Бактеријски узроци неуспеха трудноће

Поред вирусне инфекције, бактеријска инфекција и бактеријско-вирусне асоцијације играју значајну улогу у прекиду трудноће.

Последњих година објављене су студије које показују улогу поремећаја у нормалној микрофлори гениталног тракта у превременом прекиду трудноће. Код спорадичног прекида, инфекција је водећи узрок губитка, посебно у другом и трећем тромесечју трудноће. Хориоамнионитис је обично резултат узлазне инфекције, што је типичније за други тромесечје трудноће. Инфекција може директно утицати на фетус, а могуће је и због активације проинфламаторних цитокина који имају цитотоксични ефекат. Губитак трудноће може бити повезан са хипертермијом, повишеним нивоом простагландина и превременом руптуром феталне бешике услед микробних протеаза.

Што се тиче уобичајеног побачаја, улога инфекције покреће многа контроверзна питања и многи сматрају да инфекција код уобичајеног побачаја не игра такву улогу као код спорадичног побачаја. Међутим, последњих година, многе студије су показале важну улогу инфекције код уобичајеног побачаја.

Бактеријска вагиноза се јавља код скоро половине жена са уобичајеним побачајем инфективног порекла.

Хламидијална инфекција, према многим истраживачима, налази се код 57,1% и 51,6% жена са побачајем, респективно. Предлаже се скрининг преглед жена које планирају трудноћу на присуство хламидије. Према неким ауторима, деловање хламидије се одвија путем инфламаторних цитокина. Међутим, већина истраживача сматра да је хламидијална инфекција чешћа код пацијенткиња са неплодношћу, него код побачаја.

Према многим ауторима, стрептокока групе Б је често повезана са заостајањем у расту фетуса и периодично се детектује у културама грлића материце код 15-40% трудница. Инфекција може довести до превремене руптуре мембрана, превременог порођаја, хориоамнионитиса и бактеријског постпорођајног ендометритиса. Болести новорођенчади се јављају код 1-2% заражених мајки. Новорођенчад, посебно превремено рођене бебе, развијају болести изазване стрептококом групе Б - упалу плућа, менингитис, сепсу, које су веома тешке.

Према већини истраживача, побачај карактерише не моноинфекција, већ комбинована урогенитална инфекција, која се често јавља у субклиничком облику, што отежава њено откривање.

Да бисмо разјаснили улогу опортунистичких микроорганизама у настанку побачаја, заједно са микробиолошком лабораторијом, спровели смо широк спектар идентификације врста микроорганизама (представника опортунистичких врста сапрофита, патогена) вагиналне микроценозе, грлића материце и ендометријума ван трудноће код три групе жена: са уобичајеним побачајем јасно инфективне генезе (хориоамнионитис, ендометритис, инфицирани фетус), са трудноћом која се не развија без очигледних знакова инфекције и код здравих жена у репродуктивном добу.

Микробиолошке студије стругања ендометријумске траке код жена из три групе показале су да је асимптоматска перзистенција микроорганизама у ендометријуму откривена код 67,7% жена са инфективном генезом побачаја, код 20% жена са историјом неразвијене трудноће и није откривена у контролној групи. У ендометријуму је откривено више од 20 врста опортунистичких микроорганизама. Укупно је изоловано 129 сојева, укључујући облигатне анаеробе, који су чинили 61,4% (бактероиди, еубактерије, пептострептококе итд.), микроаерофиле - 31,8% (преовладавале су гениталне микоплазме и дифтероиди) и факултативне анаеробе - 6,8% (стрептококе групе Д, Б, епидермални стафилококи). Само 7 жена је имало монокултуре, док су остале имале асоцијације од 2-6 врста микроорганизама. Квантитативна процена раста микроорганизама показала је да се масивно засејавање (10³ ^-10⁶ CFU ^/ ml) ендометријума догодило само код 6 од 50 жена са позитивним резултатима културе ендометријума. Све ове жене имале су аеробно-анаеробне асоцијације и микоплазме са превлашћу колиформних бактерија или стрептокока групе D. Ове пацијенткиње су имале најоптерећенију анамнезу у погледу броја спонтаних побачаја. Код преосталих жена, количина микрофлоре у ендометријуму била је у распону од 10² ^-5x10⁶ CFU ^/ ml ендометријалног хомогената.

