Антифосфолипидни синдром и побачај

Антифосфолипидни синдром је најчешћи узрок тромбофилних компликација и пратећег губитка трудноће. Постоје примарни антифосфолипидни синдром и секундарни - ако постоји и аутоимуна болест (најчешће је системски лупус еритематозус). Не постоји велика разлика у свим параметрима између примарног антифосфолипидног синдрома и секундарног, само секундарни симптоми аутимунске болести. Постоји и "катастрофални антифосфолипидни синдром".

Узрок антифосфолипидног синдрома остаје нејасан, верује се да је улога вирусних инфекција. Патогенеза антифосфолипидног синдрома је због чињенице да су аутоантибодије са хетерогеном специфичности усмерене против негативно наелектрисаних фосфолипида или протеина који везују фосфолипид.

На основу бројних студија радне групе стручњака из ове области, сљедећи критеријуми за антифосфолипидни синдром су усвојени на последњем симпозијуму у септембру 2000. Године у Француској, како би се упоредили студије спроведене у различитим земљама.

Критеријуми за класификацију и дефинисање АПС-а

Клинички критеријуми

Васкуларне тромбозе - једна или више клиничких епизода артеријских, венских у било ком ткиву или органу. Тромбозу треба потврдити доплерометријским или хистолошким испитивањем, изузев тромбозе површинских малих вена. За хистолошку потврду, тромбозе не треба да буду праћене упалним процесима у васкуларном зиду.

У трудноћи:

• Једна или више нејасних смртних случајева морфолошки нормалног фетуса су старије од 10 недеља гестације, са нормалном морфологијом која се даје ултразвучним скенирањем или директним прегледом фетуса.
• Једно или више превремено рођених морфолошки нормалних новорођенчади до 34 недеље гестације због прееклампсије или еклампсије, или тешке плацентне инсуфицијенције.
• Три или више нејасних узрока спонтаних спавала пре 10 недеља трудноће код мајке након искључивања анатомских, хормоналних и генетских узрока прекида.

Лабораторијски критеријуми:

• Антикардиолипинских антитела ИгГ и / или ИгМ изотипа у крви, средње или високе титра од 2 или више пута заредом у студији са интервалу од 6 недеља, испитиван стандардним ЕЛИСА бета2-гликопротеин-1-зависних антикардиолипинских антитела.
• Лупус антикоагулант присутан у плазми 2 или више пута у низу, када се тестира у интервалима од 6 недеља, прегледан према упутствима Међународног друштва за тромбозу и хемостазу на следећи начин:
  • Издужење фосфолипидно зависне коагулације у коагулационим тестовима: активирано парцијално тромбопластинско време (АПТТ); време коагулације са козом; истраживање са змијским отровом; продужење протромбинског времена, текстурин-време.
  • Немогућност корекције времена коагулације у тесту скрининга у смеши са нормалном плазмом слабе плочице.
  • Скраћивање или исправљање продуженог времена коагулације додавањем вишка фосфолипида тесту скрининга.
  • Искључивање других коагулопатија, тј. Инхибитор фактора ВИИИ, хепарин и други.

Од лабораторијских тестова критеријума искључене попут ниским нивоима антикардиолипинских антитела, ИгА- антикардиолипинских антитела, анти-бета2-гликопротеин-1, антитела на протромбина, или аннекин неутралних фосфолипида, лажно позитивне Вассерманн реакције.

Радна група сматра да ови методи захтевају даље истраживање. Што се тиче анти-бета2-гликопротеина-1, који, према мишљењу већине истраживача, игра кључну улогу у развоју тромбофилије, овај тест захтева лабораторијску стандардизацију и техничко побољшање. Можда ће у будућности овај тест бити главни критеријум у дијагнози антифосфолипидног синдрома.

Тренутно су се појавиле студије о улози анти-бета2-гликопротеин-1 ИгА и ИгГ у развоју антифосфолипидног синдрома. У групама жена са клиничком сликом антифосфолипидног синдрома у одсуству кардиолипинских антитела и БА, откривен је висок ниво ових антитела.

