Генетски узроци побачаја

У вези са употребом метода генетског истраживања, појавиле су се значајне могућности за проширење идеја о настанку спонтаних побачаја. Губици гамета почињу у тренутку овулације. Према Ведерсбију П.С. (1980), 10-15% оплођених јајних ћелија не може се имплантирати. Према Вилкоксу и др. (1988), преклинички губици трудноће износе 22%. Ови подаци указују на то да је преклинички губитак својеврсни инструмент природне селекције, као и спорадични рани губици трудноће. Бројне студије су утврдиле високу учесталост хромозомских абнормалности код фетуса код спонтаних побачаја. Сматра се да су хромозомске абнормалности главни узрок ове патологије.

Према Буеу Ж. и др. (1975), хромозомске абнормалности су откривене у 50-65% абортуса током цитогенетског тестирања. Према Френчу Ф. и Бирману Ж. (1972), од 1000 трудноћа регистрованих од 5 недеља, 227 се завршава спонтаним побачајем до 28. недеље, и што је краћи период гестације, то су губици чешћи. Хромозомске абнормалности су откривене у 30,5% абортуса, при чему је 49,8% имало трисомију, најчешће трисомију хромозома 16, 23,7% X-монозомију, а 17,4% полиплоидију. Сматра се да је и трисомија других хромозома честа, али су леталне у веома раним фазама развоја, чешће од клиничких, и нису укључене у студије. Фенотип абортуса је веома варијабилан - од анембрионије или „празне феталне кесе“ до интраутерине смрти фетуса.

Укупни репродуктивни губици код људи износе приближно 50% броја зачећа, при чему хромозомске и генске мутације играју доминантну улогу у настанку губитака.

Са високим почетним нивоом формирања хромозомски абнормалних ембриона, долази до природне селекције, усмерене на елиминисање носилаца хромозомских мутација. Код људи се више од 95% мутација елиминише у материци, а само мали део ембриона и фетуса са хромозомским аберацијама преживи до перинаталног периода.

Неколико проспективних студија у великим популацијама пронашло је хромозомске абнормалности код 1 од 200 новорођенчади. Детаљнијим прегледом, ова бројка је још већа, и само код једног од три детета ове абнормалности се откривају током клиничког прегледа.

Људска хромозомска патологија не зависи само од интензитета процеса мутације, већ и од ефикасности селекције. Са годинама селекција слаби, па су код старијих родитеља развојне аномалије чешће.

У већини случајева, хромозомска патологија се јавља као резултат de novo мутације у герминативним ћелијама родитеља са нормалним хромозомским скупом, као резултат мејотичког поремећаја или у герминативним ћелијама као резултат митотичког поремећаја.

Смртоносни ефекат мутације која се јавља након имплантације резултира престанком развоја ембриона, што доводи до побачаја.

Око 30% зигота угине због леталног дејства мутације. Мејотичке поремећаје могу изазвати многи фактори који утичу на фетални кариотип: инфекција, зрачење, хемијске опасности, лекови, хормонски дисбаланс, старење гамета, дефекти у генима који контролишу мејозу и митозу итд.

Код хромозомских узрока уобичајеног побачаја, чешће него међу спорадичним спонтаним прекидима, утврђују се такви облици хромозомских преуређења који не настају de novo, већ се наслеђују од родитеља, односно могу бити одређени генетским поремећајима.

Код жена са уобичајеним побачајем, значајне структурне абнормалности кариотипа јављају се 10 пута чешће него у популацији и чине 2,4%.

Најчешће хромозомске абнормалности су трисомија, моносомија, триплоидија и тетраплоидија. Триплоидија и тетраплоидија (полиплоидија) су обично узроковане оплодњом два или више сперматозоида или поремећајем у избацивању поларних телашца током мејозе. Ембрион има додатни хаплоидни сет хромозома (69 XXY, 69 XYY, итд.). Полиплоидија је тешка патологија, најчешће се завршава прекидом трудноће.

Трисомија или моносомија је последица нераздвајања хромозома током гаметогенезе. Код моносомије 45 X0, 98% трудноћа се завршава побачајем, а само 2% се завршава порођајем са развојем Тарнеровог синдрома код детета. Ова аномалија је скоро увек смртоносна за људски ембрион, а преживљавање је повезано са мозаицизмом.

Најчешћи цитогенетски узрок поновљених побачаја је реципрочна транслокација хромозомских сегмената. Носиоци аберантних хромозома (хетерозиготи за транслокацију, инверзију, мозаик) су фенотипски нормални, али имају смањење репродуктивне способности. Најчешћи тип хромозомских аберација је транслокација - структурне промене у хромозомима, током којих се хромозомски сегмент укључује на друго место истог хромозома или преноси на други хромозом, или долази до размене сегмената између хомологних или нехомологних хромозома (балансирана транслокација). Учесталост транслокације код супружника са побачајем је 2-10%, односно значајно је већа него у популацији - 0,2%.