Утврђена је јасна веза између присуства микроорганизама у ендометријуму и морфолошких промена у структури ендометријума. Хистолошка верификација дијагнозе „хроничног ендометритиса“ спроведена је када су у строми ендометријума добијеној у фази I менструалног циклуса откривени инфилтрати који се састоје углавном од лимфоцита, плазма ћелија, као и хистоцита и неутрофила, што је у складу са подацима из литературе. Хистолошки знаци хроничног инфламаторног процеса пронађени су код 73,1% испитаних жена главне групе и код 30,8% жена упоредне групе и нису откривени код жена контролне групе.

Приликом поређења резултата паралелног хистолошког и микробиолошког прегледа ендометријума добијеног у првој фази менструалног циклуса, утврђено је да су у случајевима изолације микроорганизама из ендометријума, хистолошки знаци упале откривени у 86,7% случајева. Истовремено, са хистолошком дијагнозом хроничног ендометритиса, стерилне ендометријалне културе су пронађене код 31,6% жена. Ови резултати указују, с једне стране, на водећу улогу опортунистичких микроорганизама у перзистенцији инфламаторног процеса у ендометријуму, а са друге стране, на наше непотпуно откривање узрочника хроничног ендометритиса, првенствено, очигледно, због вирусне и хламидијске етиологије, будући да приближно 1/3 верификованих хистолошких дијагноза хроничног ендометритиса није потврђено изолацијом патогена.

Поред тога, утврђено је да је уз перзистенцију микроорганизама у ендометријуму, 70% жена имало манифестације дисбиозе у вагиналној микроценози. Истовремено, у групи жена са стерилним ендометријалним културама, састав вагиналне микроценозе је код огромне већине пацијенткиња (73,3%) испуњавао критеријуме норме.

Дисбиотичке манифестације у вагиналној микроценози састоје се од наглог смањења количине лактофлоре, превласти микроорганизама као што су гарднерела, бактероиди, фузобактерије, вибриони, тј. код ове групе жена, облигатна анаеробна компонента је преовлађивала у вагиналној микрофлори, док је код групе жена са стерилним ендометријалним културама водећа компонента у вагиналној микроценози била лактобацили.

Што се тиче микрофлоре цервикалног канала, стерилне културе секрета биле су релативно ретке у обе групе (код 8% и 37,8% жена у главној и упоредној групи, али статистички значајно ређе у главној групи жена). У случајевима када се раст микроорганизама детектује у цервикалној слузи код жена главне групе, асоцијације неколико бактеријских врста су знатно чешће. Водећи патогени гнојно-инфламаторних процеса као што су ешерихија, ентерококе, гениталне микоплазме и облигатни анаероби (бактероиди, пептострептококе) налазе се 4 пута чешће у цервикалном каналу жена са перзистенцијом микроорганизама у ендометријуму. Гарднерела, мобилункус, клостридија пронађене су у цервикалном каналу само код пацијенткиња са перзистенцијом микроорганизама у ендометријуму.

Развој дисбиотских процеса у микроценози доњег гениталног тракта је водећа патогенетска карика у механизму узлазне инфекције ендометријума, посебно код пацијенткиња са истмичко-цервикалном инсуфицијенцијом. С обзиром на то да је састав вагиналне микроценозе хормонски зависно стање, смањење нивоа отпорности на вагиналну колонизацију може бити повезано са хормонском инсуфицијенцијом, што се јавило код већине наших пацијенткиња.

