих (10 IU/ml) контракција. Међутим, повећање концентрације окситоцина (10 IU/ml) поново је изазвало контракције миометријске траке. Већа концентрација окситоцина (10 IU/ml) била је потребна за рад са тракама из миометријума који није трудан. Неомицин (0,5 mM) није утицао на ефекат активатора протеин киназе C. Глицерол је изазвао повећање учесталости контракција, а форбол естар је индуковао продужену тонску компоненту. Ставроспорин, блокатор протеин киназе C, смањио је амплитуду и учесталост и спонтаних и окситоцином индукованих миометријских контракција. Откривен је конкурентски ефекат ставроспорина и форбол естра на протеин киназу C.

Повећање интрацелуларног нивоа Ca је једна од последица хидролизе фосфоинозитида. Када су калцијумови канали блокирани верапамилом (1 μM) и јони Ca у раствору смањени, спонтане и окситоцином изазване контракције миометрија су увек биле потиснуте. Ове експерименталне податке потврђују и клиничка посматрања аномалија порођаја код првороткиња. Висока учесталост аномалија порођаја је пронађена код првороткиња чија је соматска и акушерска историја била некомпликована, што указује на промене у многим везама које регулишу контрактилност материце. Разјашњење патогенетских механизама развоја аномалија порођаја код првороткиња захтева дубинска научна истраживања, укључујући хормонске, биохемијске и електрофизиолошке методе.

Проучавајући биомеханику ефикасних порођајних контракција, он сматра да је спољашњи рад на деформационој реконструкцији грлића материце у првом периоду порођаја саставни дериват међусобно зависне интеракције низа функционално-морфолошких и физиолошких феномена:

• потпуно уклањање блокаде „хипертрофије у мировању“ из миоцита уз активацију њихове спонтане контрактилне активности;
• функционална хомогеност контрактилних јединица миометријума, које су у директној механичкој вези једна са другом;
• оптималан степен отпорности цервикалног ткива на деформацију;
• формирање две функционално изоловане хидрауличне шупљине у материци током порођаја;
• таложење и излучивање крви из васкуларних резервоара материце са променама интракавитарних запремина њених функционалних делова.

Познато је да се осетљивост миометријума повећава у последњим данима трудноће, а биохемијски еквивалент овог повећања осетљивости је повећање броја окситоцинских рецептора у миометријуму. Стога се може претпоставити да је окситоцин укључен у процесе одговорне за развој порођаја, при чему се нагли пораст окситоцинских рецептора у миометријуму и децидуи примећује непосредно пре краја трудноће. Користећи специјално развијену технику веома танких трака људског миометријума са попречним пресеком од 2,2 - 10³ ^mm² и 6,1 - 10⁻³ ^mm², утврђено ^је да је максимална амплитуда контракција изазваних окситоцином била највећа у поређењу са простагландином F²a _и нешто мања од оне коју изазива простагландин E².

Низ савремених експерименталних студија показао је да је физиолошки значај активности материце у раним фазама непознат. Тако је у раним фазама трудноће пронађена висока концентрација окситоцина у крвној плазми оваца, што не доводи до повећања активности миометријума. То се може објаснити ниским нивоом окситоцинских рецептора у миометријуму у овим фазама. Они стимулишу контракције материце код оваца и првенствено су важни у процесу порођаја, док окситоцински рецептори у ендометријуму оваца посредују у хуморалном одговору - ослобађању простагландина F _2a.

Концентрација окситоцинских рецептора остаје ниска током целе трудноће и нагло се повећава неколико сати пре порођаја, остаје на максималном нивоу током порођаја, а затим се смањује на ниво пре порођаја 1-2 дана након порођаја. Такође је пронађена позитивна корелација између концентрације окситоцинских рецептора и активности материце мерене у Монтевидео јединицама. Дакле, осетљивост материце на окситоцин регулисана је концентрацијом окситоцинских рецептора. Поред тога, људска материца је релативно неосетљива на окситоцин у раној трудноћи, али постаје веома осетљива на њега непосредно пре порођаја. Потребно је повећање дозе окситоцина од 50-100 пута да би се изазвале контракције материце у 7. недељи трудноће у поређењу са трудноћом у термину.

У складу са променама у осетљивости миометријума на окситоцин, концентрација окситоцинских рецептора била је ниска у нетрудној материци, затим је примећен пораст њихове концентрације у 13-17 недеља трудноће, а затим 10-струки пораст у 28-36 недеља трудноће. Непосредно пре порођаја, ниво окситоцинских рецептора се додатно повећава за 40%. У раним фазама трудноће долази до само 2-струког повећања њихове концентрације, а током порођаја, број окситоцинских рецептора у миометријуму се повећава ISO пута у поређењу са оним код нетрудних жена.

Важно је напоменути да је концентрација окситоцинских рецептора била значајно нижа код оних трудница код којих је индукција порођаја окситоцином била неефикасна, као и код трудноћа рођених након термина.

Кардиоваскуларни нежељени ефекти окситоцина су минимални када се даје интравенозно у великим дозама. Међутим, интоксикација водом и енцефалопатија се и даље јављају због непрепознавања да окситоцин има антидиуретски ефекат када се даје у великим дозама и да је неопходна строга контрола уноса течности и електролитског баланса када се користи. Интоксикација водом карактерише се мучнином, повраћањем, анорексијом, повећањем телесне тежине и летаргијом. Сада је општеприхваћено да су интрамускуларни, назални и орални путеви примене окситоцина неприхватљиви током порођаја и повезани су са извесним ризиком од руптуре материце. Чињеница да простагландини значајно повећавају осетљивост материце на окситоцин још увек није у потпуности схваћена у акушерској пракси, а случајеви руптуре материце су примећени код жена које су примале пуне дозе окситоцина након што су простагландини примењени ради убрзања сазревања и дилатације грлића материце.

Веома велики број аналога окситоцина је синтетисан и тестиран у експериментима. Ниједан од њих није показао јасне предности у односу на окситоцин у клиничкој пракси.

Контраиндикације за примену утеротоничних лекова су:

• неслагање између величине фетуса и карлице мајке (анатомски и клинички уска карлица);
• присуство ожиљка на материци након претходних операција (царски рез, енуклеација миоматозних чворова, метропластика итд.);
• умор мајке током порођаја;
• неправилни положаји и презентације фетуса;
• интраутерини фетални дистрес;
• потпуна плацента превија;
• одвајање нормално и ниско положене плаценте;
• присуство вагиналне стенозе, ожиљак након зарастања руптуре међице трећег степена и друге цикатрицијалне промене у меком порођајном каналу;
• цервикална дистопија, атрезија и цикатрицијалне промене;
• алергијска нетолеранција на окситотичке агенсе.

Примена окситоцина треба да почне са 0,5-1,0 mIU/мин, а ако пажљивом проценом нису откривени знаци хиперстимулације или угрожавајућег стања фетуса, онда се доза лека може периодично повећавати за 0,5 mIU/мин са паузом од 20-30 минута. Код већине породиља, ефекат се примећује код доза окситоцина које не прелазе 8 mIU/мин.