Ендокрини узроци неуспеха трудноће

Чак и пре 20 година веровали смо да је најчешћи узрок побачаја ендокрини поремећаји у телу мајке, а најчешћи узрок хипофункција јајника. Штавише, у многим радовима је назначено да је у питању посебна хипофункција, латентни облик хормонских поремећаја, који се открива само током тестова оптерећења и у вези са повећаним хормонским оптерећењима током трудноће.

Ови закључци многих истраживача заснивали су се углавном на функционалним дијагностичким тестовима, који су показали да већина жена са уобичајеним губитком трудноће има хипофункцију јајника, коју карактерише непотпуна лутеална фаза (ИЛФ) и наизменични овулаторни и ановулаторни циклуси.

Веровало се да недостатак прогестерона доводи до непотпуне секреторне трансформације ендометријума, што ће резултирати непотпуном имплантацијом и, на крају, прекидом трудноће. Инсуфицијенција лутеалне фазе је термин који се користи у морфолошкој процени ендометријума у постовулаторном периоду, најчешће на крају циклуса 26. дана циклуса од 28 дана. Пронађени подаци о неслагању између морфолошких промена и дана циклуса омогућавају постављање ове дијагнозе. Изузетно занимљиве податке о овом проблему добиле су неке групе истраживача. Показано је да грешка од 1,81 дана од тренутка овулације доводи до погрешне дијагнозе. Могуће је прецизно утврдити морфолошки ЛПИ тек 3. или више дана након тачног датума овулације.

Биопсија ендометријума коју је „очитало“ пет различитих патолога дала је пет различитих интерпретација, што је довело до различитих тумачења ових резултата од стране клиничара и, заправо, различитих третмана. Штавише, „слепа“ поновна евалуација претходних података од стране истог патолога дала је само 25% истих интерпретација.

Такође је утврђено да је код жена са очуваном репродуктивном функцијом, без историје побачаја, серијска биопсија ендометријума показала 51,4% НЛФ у једном циклусу и 26,7% у следећем.

Инсуфицијенција жутог тела не игра главну улогу у прекиду трудноће. Бројни експерименти и клиничка запажања су доказали да уклањање жутог тела не доводи увек до прекида трудноће. То је због чињенице да током трудноће жуто тело није једини извор прогестерона. Потоњи се производи и у надбубрежним жлездама, у хориону, а касније и у плаценти.

Поред тога, низ студија о одређивању нивоа прогестерона код жена са побачајем показао је да дијагноза НЛФ нивоима прогестерона није ништа боља него морфолошком проценом ендометријума.

Међутим, чак и ако механизам формирања НЛФ није повезан са нивоом прогестерона код ове категорије пацијената, механизам прекида трудноће повезан је са променама које се јављају у ендометријуму као резултат поремећаја процеса секреторне трансформације изазваних недовољном производњом или неадекватним одговором циљног органа на прогестерон. У ендометријуму долази до неразвијености жлезда, строме, крвних судова, недовољне акумулације гликогена, протеина, фактора раста, прекомерне количине проинфламаторних цитокина, што доводи до неадекватног развоја јајне ћелије и, као резултат тога, долази до побачаја.

Код већине жена са уобичајеним побачајем, ниво прогестерона у другој фази циклуса био је у границама нормале, а према функционалним дијагностичким тестовима, постојао је изражен НЛФ.

Развој НЛФ-а указује на неколико путева или фактора укључених у патолошки процес - смањење гонадотропин-ослобађајућег хормона, смањење фоликулостимулирајућег хормона, неадекватни нивои лутеинизујућег хормона, неадекватна стероидогенеза или поремећаји рецепторског апарата ендометријума. Тешко је замислити да жена са редовним циклусом и лаком трудноћом, са нормалним (у већини случајева) нивоима прогестерона, има тако тешке поремећаје у систему регулације менструалног циклуса. Највероватније је ствар у ендометријуму, у оштећењу његовог рецепторског апарата. У случају поремећаја репродуктивне везе циљног органа, одговор организма на нормалан ниво хормона је недовољан и клинички (према функционалним дијагностичким тестовима) могу се приметити манифестације хипофункције.