Недавне студије су показале да се локални имунитет мења на позадини хроничног ендометритиса. Ако су у ендометријуму здравих жена ван трудноће Б-, Т-, НК-ћелије, макрофаги присутни у безначајним количинама, онда код хроничног ендометритиса долази до оштре активације ћелијских и хуморалних инфламаторних реакција на локалном нивоу. То се изражава у повећању леукоцитарне инфилтрације ендометријума, броја Т-лимфоцита, НК-ћелија, макрофага, у наглом повећању титара IgM, IgA, IgG. Активација локалних имуних реакција може довести до поремећаја плацентације, инвазије и развоја хориона и, на крају, до прекида трудноће ако се то деси на позадини хроничног ендометритиса.

Дуготрајна вирусно-бактеријска инфекција може довести до промене антигенске структуре инфицираних ћелија због стварних инфицираних антигена укључених у структуру површинских мембрана и формирања нових ћелијских антигена одређених ћелијским геномом. У овом случају, развија се имуни одговор на хетерогенизоване аутоантигене, што доводи до појаве аутоантитела, што, с једне стране, има деструктиван ефекат на ћелије самог тела, али, с друге стране, представља заштитну реакцију усмерену на одржавање хомеостазе. Аутоимуне реакције, вирусно-бактеријска колонизација ендометријума су међу најчешћим етиолошким факторима који узрокују развој хроничног облика ДИК синдрома.

У случају трудноће, аутоимуне реакције и активација инфекције могу довести до развоја дисеминоване интраваскуларне коагулације, појаве локалне микротромбозе у подручју плацентације са формирањем инфаркта праћених абрупцијом плаценте.

Дакле, хронична мешовита вирусно-бактеријска инфекција код пацијената са уобичајеним побачајем, која дуго траје у телу и остаје асимптоматска, доводи до активације хемостазе и имуног система на локалном нивоу, који су директно укључени у процесе смрти и одбацивања јајне ћелије.

У условима хроничног ендометритиса током гестацијског процеса, имуни систем, еволутивно одређен да препозна и елиминише стране антигене, може изазвати неадекватан одговор мајчиног тела на развој трудноће.

Недавне студије су показале да код више од 60% жена са уобичајеним побачајем, крвне ћелије (лимфокини и моноцити) након инкубације са трофобластним ћелијама in vitro производе растворљиве факторе који имају токсични ефекат на процесе развоја ембриона и трофобласта. Код жена са нетакнутом репродуктивном функцијом и код којих су побачаји узроковани генетским или анатомским разлозима, овај феномен се не детектује. Биохемијска истраживања су открила да ембриотоксична својства припадају цитокинима које производе CD4+ ћелије типа 1 и, посебно, интерферону.

Интерферонски систем је формиран у филогенези истовремено са имуним системом, али се разликује од овог другог. Ако је имуни систем усмерен на одржавање константности протеинског окружења тела, његова функција је да препозна и уништи стране супстрате који су продрли у тело, укључујући вирусе и бактерије, онда интерферон штити тело од ширења страних генетских информација и сопствени генетски материјал од деструктивних ефеката. За разлику од имуног система, интерферонски систем нема специјализоване органе и ћелије. Он постоји у свакој ћелији, пошто свака ћелија може бити инфицирана и мора имати систем за препознавање и елиминисање страних генетских информација, укључујући вирусне нуклеинске киселине.

У зависности од извора производње, интерферони се деле на

• Тип I - неимуни (ово укључује α-IFN и β-IFN). Овај тип интерферона производе све нуклеарне ћелије, укључујући и оне неимунокомпетентне;
• Тип II - имуни - γ-IFN - његова производња је функција имунокомпетентних ћелија и реализује се у процесу имуног одговора.

