Обећавајући приступ развоју контрацептивних пилула за мушкарце

Током протеклих 60 година, светска популација се повећала више од 2,6 пута. Овај раст се наставља — пројекције показују да ће до 2037. године популација достићи 9 милијарди, у односу на 8 милијарди у 2022. години. Ове бројке истичу потребу за планирањем породице; међутим, открића у области контрацепције су била малобројна последњих деценија. Ово посебно важи за мушкарце, за које оралне контрацептивне пилуле још увек нису развијене.

У студији објављеној у часопису Science, истраживачи са Медицинског колеџа Бејлор и њихове колеге су на животињским моделима показали да нова, нехормонска, сперматозоидно-специфична метода нуди обећавајућу опцију за реверзибилну мушку контрацепцију.

„Упркос чињеници да истраживачи већ дуго раде на мушким контрацептивним средствима, још увек немамо пилулу за контролу рађања за мушкарце“, рекао је водећи аутор студије др Мартин Мацук, директор Центра за откривање лекова и шеф одељења за патологију и имунологију на Медицинском колеџу Бејлор.

„У овој студији, фокусирали смо се на нови приступ - проналажење малог молекула који би инхибирао серин/треонин киназу 33 (STK33), протеин неопходан за плодност и код мушкараца и код мишева.“

Претходне студије су показале да STK33 игра кључну улогу у формирању функционалне сперме. Мишеви код којих је ген Stk33 био искључен били су неплодни због абнормалне сперме и лоше покретљивости сперматозоида. Код мушкараца, мутација гена STK33 такође доводи до неплодности из истих разлога. Важно је напоменути да ови мишеви и мушкарци немају друге дефекте и величина тестиса остаје нормална.

„STK33 изгледа као обећавајућа мета за мушку контрацепцију са минималним безбедносним проблемима“, рекао је Мацук, који је 30 година на Медицинском колеџу Бејлор и заузима неколико престижних позиција.

Проналажење снажног инхибитора STK33 „Користили смо технологију ДНК-кодиране хемије (DEC-Tec) да бисмо прегледали нашу колекцију од неколико милијарди једињења и открили снажне инхибиторе STK33“, рекла је прва ауторка студије, др Анђела Ку, постдокторска сарадница у лабораторији Мацука. „Ми и друге групе смо користили овај приступ да откријемо снажне и селективне инхибиторе киназе.“

Истраживачи су пронашли снажне инхибиторе STK33 и креирали њихове модификоване верзије како би их учинили стабилнијим, снажнијим и селективнијим. „Међу овим модификованим верзијама, CDD-2807 је био најефикаснији“, додао је Ку.

„Затим смо тестирали ефикасност CDD-2807 на нашем моделу миша“, рекла је коауторка студије др Кортни М. Сатон, постдокторски сарадник у лабораторији Мацук. „Проценили смо вишеструке дозе и распореде лечења, а затим одредили покретљивост и број сперматозоида код мишева, као и њихову способност да оплоде женке.“

Лек CDD-2807 је ефикасно прелазио крвно-тестисну баријеру и смањивао покретљивост сперматозоида, број сперматозоида и плодност код мишева при ниским дозама. „Задовољство нам је било видети да мишеви нису показали знаке токсичности од третмана CDD-2807, лек се није акумулирао у мозгу и третман није променио величину тестиса као што је то био случај код мишева са нокаутом Stk33 и мушкараца са мутантним STK33 геном“, приметио је Сатон.

„Важна ствар је била да је контрацептивни ефекат био реверзибилан. Након престанка узимања CDD-2807, покретљивост и број сперматозоида су обновљени код мишева и они су поново постали плодни.“

„У нашем раду такође представљамо прву кристалну структуру STK33“, рекао је коаутор студије др Чоел Ким, ванредни професор биохемије и молекуларне фармакологије и члан Центра за свеобухватни рак Дан Л. Данкан на Медицинском колеџу Бејлор.

„Наша кристална структура је показала како један од наших снажних инхибитора интерагује са STK33 киназом у три димензије. То нам је омогућило да моделирамо и дизајнирамо наш коначни лек, CDD-2807, са бољим својствима лека.“

„Ова студија је била прави пробој за наш тим у Центру за откривање лекова на Бејлору и наше сараднике“, рекла је коауторка студије др Минксинг Тенг, ванредна професорка патологије и имунологије и биохемије и молекуларне фармакологије на Медицинском колеџу Бејлор. Тенг је такође научница у Тексашком институту за истраживање рака и чланица Свеобухватног центра за рак Ден Л. Данкан на Бејлору.

"Почевши од генетски валидиране контрацептивне мете, успели смо да покажемо да је STK33 такође хемијски валидирана контрацептивна мета."

„У наредним годинама, наш циљ је да даље проценимо овај инхибитор STK33 и једињења попут CDD-2807 код примата како бисмо утврдили њихову ефикасност као реверзибилних мушких контрацептива“, закључио је Мацук.