Балансиране транслокације могу се преносити са генерације на генерацију од стране фенотипски нормалних носилаца, доприносећи појави спонтаних побачаја, неплодности или рађања деце са развојним аномалијама.

Са 2 спонтана побачаја у анамнези, 7% брачних парова има хромозомске, структурне промене. Најчешћа је реципрочна транслокација - када сегмент једног хромозома замени место са сегментом нехомологног хромозома. Као резултат мејозе, може доћи до неуравнотеженог броја хромозома у гамету (дупликација или недостатак), као резултат ове неравнотеже долази или до побачаја или до рођења фетуса са развојним аномалијама. Ризик од губитка трудноће зависи од специфичности хромозома, величине места транслокације, пола родитеља са транслокацијом итд. Према Гарднеру Р. и др. (1996), ако је такав неравнотежа присутан код једног од родитеља, шанса за побачај у каснијој трудноћи је 25-50%.

Главни узрок уобичајеног побачаја је реципрочна транслокација, а њено препознавање захтева анализу сегмената хромозома. Током прегледа 819 чланова породица са уобичајеним побачајима, идентификоване су 83 хромозомске абнормалности, од којих су најчешће биле Робертсонове транслокације (23), реципрочне транслокације (27), перицентричне инверзије (3) и мозаични полни хромозоми (10).

Поред транслокација, код брачних парова се налази још једна врста хромозомских аномалија - инверзије. Инверзија је интрахромозомско структурно преуређење, праћено обртањем хромозома или хромотидног сегмента за 180°. Најчешћа инверзија је 9. хромозом. Не постоји општеприхваћено гледиште о значају инверзија у прекиду трудноће. Неки истраживачи сматрају ово нормалном варијантом.

Код брачних парова са поремећајима репродуктивног система утврђују се поремећаји као што су „мозаицизам“ или „мање“ промене у морфологији хромозома, или чак „хромозомске варијанте“. Тренутно их обједињује концепт „полиморфизма“. Каретникова НА (1980) је показала да је код супружника са уобичајеним побачајем учесталост хромозомских варијанти у просеку 21,7%, односно значајно већа него у популацији. Није нужно да аномалије кариотипа увек укључују грубе прекршаје. Присуство C-варијанти хетерохроматина, кратких кракова акроцентричних хромозома, секундарних сужења на хромозомима 1, 9, 16, сателитских региона S и сателитских нити h акроцентричних хромозома, величине Y хромозома - код родитеља доприносе повећаном ризику од хромозомских преуређења, због чега се повећава учесталост репродуктивних поремећаја и развојних аномалија.

Не постоји консензус о значају хромозомског полиморфизма у репродуктивним губицима, али детаљније испитивање особа са „хромозомским варијантама“ показало је да је учесталост побачаја, мртворођености и рађања деце са развојним аномалијама много већа него у популацији. Како су показале наше студије, посебно је много супружника са „кариотипским варијантама“ код побачаја ране трудноће.

Када се преносе са фенотипски нормалних, генетски уравнотежених носилаца, хромозомске варијанте релативно ретко, али неизбежно доводе до формирања хромозомских преуређења у њиховој гаметогенези, што резултира генетским дисбалансом у ембриону и повећаним ризиком од абнормалног потомства. Мање хромозомске варијанте треба сматрати хромозомским оптерећењем које може бити одговорно за побачај.

Изгледа да ће декодирањем људског генома бити могуће утврдити значај таквих мањих облика кариотиповских поремећаја за људе.

Ако супружници имају историју више од 2 спонтана побачаја, неопходно је медицинско генетско саветовање, које обухвата генеалошку студију са пажњом на породичну историју оба супружника, укључујући у ову анализу не само побачаје, већ и све случајеве мртворођености, интраутериног заостајања у развоју, конгениталних аномалија, менталне ретардације, неплодности.

Друго, неопходно је цитогенетско тестирање супружника и саветовање, што укључује:

1. Објашњење шта је пронађено код супружника (генеалогија + цитогенетика);
2. Процена степена ризика за накнадне побачаје или рођење детета са развојним абнормалностима;
3. Објашњење потребе за пренаталном дијагностиком у наредним трудноћама; могућност донирања јајне ћелије или сперме ако се код супружника открије озбиљна патологија; шансе да се у овој породици не роди дете итд.

Треће, ако је могуће, цитогенетско тестирање побачаја, свих случајева мртворођености и неонаталног морталитета.

Вероватно је, док се људски геном у потпуности не дешифрује, тешко замислити шта скраћивање или продужавање хромозомских кракова даје геному. Али у процесу мејозе, када се хромозоми разилазе и касније у процесу формирања генома нове особе, ове мале, нејасне промене могу одиграти своју неповољну улогу. Нисмо приметили тако висок проценат абнормалности кариотипа, чак ни у облику „варијанте“ норме, код пацијенткиња са касним губицима трудноће.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]