Свака врста интерферона има свој ген. Гени интерферона су локализовани на хромозомима 21 и 5. Нормално, они су у репресованом стању и индукција је неопходна за њихову активацију. ИФН који се лучи као резултат индукције ослобађају ћелије у крв или околну међућелијску течност. У почетку се веровало да је главна биолошка улога интерферона његова способност да створи стање имунитета на вирусну инфекцију. До сада је утврђено да је ефекат интерферона много шири. Они активирају ћелијски имунитет појачавањем цитотоксичности природних убица, фагоцитозе, презентације антигена и експресије антигена хистокомпатибилности, активације моноцита и макрофага итд. Антивирусни ефекат интерферона повезан је са његовом индукцијом синтезе два ензима унутар ћелије - протеин киназе и 2-5' олигоаденилат синтетазе. Ова два ензима су одговорна за индуковање и одржавање стања имунитета на вирусну инфекцију.

Иако систем интерферона не спречава продор вирусне честице у организам, он оштро ограничава њено ширење. Истовремено, антипролиферативни и имуномодулаторни ефекти интерферона могу значајно допринети спровођењу антивирусног ефекта интерферона. Систем интерферона може блокирати пролиферацију ћелија заражених вирусом и истовремено конфигурисати скоро све везе имуног система да елиминишу патоген. Тако је повезана интеракција имуног система и система интерферона. У овом случају, интерферон је прва линија одбране од вируса, а имуни систем долази до изражаја мало касније. У зависности од дозе интерферона, он утиче на производњу антитела од стране Б ћелија. Процес формирања антитела регулишу Т-помоћници. Т-помоћници, у зависности од антигена главног комплекса хистокомпатибилности који се на њима експримирају, деле се на два подтипа Th1 и Th2. Цитокини, који укључују γ-IFN, сузбијају формирање антитела. Све врсте интерферона стимулишу практично све функције макрофага и промовишу функционалну активност NK ћелија, које спроводе неспецифичну и антиген-зависну лизу ћелија заражених вирусом.

Током физиолошке трудноће долази до сложеног реструктурирања интерферонског система, у зависности од гестацијске старости. У 1. тромесечју, бројни аутори примећују активацију интерферонгенезе са њеним накнадним смањењем у 2. и 3. тромесечју. Током трудноће, интерферон производе не само крвне ћелије мајке, већ и ћелије и ткива феталног порекла. Према својим физичким и биолошким својствима, трофобластични интерферон припада IFN-α и одређује се у крви мајке и фетуса. У 1. тромесечју, трофобласт производи 5-6 пута више интерферона него у 3. тромесечју. Под утицајем вируса, трофобласт лучи смешу интерферона.

Једна од функција интерферона током трудноће је спречавање трансплаценталног ширења вирусне инфекције. Током вирусне инфекције, ниво интерферона се повећава и у крви мајке и у крви фетуса.

Још један патогенетски механизам антивирусне активности трофобластног интерферона повезан је са његовом способношћу да индукује експресију антигена класе I главног комплекса хистокомпатибилности на трофобласту. То доводи до повећане активности ћелија укључених у интеракцију са вирусима: цитотоксичних Т ћелија, макрофага, NK ћелија и тиме до активације локалних инфламаторних промена, помоћу којих се спречава ширење вирусне инфекције са мајке на фетус. Међутим, прекомерна активација инфламаторних цитокина, укључујући интерфероне, великом дозом инфекције може довести до развоја имуних реакција усмерених на елиминацију патогена уз истовремени поремећај нормалног развоја и функције трофобласта и плаценте.

У последње време, интерферон-γ се сматра цитотоксичним фактором код жена са уобичајеним побачајима. Познато је да нормалан статус интерферона карактерише низак садржај у серуму (>4 U/ml) и изражена способност леукоцита и лимфоцита да производе ове протеине као одговор на индукторе. У нормалним условима, све врсте интерферона се синтетишу у одређеном пропорционалном односу. Диспропорција у производњи различитих врста интерферона може довести до развоја патолошког процеса. Акутне вирусне инфекције доводе до наглог повећања нивоа серумског интерферона, док се истовремено активирају интрацелуларни антивирусни механизми зависни од интерферона. У примарној епизоди гениталног херпеса, брзина активације интерферонског система у антивирусној одбрани није довољно висока да успори ширење вируса. Ово, очигледно, може бити један од разлога за хроничност ове болести.

