Неурохуморалне реакције које су у основи репаративних процеса код повреда коже

Познато је да је кожа мултифункционални орган који обавља респираторне, нутритивне, терморегулационе, детоксикационе, екскреторне, баријерно-заштитне, витаминоформирајуће и друге функције. Кожа је орган имуногенезе и орган чула, због присуства великог броја нервних завршетака, нервних рецептора, специјализованих осетљивих ћелија и тела. Кожа такође садржи биолошки активне зоне и тачке, захваљујући којима се остварује веза између коже, нервног система и унутрашњих органа. Биохемијске реакције које се одвијају у кожи обезбеђују константан метаболизам у њој, који се састоји од уравнотежених процеса синтезе и распадања (оксидације) различитих супстрата, укључујући и специфичне, неопходне за одржавање структуре и функције ћелија коже. У њој се дешавају хемијске трансформације које су повезане са метаболичким процесима других органа, а одвијају се и процеси специфични за њу: формирање кератина, колагена, еластина, гликозаминогликана, меланина, себума, зноја итд. Преко дермалне васкуларне мреже, метаболизам коже је повезан са метаболизмом целог тела.

Функционална активност ћелијских елемената било ког органа, а посебно коже, је основа нормалне виталне активности организма у целини. Ћелија се дели и функционише користећи метаболите које доноси крв и које производе суседне ћелије. Производећи сопствена једињења, ослобађајући их у крв или презентујући их на површини своје мембране, ћелија комуницира са својом околином, организујући међућелијске интеракције које у великој мери одређују природу пролиферације и диференцијације, а такође преноси информације о себи свим регулаторним структурама организма. Брзина и смер биохемијских реакција зависе од присуства и активности ензима, њихових активатора и инхибитора, количине супстрата, нивоа крајњих производа, кофактора. Сходно томе, промена у структури ових ћелија доводи до одређених промена у органу и у организму у целини и до развоја одређене патологије. Биохемијске реакције у кожи су организоване у биохемијске процесе који су органски повезани једни са другима, како је предвиђено регулаторном позадином под чијим утицајем се налази одређена ћелија, група ћелија, област ткива или цео орган.

Познато је да се неурохуморална регулација телесних функција спроводи путем молекула рецептора растворљивих у води - хормона, биолошки активних супстанци (медијатора, цигокина, азот-оксида, микропептида) које луче ћелије органа који их секретује, а перципирају их ћелије циљног органа. Ови исти регулаторни молекули утичу на раст и ћелијску регенерацију.

Регулаторна позадина је, пре свега, концентрација регулаторних молекула: медијатора, хормона, цитокина, чија је производња под строгом контролом централног нервног система (ЦНС). А ЦНС делује са становишта потреба организма, узимајући у обзир његове функционалне и, пре свега, адаптивне могућности. Биолошки активне супстанце и хормони делују на интрацелуларни метаболизам путем система секундарних медијатора и као резултат директног утицаја на генетски апарат ћелија.

Регулација фибропластичних процеса

Кожа, као површински орган, често је подложна повредама. Стога постаје јасно да оштећење коже изазива ланац општих и локалних неурохуморалних реакција у телу, чија је сврха обнављање хомеостазе тела. Нервни систем директно учествује у развоју упале коже као одговор на повреду. Интензитет, природа, трајање и коначни резултат инфламаторне реакције зависе од њеног стања, будући да мезенхималне ћелије имају високу осетљивост на неуропептиде - хетерогене протеине који играју улогу неуромодулатора и неурохормона. Оне регулишу ћелијске интеракције, путем којих могу ослабити или појачати упалу. Бета-ендорфини и супстанца П спадају међу агенсе који значајно модификују реакције везивног ткива код акутне упале. Бета-ендорфини имају антиинфламаторно дејство, а супстанца П појачава упалу.

Улога нервног система. Стрес, хормони стреса

Свака повреда коже је стрес за тело, који има локалне и опште манифестације. У зависности од адаптивног капацитета тела, локалне и опште реакције изазване стресом следиће један или други пут. Утврђено је да стрес изазива ослобађање биолошки активних супстанци из хипоталамуса, хипофизе, надбубрежних жлезда и симпатичког нервног система. Један од главних хормона стреса је кортикотропин-ослобађајући хормон (кортикотропин-ослобађајући хормон или CRH). Он стимулише лучење адренокортикотропног хормона хипофизе и кортизола. Поред тога, под његовим утицајем, хормони симпатичког нервног система се ослобађају из нервних ганглија и нервних завршетака. Познато је да ћелије коже имају рецепторе на својој површини за све хормоне који се производе у хипоталамус-хипофизно-надбубрежном систему.

