Недостатак литијума и појава Алцхајмерове болести: Шта је откривено и зашто је то важно

У мозгу мишева, недостатак сопственог литијума (не литијума у пилулама, већ оног који циркулише у малим количинама у телу) убрзава кључне карактеристике Алцхајмерове болести - више амилоида и фосфо-тау протеина, упаљене микроглије и астроците, губитак синапси, аксона и мијелина, плус губитак памћења. Замена овог „ендо-литијума“ малим дозама посебног облика који се зове литијум оротат спречава, па чак и делимично обрће ове промене код Алцхајмерових модела и код старијих, здравих мишева. Механистички, део ефекта се јавља кроз супресију киназе GSK3β, која је дуго била укључена у патогенезу болести. Студија је објављена у часопису Nature.

Шта су тачно научници урадили?

• Мишевима је у исхрани недостајао литијум, тако да су им нивои литијума у кори опадали за око 50%. То је довело до убрзаних процеса „сличних Алцхајмеровој болести“ код животиња: амилоидне плакове, фосфо-тау, неуроинфламацију, губитак синапси/мијелина и пад когнитивних перформанси. Неки од ових ефеката били су повезани са активацијом GSK3β.
• Спровели су секвенцирање једнојезгарне РНК (у суштини, „скенирали“ су активност гена по типовима можданих ћелија) и видели да се код недостатка литијума транскриптомске промене у многим ћелијским популацијама преклапају са променама у Алцхајмеровој болести.
• Испробали су литијум оротат (Li2O2), органску литијумову со која је мање склона везивању за амилоид него стандардни литијум карбонат (LiC). У ниским дозама које су одржавале нивое литијума у „природном“ опсегу, Li2O2 је спречио и/или преокренуо патологију и губитак памћења код мишева са Алцхајмеровом болешћу и смањио упалу повезану са старењем код нормалних мишева.

Зашто баш „оростат“?

Постоји стара идеја: литијум помаже код неуродегенерације (то је такође психијатријски лек). У пракси, клинички литијум карбонат често наилази на два проблема:

1. Токсичност при фармаколошким дозама (бубрези, штитна жлезда).
2. У мозгу са амилоидом, литијум из карбоната изгледа да је заробљен у плаковима и мање је способан да допре до остатка ткива.

Аутори су показали физичко-хемијске разлике: органске соли (укључујући Li₂O₃) имају мању проводљивост/јонизацију и мање се везују за Aβ-олигомере, па је мања вероватноћа да ће се „заглавити“ у плаковима → више литијума је доступно у необолелом ткиву. У микросондном мапирању код мишева, Li₂O₃ је дао нижи однос „плак/неплак“ и виши ниво литијума у здравим фракцијама хипокампуса у поређењу са LiC.

Шта се тачно побољшало код мишева?

• Мање амилоида и фосфо-тау, више постсинаптичког протеина PSD-95.
• Бољи мијелин и више олигодендроцита у corpus callosum-у.
• Мање активиране микроглије и астроцита (Iba1, GFAP), нижи нивои проинфламаторних цитокина (IL-6, IL-1β).
• Микроглија је била активнија у хватању и коришћењу Aβ (како in vivo код старих мишева, тако и у ћелијским тестовима).
• Памћење је враћено чак и када је третман ЛиО започет у касним фазама амилоидне патологије (Морисов тест воденог лавиринта), без промена у општој активности/анксиозности.

На молекуларном нивоу, Li2O2 је смањио активност GSK3β (укључујући фосфориловани активни облик) и повећао нуклеарни β-катенин, очекиване маркере инхибиције пута кроз који литијум може утицати на тау и пластичност.

Како се ово односи на људе?

• Рад показује да хомеостаза литијума није мала ствар: њен поремећај може бити рана карика у патогенези Алцхајмерове болести (барем код модела). Заменска „микродозна“ терапија солима које заобилазе амилоид изгледа као обећавајући превентивни или терапијски приступ - поново: код модела.
• Важно: овде се не ради о „пијењу суплемената литијума“. Ниски нивои упоредиви са природним деловали су код мишева; безбедност/ефикасност код људи није доказана. Класични карбонат у терапијским концентрацијама представља другачију дозу и ризике (бубрези, штитна жлезда), а оротат је другачија со, и његова кинетика/безбедност током дуготрајне употребе код старије популације није клинички проучавана.

Ограничења и шта је следеће

• Ово је студија на мишевима + секвенцирање једра миша; слични налази треба да се потврде код људи.
• Аутори су пажљиво одабрали дозе и режиме лечења. Не могу се пренети „такви какви јесу“ у клинику: потребна је фаза I–III, строго праћење безбедности (електролити, бубрези, штитна жлезда) и биомаркери дистрибуције литијума у мозгу.
• Занимљива питања за будућност:
  • Да ли је могуће пратити „литијум у мозгу“ неинвазивно?
  • Да ли приступ већ функционише код благог когнитивног оштећења?
  • Да ли помаже код других „амилоидних“ стања или код посттрауматских микроглијалних промена?
  • Да ли постоје генетски/метаболички фактори који утичу на хомеостазу литијума?

Закључак

Рад нежно подстиче идеју: не само амилоид и тау, већ и микроскопске промене у елементарном саставу мозга (литијум!) могу значајно променити путању болести. А ако је могуће обновити „исправну“ литијумову позадину на измерен и безбедан начин — посебно са солима које се не лепе за плакове — ово би се могло претворити у нову класу превенције и терапије Алцхајмерове болести. За сада, ово је лепа, доказана прича на животињама — али довољно јака да се примени и на људе.