Хиперандрогенизам као узрок неуспеха трудноће

Међу хормонским поремећајима који доводе до побачаја, веома велико место заузима хиперандрогенизам - патолошко стање узроковано променама у лучењу и метаболизму андрогена. Према бројним студијама, 46-77% поремећаја менструалног циклуса, 60-74% ендокрине неплодности и 21-32% побачаја су у извесној мери узроковани хиперандрогенизмом. Једна од тешких последица хиперандрогенизма је ендокрина неплодност. Побачај карактеришу избрисани „некласични“, „касно појављени“ облици хиперандрогенизма, који су најтежи за идентификацију извора вишка андрогена, процену патогенезе, дијагнозу и тактику лечења.

Хиперандрогенизам адреналне генезе- његови „избрисани“ облици су, према нашим подацима, водећи фактор побачаја код 30% жена са хиперандрогенизмом. Кора надбубрежне жлезде се састоји од три зоне: зона гломерулоза, која производи алдостерон; зона фасцикулата, која производи кортизол; зона ретикуларис, која производи андрогене у већој, а кортизол у мањој мери. У процесу метаболизма, дефект ензимских система изазива низ поремећаја у путевима биосинтезе хормона, што доводи до акумулације прекурсора изнад места дефекта ензимског система. Преносе се наслеђивањем као аутозомно рецесивна особина, такви дефекти утичу на различите ензиме и узрокују њихов дефицит различитог степена тежине, што одређује различиту тежину клиничких манифестација.

Главни андрогени које производе надбубрежне жлезде су ДХЕА, ДХЕА-С и андростендион. Они су слаби андрогени, али се у телесним ткивима, посебно у масти, претварају у активније андрогене - тестостерон и дихидротестостерон итд.

Ако је улога АЦТХ у синтези кортизола и минералокортикоида јасно доказана, онда су за синтезу андрогена неопходни и неки други стимулативни фактори поред АЦТХ.

Примена дексаметазона, који потпуно сузбија производњу кортизола, није у стању да смањи ниво андрогена испод 20%, али ипак секреција андрогена се сузбија дексаметазоном брже него кортизолом и брже се обнавља, упркос чињеници да њихов ниво није потпуно смањен. Утврђено је да је пролактин укључен у синтезу андрогена, али не и кортизола и андростендиона.

Фактор раста сличан инсулину изгледа стимулише њихове нивое у плазми. Стероидни хормони у циркулацији налазе се у плазми везани за протеине - глобулин који везује кортикостерон (CBG или транскортин), глобулин који везује тестостерон (TeBg) и албумин. Слободни хормони су присутни у малим количинама.

Некласични, латентни облици адреногениталног синдрома почињу да се манифестују у одраслом добу и подсећају на синдром полицистичних јајника, али ова стања морају бити диференцирана, јер су тактике лечења различите.

Андрогени се излучују урином као метаболити, који су груписани у 17-кетостероиде. Ниво ових метаболита може се користити за процену нивоа хиперандрогенизма, али не и њиховог извора.

Надбубрежни извор андрогена је индикован високим нивоима 17а-хидроксипрогестерона и дехидроепиандростерон сулфата у крви. Приликом дијагностиковања овог поремећаја, који се јавља у латентном облику, потребни су функционални тестови. Ако је ниво 17а-хидроксипрогестерона изнад 500 нг/дл - не врше се даља испитивања, дијагноза је јасна.

Ако је ниво 17 ОНП већи од 200 нг/дл, али мањи од 500 нг/дл, врши се АЦТХ тест (0,25 мл АЦТХ (Синактхен-депо) интравенозно, после сат времена - контрола). Ако се ниво 17а-хидроксипрогестерона повећа за више од 1000 нг/дл, а према неким подацима за 236-392%, онда се може поставити дијагноза некласичног облика адреногениталног синдрома.

Адреногенитални синдром је аутозомно рецесивна болест и наслеђује се преко гена 21-хидроксилазе који се налазе на кратком краку хромозома 6 у HLA (главни комплекс хистокомпатибилности) зони. Тренутно се ген 21-хидроксилазе означава термином CYP21, а његов хомоген је псеудоген CYP21P.