Дакле, ЦРХ појачава инфламаторну реакцију коже, узрокујући дегранулацију мастоцита и ослобађање хистамина (појављују се свраб, оток, еритем).

АЦТХ заједно са меланоцит-стимулирајућим хормоном (МСХ) активира меланогенезу у кожи и има имуносупресивни ефекат.

Због дејства глукокортикоида, долази до смањења фиброгенезе, синтезе хијалуронске киселине и поремећаја зарастања рана.

Током стреса, концентрација андрогених хормона у крви се повећава. Спазам кожних судова у подручјима са великим бројем рецептора за тестостерон погоршава локалну реактивност ткива, што, чак и уз мање трауме или упале коже, може довести до хроничне упале и појаве келоидних ожиљака. Таква подручја укључују: рамени појас, стернум. У мањој мери, кожа врата и лица.

Ћелије коже такође производе бројне хормоне, посебно кератиноцити и меланоцити луче CRH. Кератиноцити, меланоцити и Лангерхансове ћелије производе ACTH, MSH, полне хормоне, катехоламине, ендорфине, енкефалине итд. Ослобађајући се у међућелијску течност током повреда коже, они имају не само локални већ и општи ефекат.

Хормони стреса омогућавају кожи да брзо реагује на стресну ситуацију. Краткорочни стрес доводи до повећане имунолошке реактивности коже, дугорочни стрес (хронична упала) има супротан ефекат на кожу. Стресна ситуација у организму се јавља и код повреда коже, хируршке дермабразије, дубинског пилинга, мезотерапије. Локални стрес од повреда коже се погоршава ако је тело већ било у стању хроничног стреса. Цитокини, неуропептиди, простагландини који се ослобађају у кожи током локалног стреса изазивају инфламаторну реакцију у кожи, активацију кератиноцита, меланоцита, фибробласта.

Потребно је запамтити да процедуре и операције које се изводе на позадини хроничног стреса, на позадини смањене реактивности, могу изазвати појаву дуготрајних незарастајућих ерозија, површина рана, што може бити праћено некрозом оближњих ткива и патолошким ожиљцима. На исти начин, лечење физиолошких ожиљака хируршком дермабразијом на позадини стреса може погоршати зарастање ерозивних површина након брушења са формирањем патолошких ожиљака.

Поред централних механизама који узрокују појаву хормона стреса у крви и у локалном подручју стреса, постоје и локални фактори који покрећу ланац адаптивних реакција као одговор на трауму. Ту спадају слободни радикали, полинезасићене масне киселине, микропептиди и други биолошки активни молекули који се појављују у великим количинама када је кожа оштећена механичким, радијационим или хемијским факторима.

Познато је да састав фосфолипида ћелијских мембрана укључује полинезасићене масне киселине, које су прекурсори простагландина и леукотриена. Када се ћелијска мембрана уништи, оне постају градивни материјал за синтезу леукотриена и простагландина у макрофагима и другим ћелијама имуног система, који појачавају инфламаторну реакцију.

Слободни радикали су агресивни молекули (супероксидни анјонски радикал, хидроксилни радикал, NO, итд.) који се стално појављују у кожи током живота организма, а такође се формирају током инфламаторних процеса, имуних реакција и на позадини трауме. Када се формира више слободних радикала него што природни антиоксидативни систем може да неутралише, у организму се јавља стање које се назива оксидативни стрес. У раним фазама оксидативног стреса, примарна мета слободних радикала су аминокиселине које садрже лако оксидоване групе (цистеин, серин, тирозин, глутамат). Са даљим накупљањем активних облика кисеоника, долази до липидне пероксидације ћелијских мембрана, поремећаја њихове пропустљивости, оштећења генетског апарата и преране апоптозе. Дакле, оксидативни стрес погоршава оштећење ткива коже.

Реорганизација гранулационог ткива дефекта коже и раст ожиљка је сложен процес који зависи од површине, локације и дубине лезије; стања имуног и ендокриног статуса; степена инфламаторне реакције и пратеће инфекције; равнотеже између формирања колагена и његове деградације и многих других фактора, од којих данас нису сви познати. Са слабљењем нервне регулације, пролиферативна, синтетичка и функционална активност епидермалних ћелија, леукоцита и ћелија везивног ткива се смањује. Као резултат тога, нарушавају се комуникативна, бактерицидна, фагоцитна својства леукоцита. Кератиноцити, макрофаги, фибробласти луче мање биолошки активних супстанци, фактора раста; нарушава се диференцијација фибробласта итд. Тако се изобличава физиолошка инфламаторна реакција, појачавају се алтернативне реакције, продубљује се жариште деструкције, што доводи до продужења адекватне упале, њеног преласка у неадекватну (продужену) и, као последица ових промена, могућа је појава патолошких ожиљака.