Наше студије пацијенткиња са клиничким манифестацијама хипофункције и хипоплазије материце показале су да је код једног броја жена ниво стероидних хормона у крви током динамике менструалног циклуса био у границама нормале. Ово нам је омогућило да утврдимо присуство двофазног менструалног циклуса. Садржај естрадиола у плазми је такође био нормалан. Међутим, примећена је неслагања између нивоа естрадиола и вредности кариопикнотичког индекса, што је довело до претпоставке о неадекватном одговору на дејство хормона. Производња прогестерона је такође одговарала нормалним вредностима, односно садржај прогестерона у другој фази циклуса указивао је на пуну стероидогену активност жутог тела - 31,8-79,5 нмол/л. Приликом проучавања функционалног стања ендометријума код ових пацијенткиња, утврђено је да је садржај укупног естрадиола у цитозолу и у ћелијским једрима значајно смањен уз његов нормалан садржај у плазми, а број цитоплазматских и нуклеарних рецептора је поуздано смањен. Приликом испитивања жена са уобичајеним побачајем у касној трудноћи, утврђено је да су у пролиферативној фази циклуса промене у пријему полних хормона незнатне у поређењу са онима код практично здравих жена.

Промене се састоје од двоструког повећања садржаја нуклеарних естрогенских рецептора (p<0,05) и троструког повећања нуклеарних прогестеронских рецептора (p<0,05). Међутим, значајне разлике у пријему полних хормона између здравих жена и жена са уобичајеним касним побачајем откривене су у секреторној фази циклуса. Ниво цитоплазматских, нуклеарних и укупних естрогенских рецептора се повећао. Садржај нуклеарних рецептора се повећао у значајно већој мери него садржај цитоплазматских рецептора (p<0,05). Највеће промене у секреторној фази циклуса код жена са побачајем примећене су у садржају нуклеарних прогестеронских рецептора, који се повећао 3 пута. Нивои цитоплазматских и укупних прогестеронских рецептора су се незнатно повећали. Промене у садржају рецептора оба полна хормона праћене су повећањем односа рецептора ЕР/РП у корист естрогенских рецептора у поређењу са овим подацима у контролној групи. У том смислу, клинички је одређен НЛФ.

Дакле, код бројних пацијенткиња са побачајем, са довољном производњом полних хормона, може да се одржи морфолошка заосталост и инфериорност једне од најважнијих карика репродуктивног система - ендометријума материце. За биолошки ефекат хормона на ткива није важан само ниво стероида у телу, већ и очување свих могућих начина реализације хормонског ефекта.

Код многих жена са побачајем, дефектна лутеална фаза је повезана са другим узроцима, а не са дефектном стероидогенезом: честим побачајима са киретажом слузокоже материце, хроничним ендометритисом, малформацијама материце и инфантилизмом, интраутериним адхезијама. Лечење таквих пацијенткиња прогестероном, по правилу, не производи ефекат. Стога, приликом дијагностиковања НЛФ-а, треба имати диференциран приступ обнављању репродуктивне функције. Такође се сматра да поремећаји у рецепторској вези могу бити резултат оштећене експресије гена рецептора прогестерона. Специфични молекули за лечење могу се добити клонирањем.

Тренутно постоје студије које наглашавају да смањење нивоа хормона током трудноће није последица чињенице да мајка има поремећаје, већ да неадекватно оплођена јајна ћелија не стимулише мајку да правилно производи хормоне. Формирање инфериорне оплођене јајне ћелије може бити последица хиперсекреције ЛХ и хипосекреције ФСХ у првој фази циклуса. Хипоестрогенизам у фази селекције доминантног фоликула доводи до смањења овулаторног врха ЛХ и смањења нивоа естрадиола, успоравања брзине развоја преовулаторног фоликула, превремене индукције мејозе, интрафоликуларног презревања и дегенерације ооцита. Смањење производње естрадиола доводи до неадекватне производње прогестерона и одсуства правилне секреторне трансформације ендометријума. Под овим условима, стимулација фоликулогенезе ће дати бољи ефекат него постовулаторна примена прогестерона.

Дакле, напредак молекуларне биологије и ендокринологије нам омогућава да констатујемо да НЛФ није чест узрок побачаја, како се веровало пре 10 година. НЛФ може бити узрокован другим поремећајима који се не могу елиминисати само прописивањем препарата прогестерона током трудноће. Бројне мултицентричне студије су показале неефикасност таквог приступа лечењу побачаја.

Лечење се може прописати тек након јасне дијагнозе и разумевања механизама прекида трудноће.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]