Блиска веза између гена 21-хидроксилазе и HLA система (B14.B35) нам омогућава да идентификујемо могуће носиоце активних гена за ову патологију у породицама у ризику.

Сугерише се да локус алелних варијанти недостатка 21-хидроксилазе одређује различите степене недостатка, што доводи до фенотипски различитих облика (класичних, латентних или латентних) ове болести.

Када је оштећена 11 бета-хидроксилаза, ензим одговоран за претварање 11-дезоксикортизола у кортизол и дезоксикортикостерона у кортикостерон, производња кортизола се смањује, а ниво АЦТХ се повећава у компензацији, а повећава се производња дезоксикортизола и дезоксикортикостерона, ДХЕА и андростенедиона.

Болест се може манифестовати у репродуктивном добу са избрисаним манифестацијама и карактерише се хирзутизмом, менструалним поремећајима. У класичном облику, болест карактерише веома раним почетком, понекад од тренутка рођења (облик адреногениталног синдрома са губитком соли), израженом вирилизацијом, хипертензијом и често је праћена миопатијом, ретинопатијом. Ген 11-хидроксилазе налази се на дугом краку хромозома 8, а није утврђена веза са HLA системом.

Сви пацијенти су имали повишене нивое андрогена и дезоксикортизола у плазми, посебно након стимулације са АЦТХ.

Недостатак 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназе је прилично редак, али овај ензим је укључен у метаболизам и надбубрежних жлезда и јајника и одговоран је за синтезу прогестерона из прегненолона. У случају недостатка овог ензима, производња кортизола је поремећена, а вишак прегненолона се претвара у дехидроепиандростерон.

Са делимичним дефектом овог система, одрасле жене могу имати благи хирзутизам (DHEA и DHEA-S су слаби андрогени), али постоје поремећаји менструалног циклуса који подсећају на оне код синдрома полицистичних јајника.

Овај облик адреногениталног синдрома се примећује углавном код тумора надбубрежне жлезде. Најчешће, тумор погађа једну надбубрежну жлезду, тако да се производња кортизола и АЦТХ одржава у стању равнотеже.

У случају развоја хиперплазије ретикуларне зоне надбубрежног кортекса или формирања тумора у њему, што доводи до атрофије других слојева надбубрежне жлезде, адреногенитални синдром може се комбиновати са Адисоновом болешћу - примарном инсуфицијенцијом надбубрежног кортекса. Са хиперплазијом ретикуларних и фасцикуларних зона развијају се адреногенитални синдром и Кушингов синдром.

Међутим, такве тешке болести нису типичне за побачај.

Механизам прекида трудноће код латентних облика адреногениталног синдрома узрокован је поремећајем процеса метаболизма хормона, присуством ановулације и непотпуне друге фазе менструалног циклуса, што служи као клиничка манифестација латентног облика адреногениталног синдрома. Код класичног облика болести примећују се аменореја и неплодност.

Код пацијенткиња са уобичајеним побачајем са адреналним хиперандрогенизмом, примећени су повишени нивои 17-ОП, 17КС и ДХЕА, што указује на поремећену стероидогенезу слично адреногениталном синдрому са касним почетком и недостатком 21-хидроксилазе. Након дексаметазонског теста, откривено је значајно смањење (за 80,9%, 92%, 75,8% и 90%, респективно) нивоа 17КС, ДХЕА, 17-ОП и кортизола. Неадекватно повећање (за 236-392%) концентрације кортизола, ДХЕА и 17-ОП након АЦТХ теста код жена са благим знацима хиперандрогенизма и благо измењеним нивоима базалних хормона открило је скривене облике адреналног хиперандрогенизма. 90,5% пацијенткиња у овој групи имало је редован двофазни менструални циклус, благи хирзутизам (хирутизам број 9,4±0,6), односно клиничке манифестације хиперандрогенизма биле су слабо изражене. 76,2% пацијенткиња је имало историју уобичајеног побачаја, а 23,8% секундарну неплодност.

Хиперандрогенизам оваријалног порекла - синдром полицистичних јајника је откривен само код 12,1% оних које су се јавиле на одељење за побачаје због историје прекида трудноће након успешног лечења неплодности.