Према објављеним подацима, инциденца антифосфолипидног синдрома код пацијената са уобичајеним губитком трудноће је 27-42%.

Учесталост популације овог стања у нашој земљи није проучавана, ау Сједињеним Државама је 5%.

Постоје две класе антифосфолипидних антитела формираних под утицајем ендогених стимулуса:

1. Антифосфолипидна антитела ин витро фосфолипидзависимие продужавање реакцију коагулације делујући на Ца ²⁺ - зависна везивање протромбинског и фактора Кса, Ва током монтаже протромбина активатора комплекса (протромбиназе) - лупус антикоагулантне (ЛА);
2. Антифосфолипидна антитела, која се одређују имунолошким тестовима на бази кардиолипин - антицардиолипин антитела (АКА).

Аутоантибодије на фосфолипиде могу се јавити под утицајем егзогених и ендогених стимулуса. Ексогени стимуланси су углавном повезани са инфективним антигеном, доводе до формирања пролазних антитела која не изазивају тромбемболијске поремећаје. Примјер таквих егзогених антифосфолипидних антитела је антитела која су откривена Вассермановом реакцијом.

Антитела произведена ендогеним дражењем су повезана са оштећеном ендотелијалном хемостазом. Ови Антифосфолипидна антитела изазвати тромбоемболијских поремећаја често су повезани са потезима, срчаних напада код младих људи, са друге тромбозе и тромбоемболије, развој Снедона синдром. Објашњење за овај феномен је прибављен последњих година, када утврди да везивање антитела присутних у серуму аутоимуних болесника, али не-инфективне болести, кардиолипин, неопходна је компонента плазми (кофактора), која је идентификована као бета-1-гликопротеина бета1- ГП-1). У детаљније проучавање овог феномена, научници су показали да антитела кардиолипин изолованог из серума пацијената са аутоимуним болестима, реагује са кардиолипин само у присуству УГП-1, док је везивање антитела за кардиолипин (АКА) је синтетисано у болесника са различитим инфективним болестима ( маларија, инфективна мононуклеоза, туберкулоза, хепатитис a и сифилис), није потребна кофактора у систему. Штавише, додавање бета 2 ГП-1 у неким случајевима да спречи интеракцију серума болесника са инфективним болестима кардиолипин. У клиничкој анализи резултата показало да је развој од тромбозе повезане са синтезу кофактора-зависних антитела за кардиолипин. Међутим, друге податке, чак и код болесника са антифосфолипидним синдромом, упркос присуству бета2-ГП-1, способност антитела да фосфолипида (АФА) је узрокована да интерагује са кардиолипин и другим факторима. Дакле, везивање антитела са ниским афинитетом антифосфолипидном кардиолипин у великој мери зависи од присуства кофактора система него је потребно у случају присуства у серуму пацијената са повишеним авидитета антителима. Напротив, А.Е. Гхарави (1992) наглашава да је зависност кофактора карактеристична за велика антитела. Раније, у оквиру студијске серумима из пацијената са антифосфолипидном синдром је показано да имају у серуму, поред антифосфолипидна антитела садрже велики број разноврсних протеина фосфолипида везују реагују са ањонских фосфолипида (аполипопротеина, липоцортин, плаценте антикоагулантне протеина, инхибитори згрушавања, ц-реактивни протеина итд.).

Наведени подаци сугерисали присуство најмање две популације везивања-кардиолипин антитела. Неки од њих ( "инфективне" антитела) имају способност да директно препозна негативно наелектрисане епитопе фосфолипиде, док су други ( "аутоимуне" антитела) реагује са сложеном епитопом коју изфосфолипида и бета2-ГП-1, и евентуално друге фосфолипидсвиазиваиусцхих протеина.

Развој тромботичких компликација повезан је са синтезом "аутоимуних" (зависних од кофактора) антитела.

У акушерској пракси, велики значај је лупус антикоагулант. Верује се да идентификација лупус антикоагуланс у крви представља квалитативно израз акције појединих нивоа аутоантитела фосфолипида (кардиолипин, пхоспхатидилетханол, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилиназитол, фосфотидиловаиа киселина) током хемостазе.

