Научници прате најраније физичке промене у ћелијама које узрокују рак

Када се дијагностикује рак, већ постоје многи догађаји на ћелијском и молекуларном нивоу који су се одвијали непримећено. Иако се рак класификује у ране и касне стадијуме у клиничке сврхе, чак је и тумор у „раном“ стадијуму резултат многих претходних промена у телу које су биле неоткривене.

Сада су научници са Медицинског факултета Универзитета Јејл (YSM) и њихове колеге стекли детаљан увид у неке од ових раних промена, користећи моћну микроскопију високе резолуције како би пратили прве физичке промене које изазивају рак у ћелијама коже миша.

Проучавајући мишеве који носе мутацију која подстиче рак у фоликулима длаке, научници су открили да се први знаци формирања рака јављају у одређено време и на одређеном месту у расту фоликула длаке мишева. Штавише, открили су да се ове преканцерозне промене могу блокирати лековима познатим као инхибитори МЕК-а.

Тим је предводила др Тианчи Син, истраживачки сарадник на Одељењу за генетику Универзитета у Манчестеру, а укључивали су др Валентину Греко, професорку генетике на Универзитету у Манчестеру и чланицу Центра за рак Јејла и Центра за матичне ћелије Јејла, и др Сергија Регота, ванредног професора молекуларне биологије и генетике на Медицинском факултету Универзитета Џонс Хопкинс.

Резултати њиховог истраживања објављени су у часопису Nature Cell Biology.

Научници су проучавали мишеве који развијају кожни сквамозно-ћелијски карцином, други најчешћи тип рака коже код људи. Ови мишеви су генетски модификовани мутацијом која подстиче рак у гену KRAS, који је један од најчешће мутираних онкогена код људских карцинома. KRAS мутације су такође пронађене код карцинома плућа, панкреаса и колоректалног карцинома.

Ране промене које су научници проучавали укључивале су раст сићушне, абнормалне избочине у фоликулу длаке, која је класификована као преканцерозна абнормалност. „Разумевање ових раних догађаја може нам помоћи да развијемо приступе за спречавање евентуалног формирања рака“, рекао је Ксин, први аутор студије.

Иако се њихова студија фокусира на рак коже, истраживачи верују да би се принципи које су открили могли применити на многе друге врсте рака изазване мутацијама KRAS гена, јер су кључни гени и протеини укључени у ове процесе исти у свим туморима.

Више од пуке пролиферације ћелија И код људи и код мишева, фоликули длаке стално расту, одбацујући стару длаку и формирајући нову. Матичне ћелије, које имају способност да се развију у различите типове ћелија, играју велику улогу у овом процесу обнове. Претходне студије су показале да мутације KRAS гена доводе до повећане пролиферације матичних ћелија у фоликулима длаке, а сматрало се да је ово велико повећање матичних ћелија одговорно за преканцерозни поремећај ткива.

КрасГ12Д индукује просторно-временске специфичне деформације ткива током регенерације фоликула длаке.
А. Шематски приказ генетског приступа индукцији КрасГ12Д у матичним ћелијама фоликула длаке коришћењем тамоксифен-индуцибилног Cre-LoxP (TAM) система.
Б. Шематски приказ времена индукције и поновног снимања КрасГ12Д у односу на фазе циклуса длаке.
Ц. Репрезентативне слике мирних и растућих фоликула длаке дивљег типа који садрже Кре-индуцибилни tdTomato (Magenta) репортер након индукције.
Д. Репрезентативне слике контролних и КрасГ12Д фоликула длаке у различитим фазама циклуса длаке. Деформација ткива као туберкули у спољашњем кореновом омотачу (ORS) је означена црвеном испрекиданом линијом.
Е. Удео КрасГ12Д фоликула длаке са деформацијом ткива у различитим фазама раста фоликула длаке.
Ф. Удео деформација ткива које заузимају горње, доње и луковичасте делове ORS за појединачне КрасГ12Д фоликуле длаке.
Извор: Nature Cell Biology (2024). ДОИ: 10.1038/с41556-024-01413-и

Да би тестирали ову идеју, тим је користио специјално конструисан облик мутираног KRAS-а који су могли да активирају у одређеним временима у ћелијама коже фоликула длаке животиња. Ксин и његове колеге користили су микроскопску технику познату као интравитално снимање, која омогућава снимање ћелија високе резолуције in vivo, као и обележавање и праћење појединачних матичних ћелија код животиња.

Када је активирана KRAS мутација, све матичне ћелије су почеле брже да се размножавају, али преканцерозни избочина се формирала само на једном специфичном месту у фоликулу длаке и у једној фази раста, што значи да укупно повећање броја ћелија вероватно није цела прича.

Активација KRAS мутације у фоликулима длаке довела је до бржег размножавања матичних ћелија, промене њихових образаца миграције и дељења у различитим правцима у поређењу са ћелијама без мутације која подстиче рак.

Мутација утиче на протеин познат као ERK. Ксин је био у могућности да прати активност ERK у реалном времену у појединачним матичним ћелијама живих животиња и пронашао је специфичну промену у активности овог протеина узроковану KRAS мутацијом. Истраживачи су такође успели да зауставе формирање преканцерозне квржице користећи MEK инхибитор, који блокира активност ERK.

Лек је зауставио ефекте мутације на миграцију и оријентацију ћелија, али не и на укупну пролиферацију матичних ћелија, што значи да је формирање преканцерозног стања вођено овим прве двема променама, а не повећаном пролиферацијом ћелија.

Преканцерозне промене у контексту Праћење ефеката онкогене мутације у реалном времену у живом организму је једини начин на који су истраживачи успели да открију ове принципе. Ово је важно јер се ракови не формирају у вакууму – они се у великој мери ослањају на своје микроокружење да би расли и одржавали се. Научници су такође морали да прате не само понашање појединачних ћелија, већ и молекуле унутар тих ћелија.

„Приступ који смо усвојили да бисмо разумели ове онкогене догађаје заправо се односи на повезивање преко нивоа“, рекао је Греко. „Структура и приступи које су др Ксин и др Регот користили омогућили су нам да се спустимо на молекуларне елементе, повезујући их са ћелијским и ткивним нивоом, дајући нам резолуцију ових догађаја коју је тако тешко постићи ван живог организма.“

Истраживачи сада желе да прате процес током дужег временског периода како би видели шта се дешава након што се формира почетна избочина. Такође желе да проуче друге онкогене догађаје, попут упале, како би видели да ли се принципи које су открили примењују у другим контекстима.