Улога ендокриног система

Поред нервне регулације, хормонска позадина има огроман утицај на кожу. Изглед коже, метаболизам, пролиферативна и синтетичка активност ћелијских елемената, стање и функционална активност васкуларног корита, фибропластични процеси зависе од ендокриног статуса особе. Заузврат, производња хормона зависи од стања нервног система, нивоа излучених ендорфина, медијатора и микроелемената у крви. Један од есенцијалних елемената за нормално функционисање ендокриног система је цинк. Витални хормони као што су инсулин, кортикотропин, соматотропин, гонадотропин зависе од цинка.

Функционална активност хипофизе, штитне жлезде, полних жлезда и надбубрежних жлезда директно утиче на фиброгенезу, чија се општа регулација обезбеђује кроз неурохуморалне механизме уз помоћ бројних хормона. На стање везивног ткива, пролиферативну и синтетичку активност ћелија коже утичу сви класични хормони, као што су кортизол, АЦТХ, инсулин, соматропин, тироидни хормони, естрогени и тестостерон.

Кортикостероиди и адренокортикотропни хормон хипофизе инхибирају митотску активност фибробласта, али убрзавају њихову диференцијацију. Минералокортикоиди појачавају инфламаторну реакцију, стимулишу развој свих елемената везивног ткива и убрзавају епителизацију.

Соматотропни хормон хипофизе појачава пролиферацију ћелија, стварање колагена и формирање гранулационог ткива. Хормони штитне жлезде стимулишу метаболизам ћелија везивног ткива и њихову пролиферацију, развој гранулационог ткива, стварање колагена и зарастање рана. Недостатак естрогена успорава репаративне процесе, андрогени активирају активност фибробласта.

Пошто се код већине пацијената са акнама келоидима примећују повишени нивои андрогених хормона, посебну пажњу треба обратити на присуство других клиничких знакова хиперандрогенемије током почетних консултација са пацијентима. Таквим пацијентима треба одредити нивое полних хормона у крви. Уколико се открије дисфункција, у лечење треба укључити лекаре сродних специјалности: ендокринологе, гинекологе итд. Потребно је запамтити да се физиолошки хиперандрогени синдром јавља у постпубертетском периоду: код жена у постпорођајном периоду због повишеног нивоа лутеинизујућег хормона и у постменопаузалном периоду.

Поред класичних хормона који утичу на раст ћелија, регенерацију и хиперплазију ћелија регулишу полипептидни фактори раста ћелијског порекла неколико врста, који се називају и цитокини: епидермални фактори раста, фактор раста тромбоцита, фактор раста фибробласта, инсулину слични фактори раста, фактор раста нерава и трансформишући фактор раста. Они се везују за одређене рецепторе на површини ћелије, чиме преносе информације о механизмима ћелијске деобе и диференцијације. Интеракција између ћелија се такође одвија преко њих. Значајну улогу играју и пептидни „парахормони“ које луче ћелије које су део такозваног дифузног ендокриног система (АПУД систем). Расути су по многим органима и ткивима (ЦНС, епител гастроинтестиналног тракта и респираторног тракта).

Фактори раста

Фактори раста су високо специјализовани биолошки активни протеини, данас препознати као моћни медијатори многих биолошких процеса који се одвијају у телу. Фактори раста се везују за специфичне рецепторе на ћелијској мембрани, проводе сигнал у ћелију и укључују механизме ћелијске деобе и диференцијације.