Изузетно занимљив приступ у тумачењу имунолошких аспеката спонтаних побачаја представљен је у радовима А. Беер и Ј. Квак (1999, 2000). Аутори разликују 5 категорија имунолошких поремећаја који су узрок повременог побачаја, неуспјеха ИВФ-а и неких облика неплодности.

1. И категорија - компатибилност супружника на ХЛА систему и повезивање сада познатих антигена ХЛА система са репродуктивним повредама. Компатибилност за ХЛА, према ауторима, доводи до неефикасне "камуфлаге" плаценте и чини га доступним имунитету мајке.
2. ИИ категорија - антифосфолипидни синдром, повезан са циркулацијом антифосфолипидних антитела. Инциденција антифосфолипидног синдрома међу пацијентима са повременим побачајима је 27-42%. Патогенетичка основа неуспешног завршетка трудноће са АПС-ом је тромботичка компликација која се јавља на нивоу утеро-плацентног базена. Осим тога, фосфотидилсерин и фосфотидил-етаноламин играју важну улогу у процесу имплантације, као "молекуларног лепка". У присуству антитела на ове фосфолипиде, диференцијација цитотрофобласта у синтетиотрофобласт може бити оштећена, што доводи до смрти трудноће у раним фазама.
3. ИИИ категорија имунолошких поремећаја укључује антидуклеарна, антихистонска антитела која чине 22% спонтаних имунолошких генеза. Ако су ова антитела присутна, не може бити манифестација аутоимуних болести, али запаљене промене се налазе у плаценти.
4. ИВ категорија - присуство антисперма антитела. Ова категорија имунолошких поремећаја јавља се код 10% пацијената са повременим побачајима и неплодношћу. Антисперма антитела се детектују када жене имају антифосфолипидна антитела у серин или етаноламин.
5. В категорија - најстроже, да носи 45% жена са неуспелима ИВФ са повредом имплантације. У овој категорији се разликују неколико секција.

Одељак 1 односи се на повећање садржаја ЦД 56 природног убице у крви преко 12%. Према ауторима, са порастом ЦД 56+ изнад 18% - увек смрт ембриона. Ова врста ћелија се одређује иу крви иу ендометрију. Поред цитотоксичне функције, синтетишу проинфламаторне цитокине, укључујући ТНФа. Као резултат тога, вишак проинфламаторних цитокина повријеђених имплантације процесе, оштећење настаје тропобласт ћелије са каснијим развојем Тропобласт болести, плаценту и смрт ембриона / фетуса (сличан подацима добијеним других аутора).

Други део категорије В повезан је са активацијом ЦД19 + 5 + ћелија. Ниво изнад 10% сматра се патолошким. Главни значај ових ћелија повезан је са производњом антитела на хормоне који су кључни за нормалан развој трудноће: естрадиол, прогестерон, хорионски гонадотропин. Поред тога, могу бити антитела на хормоне штитњака, хормоне раста. У патолошким активације ЦД 19 + 5 + развија лутеална фаза инсуфицијенције, неадекватан одговор на овулацију стимулације синдром "јајника отпоран" прерано "старења" јајника, прераног менопаузи. Поред директног ефекта на хормона наведених у прекомерном активношћу ових ћелија се посматра недостатак припремних реакција на имплантацију у ендометријума и миометриум, и даље у децидуалном ткиву. Ово се манифестује у запаљивим и некротичним процесима у децидуи, у супротности са формирањем фибриноида, у прекомерном депозиту фибрина.

Одељак 3 је повезан са високим садржајем ЦД 19 + 5 + ћелија које производе антитела неуротрансмитерима. Укључујући серотонин, ендорфин и енкефалин. Ова антитела доприносе отпорности јајника на стимулацију, утичу на развој миометриума, доприносе смањењу циркулације крви у материци током имплантације. Ако су ова антитела присутна, пацијенти могу имати депресију, фибромиалгију, поремећај спавања, поремећај панике.

Овако диференциран приступ нам омогућава да индивидуално приступимо рјешавању проблема улоге различитих имунолошких аспеката у настанку губитка трудноће. Нажалост, таква јасна подела у клиничкој пракси не функционише. Најчешће, пацијенти с антифосфолипидним синдромом могу имати антитела на ХЦГ и антитихидна антитела, итд.

