Имунолошки узроци неуспеха трудноће

Већ неколико деценија, са појавом нових методолошких могућности у имунологији, проблем имунолошких односа мајке и фетуса добија највећу пажњу. У литератури су разматране бројне теорије имунолошке толеранције током трудноће, али ово питање није коначно решено. Без задржавања на овом изузетно важном аспекту трудноће, покушаћемо да сумирамо литературне податке и наше сопствене у вези са имунолошким аспектима побачаја.

Међу имунолошким аспектима, прави се разлика између аутоимуног и алоимуног.

Аутоимуне реакције су усмерене против сопствених ткива мајке, а фетус секундарно пати, било због мајчине реакције на аутоантитела, било због идентитета антигена на које је мајка развила аутоантитела. Примери таквих аутоимуних интеракција су пролазна тромбоцитопенија новорођенчади, дифузна токсична гушавост, мијастенија, системски еритематозни лупус и друге аутоимуне болести и стања код којих неповољна акушерска анамнеза претходи развоју клиничке слике аутоимуне болести за много година. Пример таквог аутоимуног стања је антифосфолипидни синдром, код кога се у крви детектују антитела на фосфолипиде (АПА), која спречавају коагулацију зависну од фосфолипида, а да притом не инхибирају активност специфичних фактора коагулације. Патогенетски ефекат АПА повезан је са развојем поновљених тромбоемболијских стања.

Пример алоимунских ефеката може бити хемолитичка болест новорођенчета услед Rh или ABO сензибилизације, или сензибилизација на друге еритроцитне антигене Kell, Duffy, Pp итд. Још један пример алоимунских поремећаја је прекид трудноће због чињенице да мајка не може да произведе антитела која штите фетус од њене имунолошке агресије, због компатибилности супружника према HLA систему.

Постоји огромна литература о свим овим питањима, али ставови неких аутора су одбачени подацима других истраживача. Рандомизоване студије о значају одређених имунолошких аспеката побачаја и различитих опција лечења практично су одсутне.

Карактеристике имуног статуса код пацијената са уобичајеним побачајем

Узимајући у обзир податке вирусолошког и бактериолошког испитивања, чини се да је таква перзистентност повезана са особеностима имуног система код овог контингента пацијената. Постоји изузетно велики број студија на ову тему, али практично нема недвосмислених резултата.

Укупна процена апсолутних индекса ћелијског имунитета код жена са уобичајеним побачајем и перзистентном мешовитом вирусном инфекцијом није открила значајне разлике између ових индекса и нормативних.

Детаљнија индивидуална процена индикатора ћелијског имунитета открила је промене код скоро сваке жене. Укупан број CD3+ одговарао је нормалном нивоу само код 20%, код 50% је био смањен, а код 30% повећан. Скоро све жене су имале промене у броју CD4+: код 47,5% је био смањен, а код 50% повећан. Код 57,5% жена, CD8+ је био смањен, код 20% значајно повећан, а код 22,5% је одговарао стандардним параметрима. Као резултат ових промена, код 30% жена имунорегулаторни индекс (однос CD4+/CD8+) је био повећан и износио је 2,06+0,08, а код 60% је био смањен и износио је 1,56+0,03, а само код 10% жена био је у границама нормале. Садржај природних убица CD16+ био је у границама нормале само код 15% жена, значајно смањен код 50% и повећан код 35%. Број Б-лимфоцита CD19+ био је смањен код 45% и повећан код 42,5% жена са уобичајеним побачајем.

Дакле, приликом проучавања ћелијске везе имунитета код свих жена са уобичајеним побачајем, откривене су промене у ћелијској вези имунитета у правцу смањења свих показатеља.

Компаративна анализа резултата проучавања релативних индекса лимфоцитних субпопулација открила је значајније промене него у претходној групи. Откривено је статистички значајно смањење садржаја CD3+. Имунорегулаторне субпопулације CD4+.CD8+, њихова укупна вредност је била у границама нормале, као и у контролној групи. Међутим, када се упореде једни са другима, примећено је значајно смањење релативног садржаја Т-помоћника и Т-супресора код жена са уобичајеним побачајем. Имунорегулаторни индекс је био у границама нормале. Релативни садржај природних убица (CD16+) код жена са уобичајеним побачајем је генерално био виши од нормативних података. Садржај Б-лимфоцита је био у границама нормале.

Дакле, структурна анализа субпопулационог састава лимфоцита периферне крви показала је одступања од норме код више од 50% жена ка смањењу садржаја Т-лимфоцита, Т-помоћника и Т-супресора и повећању садржаја природних убица код скоро половине жена у испитиваној групи.

Студије хуморалног имунитета нису откриле никакве разлике од нормативних параметара. Откривене промене у имуним процесима на системском нивоу могу се генерално окарактерисати као знаци умерене секундарне имунодефицијенције.