Због компликованог тока трудноће код ове категорије пацијенткиња, одлучили смо да се фокусирамо на овај облик хиперандрогенизма, иако је његова карактеристична особина неплодност, нередовна менструација до аменореје, хирзутизам. Главни извор хиперпродукције андрогена код ове групе пацијенткиња су јајници. Дисрегулација цитохрома p450c17, ензима који формира андрогене у јајницима и надбубрежним жлездама, очигледно је централни патогенетски механизам за развој синдрома полицистичних јајника.

Узроци синдрома полицистичних јајника остају нејасни. Верује се да ова болест почиње адренархом. Током адренархе долази до стимулације ретикуларне зоне надбубрежне коре (упоредиво са оним што се дешава током стреса), што доводи до повећаног лучења андрогена од стране надбубрежних жлезда и, као последица тога, повећаног стварања естрогена на периферији (масно ткиво, кожа). Повећани нивои естрогена ремете однос ЛХ/ФСХ, што стимулише јајнике да производе андрогене. Андрогена основа овог синдрома се помера са надбубрежних жлезда на јајнике. Поремећено лучење андрогена од стране надбубрежне коре примећује се код 50% пацијената са синдромом полицистичних јајника, а овај комбиновани облик хиперандрогенизма се најчешће примећује у нашој клиници приликом прегледа жена са побачајем и хиперандрогенизмом.

Постоје докази о наслеђивању синдрома полицистичних јајника као X-везане патологије.

Овај синдром није повезан са поремећајима унутар хипоталамус-хипофизно-јајничког система. Као резултат ароматизације вишка производње андрогена у периферним ткивима, повећава се ниво естрогена, углавном естрона, однос ЕВЕ је поремећен. Према механизму повратне спреге, ниво ФСХ је инхибиран и, сходно томе, повећава се ниво ЛХ, што доводи до додатне стимулације андрогена. У присуству високог нивоа андрогена, фоликуларна атрезија почиње веома рано. Фоликуларна атрезија доводи до смањења ФСХ и повећања ЛХ. Истовремено, долази до повећања пулсне секреције ГнРХ, узроковане смањењем производње прогестерона и дисоцијацијом опиоидно-допаминергичких инхибиторних ефеката. Повишен ниво естрогена, који није подложан цикличним променама, узрокује самоодрживо стање хроничне ановулације.

Приближно половина пацијената са оваријалним хиперандрогенизмом је гојазна. Ови пацијенти често имају хиперинсулинемију и инсулинску резистенцију, али је то вероватније последица гојазности него хиперандрогенизма. Инсулин мења стероидогенезу без обзира на секрецију гонадотропина код синдрома полицистичних јајника. Инсулин и инсулину сличан фактор раста I присутни су у ћелијама строме јајника, а специфичан дефект (смањена аутофосфорилација) у везивању за инсулинске рецепторе примећен је код 50% пацијената са синдромом полицистичних јајника. У том смислу, пацијенти са синдромом полицистичних јајника често развијају дијабетес, а толеранција на глукозу мора се пратити током трудноће. Нормализација метаболизма угљених хидрата може се постићи губитком тежине, што такође смањује ниво андрогена.

Дијагноза синдрома полицистичних јајника заснива се на клиничким, хормонским прегледима и ултразвучним подацима. Према подацима истраживања, пацијенткиње са синдромом полицистичних јајника имају израженије манифестације андрогенизације: број хирзута 15,2 ± 0,6; повећан индекс телесне масе (26,3 ± 0,8). Све пацијенткиње су имале олигоменореју, ановулацију, значајно смањење генеративне функције (историја примарног стерилитета, а након прекинуте трудноће код 64,7% - секундарни стерилитет).

Хормонским прегледом је код свих пацијенткиња откривена висока концентрација ЛХ, Т, повишен ниво ФСХ. Ултразвучним прегледом су код 78,6% откривени увећани јајници са карактеристичном сликом - повећана запремина јајника, стромална хиперплазија, више од 10 атретичних фоликула, величине 5 до 10 мм, смештених на периферији испод задебљане капсуле.