У последњих неколико година, проблем алоимунских односа у вези са компатибилношћу са антигеном ХЛА система је веома широко разматран. Многи истраживачи доводе у питање постојање овог проблема, имајући у виду да ХЛА антигени нису изражени на трофобласту. Студије о овом питању су подигнуте још седамдесетих. Један број истраживача веровао је да је сензибилизација леукоцита као што је еритроцит пропраћена спонтаним абортусом трудноће. Са Рхесусом и АБО-конфликтном трудноћом, најчешћа компликација трудноће представља пријетњу његовом прекиду. Али чак и без сензибилизације, претња прекида је најчешћа компликација. Чак и са тешким оштећењем фетуса и његовом смрћу од хемолитичке болести, прекид трудноће се често не дешава спонтано. Рад који смо извели већ дуги низ година показали су да уобичајени спонтани сплав, по правилу, нема директну етиолошку везу са сензибилизацијом Рх и АВО. Чести прекиди, нарочито у периоду после 7-8 недеља (време појаве фактора Рх у фетуса), може да доведе до појаве сензибилизације, што компликује ток трудноће. Код спровођења такве трудноће постоје сложени проблеми. Да ли је потребно да се прегледају и лече стални побачај, ако рх осетљивост пацијента, како би наставили трудноћу у раној фази, могу се добити од плода едематозног облика хемолитичке болести у својим каснијим периодима.

Посебна пажња посвећена је литератури на питање улоге хистокомпатибилних антигена у побачајима. Вероватноћа алосензитиса мајчиног организма на феталне леукоцитне антигене је довољно висока, с обзиром на њихову рану формацију и способност продирања у плаценту. Питање етиолошке улоге сензибилизације леукоцита се сматра екстремно контрадикторним. Многи истраживачи етиолошки повезују леукосензитивност са побачајима и препоручују имуносупресивну терапију.

Анализа података је показала да код здравих мултипароус жена антилеикотситарнаиа осетљивост се јавља много чешће него код жена са рекурентном спонтаних побачаја (односно 33,6% и 14,9%). Ово открива велики број функција: жене које су имале више трудноћа завршила нормалан порођај леикосенсибилизатсииа је 4 пута чешће од оних који су прекинули трудноћу намерни абортус (односно 33,6% у односу на 7,2%). Честа детекција ових антитела у крви здравих, вишебојних жена сведочила су на њихову безопасност за репродукционе процесе. С друге стране, повећање учесталости појаве крви у здравих жена и леукоагглутинатинг лимпхоцитотокиц антитела као још нормалне трудноће, порођаја раскинут, а означава физиолошки него патолошки значај изосенсибилизатсии датих врста. Производи противолеикотситарних антитела је природан процес, јер плод мора садржати трансплантације антигене који нису компатибилна са њиховом мајком, и изгледа да штите фетус из штетног ефекта имуних ћелија мајке.

Према истраживању, приликом проучавања индекса целуларног имунитета код трудница са сплавовима, није било могуће пронаћи значајне разлике у њима од жена са физиолошки насталом трудноћом. Значај витх фитохемаглутинин бласт трансформације реакције, интензитет бласттрансформатион реакције лимфоцита у мешовитим култури, садржај серума имуноглобулина нису се значајно разликовале. Истовремено, са спонтаним поремећајем, серум жена значајно је чешће стимулисао ћелијски имунитет, а фактор блокирања серума био је откривен у некомплицираној трудноћи. У физиолошком току трудноће, 83,3% жена је дијагностификовано сензибилизацијом лимфоцита на феталне антигене. У трудницама са повременим побачајима, сензибилизација ћелија била је слабија и мање честа, блокадни ефекат серума је углавном одсутан.

Откривене разлике указују на слабљење блокирајућих особина серума трудница са претећим спонтаним абортусом. Очигледно, имунорегулаторна својства крвног серума играју кључну улогу у развоју трудноће. Са смањењем блокирајућих особина серума, активирају се механизми који доводе до абортуса. Слични подаци су добили многи истраживачи.