Из наведеног постаје јасно да се системске промене у ћелијским и хуморалним везама имуног система не могу сматрати одлучујућим факторима који утичу на ток процеса гестације и његов исход. Потребно је тражити нове, осетљивије тестове од индикатора субпопулационог састава лимфоцита, који би могли постати маркери функционалног стања ћелија имуног система. У регулацији инфламаторног одговора, укључујући и хронични, централну улогу играју медијатори међућелијских интеракција - цитокини.

Међу имунолошким узроцима побачаја последњих година истакнута је активација CD19+5+ ћелија, чија је главна сврха повезана са производњом аутоантитела на хормоне који су неопходни за нормалан развој трудноће: естрадиол, прогестерон, хумани хорионски гонадотропин.

Нормалан ниво CD19 ⁺ 5+ ^ћелија је од 2 до 10%. Ниво изнад 10% се сматра патолошким. У случају патолошке активације CD19+5+ услед повећаног садржаја аутоантитела на хормоне, пацијенти доживљавају дефицит лутеалне фазе, неадекватан одговор на стимулацију овулације, синдром „резистентног јајника“, прерано „старење“ јајника и превремену менопаузу. Поред директног дејства на наведене хормоне, патолошку активност ових ћелија прате недовољне реакције у ендометријуму и децидуалном ткиву које се припрема за имплантацију. Ово се изражава у децидуалној упали и некрози, поремећају стварања фибриноида и прекомерном таложењу фибрина. Током трудноће, примећује се споро повећање хорионског гонадотропина, оштећење жуманчане кесе и субхорионски хематоми.

Више од 20 година спроведене су студије у складу са програмом СЗО како би се створила прихватљива контрацептивна вакцина на бази хуманог хорионског гонадотропина. Да би се успешно створила вакцина, било је неопходно решити проблеме повезане са ниском имуногеношћу молекула хуманог хорионског гонадотропина и високом унакрсном реактивношћу са молекулима ЛХ, ТСХ и ФСХ. Тренутно су описана два механизма деловања вакцине на бази хуманог хорионског гонадотропина. Прво, везивање антитела за хумани хорионски гонадотропин ремети интеракцију хормона са рецептором, што доводи до регресије жутог тела и избацивања бластоцисте. Друго, антитела на хумани хорионски гонадотропин су способна да појачају цитотоксичност Т-лимфоцита зависну од антитела усмерену на ћелије трофобласта које производе хумани хорионски гонадотропин. Међутим, вакцина на хумани хорионски гонадотропин сматрана је неефикасном због унакрсне реакције са гонадотропним хормонима, првенствено са ЛХ. Направљен је покушај стварања вакцине засноване на производњи антитела на бета подјединицу хуманог хорионског гонадотропина, што одређује јединствену биолошку активност и имунолошку специфичност овог хормона. Ефикасност вакцине засноване на хуманом хорионском гонадотропину је прилично висока. Према Талвару Г. и др. (1994), са титром антитела на хумани хорионски гонадотропин преко 50 нг/мл, забележена је само једна трудноћа у 1224 циклуса. Плодност је обновљена са титром антитела испод 35 нг/мл. Међутим, вакцина није нашла примену, јер да би се одржао одређени титар антитела, хумани хорионски гонадотропин мора се примењивати 3-5 пута годишње; неопходно је скоро месечно праћење титра антитела; Постоје извештаји о унакрсном развоју хипотиреозе са дуготрајном употребом вакцине, због унакрсне реакције хорионског гонадотропина и ТСХ, аутоимуне агресије против ћелија које садрже рецепторе за хорионски гонадотропин у јајницима и јајоводима. Подаци о току трудноће након употребе вакцине у експериментима на животињама и код жена су веома малобројни и контрадикторни.

Антитела на хумани хорионски гонадотропин су откривена приликом употребе гонадотропина у лечењу неплодности и у програмима вантелесне оплодње. Према Соколу Р. и др. (1980), резистенција на терапију је утврђена током 3 циклуса лечења лековима који садрже хумани хорионски гонадотропин. У овом случају, откривена су антитела која су имала висок афинитет за хумани хорионски гонадотропин, ЛХ, и нижи афинитет за ФСХ. Баунштајн Г. и др. (1983) су открили антитела са ниским афинитетом и високом специфичношћу за хумани хорионски гонадотропин у серуму жена након употребе менопаузалног гонадотропина и хуманог хорионског гонадотропина за лечење неплодности. Сугерисано је да ова антитела могу довести до субклиничких побачаја, који су маскирани као неплодност непознате генезе.

Према Пала А. и др. (1988), антитела на хумани хорионски гонадотропин су детектована неколико месеци након спонтаног побачаја. Студија је приметила да антитела на хумани хорионски гонадотропин могу ометати формирање комплекса хЦГ рецептора и блокирати његов биолошки ефекат. Према Тулпала М. и др. (1992), антитела на хумани хорионски гонадотропин се детектују након побачаја, како спонтаних тако и вештачких. Аутори напомињу да ова антитела нису инхибирана додатком хуманог хорионског гонадотропина и да се вештачком сензибилизацијом вакцином антитела инактивирају додатком хуманог хорионског гонадотропина; такође верују да присуство антитела на хумани хорионски гонадотропин не мора нужно довести до побачаја.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]