Код рекурентних вирусних инфекција примећује се супресија процеса интерфероногенезе, што се изражава у позадинским индикаторима серумског интерферона у комбинацији са оштро потиснутом способношћу лимфоцита и леукоцита да производе α-, β- и γ-интерферон. Ово стање интерферонског система назива се интерферон-дефицијенција.

Код мешовите хроничне вирусне инфекције, IFN статус карактерише практично потпуно одсуство капацитета леукоцита да производе γ-IFN.

Код аутоимуних поремећаја, стање имуног система и интерферона најчешће карактерише присуство инверзних корелација: са нормалним или чак повишеним нивоом функционисања имуног система, примећује се инхибиција генезе интерферона.

Дакле, и аутоимуне патологије и хроничне вирусне болести карактерише дубоко сузбијање генезе интерферона – стање дефицита интерферона. Разлика између њих је само у супротној динамици серумског интерферона: код аутоимуних стања овај други је повишен, док код хроничних мешовитих вирусних инфекција остаје у оквиру фонских вредности.

Степен супресије производње интерферона указује на тежину хроничног процеса и потребу за адекватном терапијом узимајући у обзир идентификоване промене параметара ИФН статуса.

Као што је горе поменуто, Т-хелпери се деле на два типа у зависности од експримираних антигена главног комплекса хистокомпатибилности, као и од врсте секретованих цитокина: Th1 и Th2. ТМ ћелије луче IL-2, TNF-β, IFN-γ, који стимулишу процесе ћелијског имунитета. Th2 ћелије луче il-4, il-5, il-10, који инхибирају реакције ћелијског имунитета и промовишу индукцију синтезе антитела. Током нормално развијајуће трудноће, почев од раних фаза, у крви преовладавају Th2 цитокини - регулаторни. Њих лучи фетоплацентарни комплекс током сва три триместра и истовремено се одређују и у децидуалном ткиву и у ћелијама плаценте. Th1 цитокини (IFN-γ и il-2) се синтетишу у безначајним количинама у поређењу са количином цитокина у првом триместру и једва се одређују у другом и трећем триместру. Th1 и Th2 цитокини су у антагонистичким односима. Ово објашњава присуство високих нивоа Th2 током нормалне трудноће. Верује се да Th2 цитокини блокирају ћелијске имуне одговоре, подстичу развој и инвазију трофобласта и стимулишу стеоидогенезу (прогестерон, hCG). Истовремено присуство малих количина γ-IFN је неопходно да би се ограничила инвазија трофобласта.

У случају клиничке претње побачаја, цитокински профил се мења ка превласти γ-IFN и il-2, са минималним садржајем H-4 и il-10. Већина Т-хелпера у ендометријуму жена са уобичајеним побачајем припада Th1 типу. Ова варијанта цитокинског одговора праћена је производњом il-2, γ-IFN, и овај одговор не зависи од старости нити броја претходних трудноћа.

Проинфламаторни цитокини активирају цитотоксична својства NK ћелија и фагоцитну активност макрофага, који се налазе у повећаним количинама у ендометријуму и децидуалном ткиву пацијената са хроничним ендометритисом и могу имати директан штетан ефекат на трофобласт. Познато је да Th1 цитокини инхибирају синтезу хуманог хорионског гонадотропина. Укратко, процеси који индукују проинфламаторне цитокине инхибирају и, на крају, могу зауставити развој трудноће у њеним раним фазама, чиме учествују у патогенези уобичајеног побачаја.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]