1. Епидермални фактор раста (EGF). Стимулише деобу и миграцију епителних ћелија током зарастања рана, епителизацију рана, регулише регенерацију, сузбија диференцијацију и апоптозу. Игра водећу улогу у процесима регенерације у епидерму. Синтетишу га макрофаги, фибробласти, кератиноцити.
2. Васкуларни ендотелни фактор раста (VEGF). Припада истој породици и производе га кератиноцити, макрофаги и фибробласти. Производи се у три варијанте и снажан је митоген за ендотелне ћелије. Подржава ангиогенезу током поправке ткива.
3. Трансформишући фактор раста - алфа (TGF-a). Полипептид, такође сродан епидермалном фактору раста, стимулише раст крвних судова. Недавне студије су показале да овај фактор синтетише култура нормалних људских кератиноцита. Такође се синтетише у ћелијама неоплазме, током раног феталног развоја и у примарној култури људских кератиноцита. Сматра се ембрионалним фактором раста.
4. Фактори слични инсулину (IGF) су полипептиди хомологни проинсулину. Они побољшавају производњу елемената екстрацелуларног матрикса и стога играју виталну улогу у нормалном расту, развоју и обнови ткива.
5. Фактори раста фибробласта (ФГФ). Припадају породици мономерних пептида, такође су фактор неоангиогенезе. Они изазивају миграцију епителних ћелија и убрзавају зарастање рана. Делују у сарадњи са једињењима хепарин сулфата и протеогликанима, модулирајући миграцију ћелија, ангиогенезу и епително-мезенхималну интеграцију. ФГФ стимулише пролиферацију ендотелних ћелија, фибробласта, игра значајну улогу у стимулисању формирања нових капиларних судова, стимулише производњу екстрацелуларног матрикса. Стимулише производњу протеаза и хемотаксију не само фибробласта, већ и кератиноцита. Синтетишу их кератиноцити, фибробласти, макрофаги, тромбоцити.
6. Породица фактора раста изведених из тромбоцита (PDGF). Производе их не само тромбоцити, већ и макрофаги, фибробласти и ендотелне ћелије. Они су јаки митогени за мезенхимске ћелије и важан хемотактички фактор. Активирају пролиферацију глијалних ћелија, ћелија глатких мишића и фибробласта и играју главну улогу у стимулисању зарастања рана. Стимулуси за њихову синтезу су тромбин, фактор раста тумора и хипоксија. (PDGF) обезбеђује хемотаксију фибробласта, макрофага и ћелија глатких мишића, покреће низ процеса укључених у зарастање рана, стимулише производњу других различитих цитокина ране и повећава синтезу колагена.
7. Трансформишући фактор раста - бета (ТГФ-бета). Представља групу протеинских сигналних молекула, укључујући инхибине, стимулине, фактор морфогенезе костију. Стимулише синтезу матрикса везивног ткива и формирање ожиљног ткива. Производе га многе врсте ћелија и, пре свега, фибробласти, ендотелне ћелије, тромбоцити и коштано ткиво. Стимулише миграцију фибробласта и моноцита, формирање гранулационог ткива, формирање колагенских влакана, синтезу фибронектина, ћелијску пролиферацију, диференцијацију и производњу екстрацелуларног матрикса. Плазмин активира латентни ТГФ-бета. Студије Ливингстона ван Де Ватера су утврдиле да када се активирани фактор унесе у интактну кожу, формира се ожиљак; када се дода у културу фибробласта, повећава се синтеза колагена, протеогликана, фибронектина; када се инокулира у колагенски гел, долази до његове контракције. Верује се да ТГФ-бета модулира функционалну активност фибробласта у патолошким ожиљцима.
8. Полиергин или фактор раста тумора - бета. Односи се на неспецифичне инхибиторе. Заједно са стимулаторима раста ћелија (факторима раста), инхибитори раста играју важну улогу у спровођењу процеса регенерације и хиперплазије, међу којима су од посебног значаја простагландини, циклични нуклеотиди и халони. Полиергин сузбија пролиферацију епителних, мезенхималних и хематопоетских ћелија, али повећава њихову синтетичку активност. Као резултат тога, повећава се синтеза протеина екстрацелуларног матрикса од стране фибробласта - колагена, фибронектина, протеина ћелијске адхезије, чије је присуство предуслов за репарацију рањених подручја. Дакле, полиергин је важан фактор у регулисању обнављања интегритета ткива.

Из наведеног следи да се као одговор на трауму у целом телу, а посебно у кожи, развијају драматични догађаји невидљиви оку, чија је сврха одржавање хомеостазе макросистема затварањем дефекта. Рефлекс бола са коже дуж аферентних путева доспева до централног нервног система, затим кроз комплекс биолошки активних супстанци и неуротрансмитера, сигнали иду до структура можданог стабла, хипофизе, ендокриних жлезда и кроз течну средину тела помоћу хормона, цитокина и медијатора улазе на место повреде. Тренутна васкуларна реакција на трауму у облику краткотрајног спазма и накнадне вазодилатације је јасна илустрација везе између централних механизама адаптације и лезије. Дакле, локалне реакције су повезане у једном ланцу са општим неурохуморалним процесима у организму усмереним на отклањање последица повреде коже.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]