Мешовити хиперандрогенизам - ова група пацијената је најхетерогенија у погледу садржаја хормона (као и клиничких параметара). Међу контингентом жена са хиперандрогенизмом, ова група је била најбројнија и износила је 57,9%. Карактеристично за ову групу је поуздано повећање нивоа ДХЕА (p < 0,001) и умерена хиперпролактинемија (p < 0,001). У поређењу са хормонским параметрима код жена са адреналним хиперандрогенизмом, пацијенткиње са мешовитим обликом нису имале поуздано повећање 17-ОП, а ниво излучивања 17КС је био повећан само код 51,3% жена. Карактеристична карактеристика у погледу садржаја хормона код пацијенткиња са оваријалним хиперандрогенизмом био је умерено повећање ЛХ уз нормалне вредности ФСХ; код 1/3 пацијенткиња садржај ФСХ је био смањен.

Клиничка слика код пацијенткиња са мешовитим обликом хиперандрогенизма обухватала је симптоме карактеристичне за пацијенткиње са адреналним и оваријалним хиперандрогенизмом. Код 49,9% жена, менструални циклус је био поремећен (олигоменореја, аменореја), забележена је ановулација и неплодност. Према ултразвучним подацима, 46,1% пацијенткиња у овој групи имало је увећане јајнике, а 69,2% микроцистичне промене карактеристичне за синдром полицистичних јајника.

Број хирзута (18,3 ± 1,0) и БМИ (26,5 ± 0,7) код пацијенткиња са повишеним нивоима 17КС били су значајно виши него код жена ове групе са нормалним нивоима 17КС. Већина пацијенткиња (96%) имала је ЕЕГ промене, 60,6% је имало промене на краниограмима. Свака друга пацијенткиња је имала стресне ситуације, повреде и висок инфективни индекс у свом животу.

Употреба теста са дексаметазоном и хуманим хорионским гонадотропиномомогућило нам је да идентификујемо мешовити извор вишка садржаја андрогена: тенденцију ка повећању нивоа 17КС, поуздано повећање садржаја тестостерона и 17-хидроксипрогестерона након стимулације са хЦГ док узимамо дексаметазон.

Подаци медицинско-генетске студије спроведене код жена са хиперандрогенизмом показали су да је 14,3% жена са адреналним и мешовитим облицима хиперандрогенизма имало фамилијарне облике репродуктивне дисфункције и хирзутизма. Код рођака пацијенткиња са овим облицима хиперандрогенизма, у поређењу са популационим подацима, инциденца неплодности била је 4 пута већа, побачаји 10 пута већи, поремећаји менструалног циклуса 11 пута већи, а хирзутизам 14 пута већи. Код пацијенткиња са оваријалним обликом хиперандрогенизма, генетска природа болести била је мање изражена. Истовремено, 50% пацијенткиња имало је породичну историју хирзутизма, поремећаја менструалног циклуса, спонтаних побачаја и конгениталних малформација.

Скуп клиничких и хормонских студија спроведених код пацијенткиња са различитим облицима хиперандрогенизма које су патиле од побачаја показао је да су ови облици у суштини манифестација клиничког полиморфизма једне патологије која зависи од трајања и дубине патолошког процеса и има један основни узрок - кршење хипоталамусно-хипофизно-адренално-јајничких односа у различитим фазама развоја женског тела. Значајну улогу у настанку ових поремећаја играју фактори околине (разне болести, инфекције, повреде, психоемоционални стрес итд.), који су окидач у спровођењу патолошког процеса код пацијенткиња са отежаном генетском позадином. Према добијеним подацима, пацијенткиње са адреналним хиперандрогенизмом могу се приписати почетној фази болести. То доказују карактеристике клиничког и хормонског статуса са благо израженим симптомима андрогенизације, као и висока учесталост рехабилитованих пацијенткиња. Како се поремећаји у хипоталамус-хипофизно-надбубрежном систему продубљују, јајници се укључују у патолошки процес, са појавом структурних и функционалних поремећаја у њима, што доводи до формирања тежих мешовитих облика патологије, који представљају значајне тешкоће у дијагнози и лечењу, и изузетно велике тешкоће у вођењу трудноће код ове групе пацијената.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]