Ова теорија улоге блокирајућих особина серума у одржавању трудноће није препозната од стране многих истраживача. Њихова главна мотивација је да постоје жене са нормалном трудноћом, која немају блокирајућа антитела.

Штавише, методе за одређивање блокирајућих антитела нису стандардизоване и имају ниску осетљивост, тако да могу да добију сличне резултате тачно и у различитим лабораторијама. Детекција блокирајућих антитела реакцијом мешане културе лимфоцита такође има низ дефеката:

1. Варијабилност одговора међу различитим пацијентима и чак иста, али спроведена у различито вријеме;
2. тешкоће у процени степена сузбијања, с обзиром на активности блокирања;
3. осетљивост методе није позната;
4. Не постоји стандардизација методе и стандарда за процјену резултата;
5. Не постоји појединачни метод за тумачење података.

Упркос томе, многе групе истраживача сматрају овај проблем међу имунолошким факторима спонтаног побачаја. Сматра се да блокирајућа антитела могу деловати на неколико начина. Они могу бити усмерени против антиген-специфичних рецептора на матерналним лимфоцитима, који спречавају њихову реакцију на антигене фетоплацентних ткива; или могу да реагују са антигеним фетоплацентних ткива и блокирају њихово препознавање од материнских лимфоцита. Такође се вјерује да су блокирајућа антитела анти-идиотипска антитела усмерена против антиген-специфичних страна (идиота) других антитела, тј. Антигени рецептора на површини Т-лимфоцита могу бити повезани и стога спречавају њихову акцију против ембриона. Постоје докази да могу бити повезани са анти-ХЛА-ДР антигеном и анти-Фц рецептор антителима.

Осим блокирања антитела, постоје докази о улози лимфоцитних антитела против лимфоцита мужа. Већина истраживача верује да су они, као и блокада антитела, последица трудноће која се јавља уобичајено. Код 20%, откривене су након прве нормалне трудноће, а 64% од њих има доста и успјешно испоручене жене. Код жена са уобичајеним спонтаним поремећајима, они су много мање чести (од 9 до 23%).

Поред тога, постоје радови који указују на то да присуство антитела специфичних за неутрофил у односу на очинске антигене код мајке може бити праћено тешком неутропенијом у фетусу. Антигени специфични за неутрофилну НА1, НА2, НБ1 и НЦ1 су прво карактерисали Лалезари ет ал. (1960). Други антигени неутрофила НБ2, НД1, НЕ1 открили су Лалезари и сар. (1971), Верхеугт Ф. И др. (1978), ЦлаасФ. Ет ал. (1979).

Н антигени су независни од других антигена присутних на површини неутрофила, као што је ХЛА ф. Најзначајнији антигени који узрокују производњу антитела су антигени НА1 и НБ1. Учесталост детекције неутрофил специфичних антитела варира у различитим студијама од 0.2% до 20%. Ова разлика је због чињенице да су тек недавно постојали методи откривања ових антитела и због тога што је тешка неутропенија код дојенчади ретка. Најчешће ова дјеца рано развијају инфекцију и врло брзо постају сепсе. Према томе, аутори препоручују да код свих новорођенчади са нејасном неутропенијом, нарочито код недоношчади, врши крвне тестове мајке због присуства антитела на неутрофилима. У мајци, присуство антитела на неутрофилије не производи неутропенију, слично Рх антителима, под условом да нису аутоимуне.

Е жене са побачаја може детектовати аутоантитела против њихових лимфоцита - лимпхоцитотокиц аутоантитела која код жена са губитком рецуррент трудноће откривене у 20,5% случајева, док на физиолошком трудноће, нису детектовани.

Смањење блокирајућих особина серума повезано је са компатибилношћу супружника са антигеном система ХЛА (Хуман леицоцитеантигенс). ХЛА система или стари назив "мајор хистоцомпатибилити комплекс" представља групу гена, протеина који служе као маркери за идентитет различитих ћелијској површини којом Т лимфоцити интеракцију путем сопствених рецептора имуног одговора. Први пут су откривени у реакцији одбацивања трансплантације. ХЛА се састоји од групе класа гена И, ИИ и ИИИ, која се налази на шестом хромозому. Овај систем има огроман полиморфизам и само унутар једног хромозома, број могућих комбинација његових гена је 3к10 ⁶.

ХЛА класа И укључује ХЛА-АБ и -Ц лоци - ови гени представљају породицу пептида који реагују са Т-цитотоксичним (ЦД8 +) ћелијама.

У другу класу спадају лоци ХУ \ ДП, -ДК и ДР - они углавном комуницирају са Т-помоћницима (ЦД4 +). Регион ИИИ прима класу гена укључених у примарном запаљенског процеса укључује алел компоненте комплемента Ц2, Ц4 и Бф (пропердине фактор), као и ТНФ (тумор нецросис фацтор) и број изоензима. Поред тога, недавно је откривено да молекули класе И такође комуницирају са НК ћелијама, спречавајући лизу ћелија.

Велика група рецептора имуноглобулин-лике НК ћелија, пронађени на хромозому 19 - тзв некласична лоци ХЛА-Е, -Ф, а Г. Су такође укључени у имунолошке реакције, а локуса ХЛА-Г је експримиран на фетуса тропхобластс.

Алеличне варијанте гена имају другачију учесталост појаве. Симптом фреквенције алела се користи као генетски маркер више патолошких стања.

Последњих година су интензивно проучаване везе ХЛА система са различитим болестима. Дакле, утврђено је да се код болесника са ХЛА Б27 алелом примећују аутоимуне болести, као што је артритис, Реутерсова болест у 95%. Скоро 20 пута чешће од овог антигена се јавља у популацији.

Код 86,4% пацијената с антифосфолипидним синдромом се одређује ХЛА ДК4. Ако имате мужа ХЛА ДК 201 - у 50% случајева ће бити анембрија.

У присуству ХЛА Б14 супружници треба испитати присуство гена адреногениталног синдрома; у ХЛА Б18 вероватноћа детета са аномалијама развоја је велика.

Када хабитуал побачај Пораст инциденце одређени ХЛА-алела и фенотипа: А19, Б8, Б13, Б15, Б35, ДР5, ДР7 њихова инциденца је 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2% , 69,6% и 39,1% у односу на 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% и 22,7%, респективно, код жена са некомплицираном трудноћом.

Поред фенотип ХЛА-а, многи истраживачи сматрају да компатибилност супружника са антигеном ХЛА игра веома велику улогу. Главна идеја је да када компатибилност са ХЛА системом не развија антитела која играју улогу фактора блокирања. Ако су супружници компатибилни за више од 2 ХЛА антигена, ризик од побачаја је скоро 100%.

Компатибилност супружника у систему ХЛА и његов значај у репродукцији дуго времена остаје на пољу пажње имунолога и бабица. Постоји читав низ истраживања о улози лимфоцитотерапије у лечењу повременог побачаја помоћу лимфоцита оца или донатора или обоје. Постоји много присталица ове терапије.

Истовремено, постоје многи противници ове терапије који вјерују да компатибилност вероватно неће играти улогу, а терапија лимфоцита не даје исти ефекат као и код присталица ове терапије.

Различити резултати се добијају из методолошки различитих приступа решавању овог проблема: различитих група пацијената, различитих количина ињектираних лимфоцита, различитих периода трудноће, под којима се терапија даје, итд.

У литератури још увијек постоји изворна тачка гледишта о систему ХЛА Према Цхиристиансен ОБ ет ал. (1996), ефекат компатибилности родитељских антигена може бити неимунолошког порекла. У експериментима на мишевима ембриона аутори открила постојање рецесивни смртоносног гена уско повезан са ембрионима ХЛА мишева хомозиготних за одређену ХЛА алел, умиру у различитим фазама ембриогенезе. ХЛА сличан комплекс може бити и код људи. Ако је тако, родитељска ХЛА компатибилност може бити секундарна, што одражава хомозигосност за ембрион за ХЛА смртоносни ген.

Даља истраживања у овој области ће омогућити прецизније одређивање локације ХЛА у репродуктивном систему.

[1], [2], [3], [4], [5]