Наночестице цинка нападају ћелије рака на метаболичком фронту

Научници са фармацеутског универзитета у Шенјангу (Кина) објавили су опсежан преглед употребе наноматеријала на бази цинка у борби против рака у тераностици, откривајући њихове јединствене механизме деловања, успешне претклиничке примере и главне изазове на путу до клинике.

Зашто цинк?

Ћелије рака метаболишу енергију на начин који побољшава аеробну гликолизу и подржава брз раст. Ово ствара вишак реактивних врста кисеоника (ROS) и приморава тумор да изгради антиоксидативну одбрану, првенствено глутатион (GSH), што му омогућава да преживи оксидативни стрес.

Zn²⁺ јони могу да поремете ову адаптацију на неколико нивоа:

• Блокирају кључне ензиме гликолизе (глицералдехид-3-фосфат дехидрогеназа, лактат дехидрогеназа) и ензиме Кребсовог циклуса,
• Они ремете ланац транспорта електрона у митохондријама, повећавајући цурење електрона и стварање супероксидних ањона,
• Директно повећава нивое РОС-а путем реакција редукције кисеоника у митохондријама и инхибирањем металотионеина, који нормално везују Zn²⁺ и штите ћелију од оксидације thno.org.

Врсте наноматеријала и њихова својства

Наноматеријал	Сложени	Карактеристике акције
ZnO₂	Цинк пероксид	Брзо ослобађање Zn²⁺ и кисеоника у киселој средини тумора; гасна терапија
ZnO	Цинк оксид	Фотокаталитички и фототермални ефекти под светлошћу; генерише РОС под ласерским зрачењем
ЗИФ-8	Имидазолат-Zn	Паметна pH-осетљива скела за циљану испоруку лекова; самоослобађајући Zn²⁺
ZnS	Цинк сулфид	Побољшава ултразвучну (SDT) и фотодинамичку терапију промовишући локално формирање ROS-а

Мултимодални приступи

1. Хемотерапија: Наночестице цинка побољшавају пенетрацију лекова против рака оштећујући мембране и сузбијајући ензиме детоксикације у тумору.
2. Фотодинамичка терапија (ФДТ): Када се озраче, наночестице ZnO и ZIF-8 генеришу РОС, који убијају оближње туморске ћелије без оштећења здравог ткива.
3. Сонодинамика (SDT): Ултразвук активира ZnS наночестице, покрећући каскаду ROS и апоптозу.
4. Гасна терапија: ZnO₂ се разлаже у микроокружењу тумора, ослобађајући кисеоник и смањујући хипоксију, што повећава осетљивост на цитостатике.
5. Имуномодулација: Zn²⁺ активира STING и MAPK пут у дендритичним ћелијама, појачавајући инфилтрацију CD8⁺ Т-лимфоцита и стварајући антитуморску меморију.

Преклинички успеси

• У моделу карцинома дебелог црева, ZIF-8 напуњен цисплатином потпуно је сузбио раст тумора код мишева без системске токсичности.
• Код меланома, комбинација ZnO-PDT и PD-1 инхибитора довела је до потпуне регресије примарних и удаљених чворова.
• ZnO₂ наночестице у комбинацији са донорима H₂O₂ изазвале су локални налет ROS-а и заустављање раста код естроген-зависног тумора дојке.

Проблеми и перспективе

1. Безбедност и биоразградња: Неопходно је минимизирати акумулацију јонског цинка у јетри и бубрезима и обезбедити контролисану разградњу наночестица.
2. Стандардизација синтезе: уједначени протоколи и строга контрола величине, облика и површине честица су неопходни за упоредивост резултата.
3. Циљање: PEG-SL или премази антитела на површини за циљану испоруку тумора и RES бајпас.
4. Клиничка транслација: Већина података до сада је ограничена на моделе мишева; потребне су токсиколошке и фармакокинетске студије на великим животињама и испитивања фазе I на људима.

Аутори прегледа напомињу да је успех цинкових наночестица у преклиничким моделима у великој мери последица њиховог „вишеструког“ дејства – истовременог поремећаја енергетског метаболизма тумора, повећаног оксидативног стреса и активације антитуморског имунитета. Ево неких кључних цитата из чланка:

• „Наночестице цинка су у стању да истовремено нападају туморе на три фронта – метаболичком, оксидативном и имунолошком – што их чини јединственим алатом за протоколе комбиноване терапије“, рекао је др Жанг, главни аутор прегледа.
• „Главни изазов сада је развој биокомпатибилних премаза и система за циљану испоруку који ће избећи акумулацију цинкових јона у здравим ткивима и осигурати прецизну активацију у тумору“, додаје професор Ли.
• „Видимо велики потенцијал у комбиновању Zn наноматеријала са имунотерапијом: њихова способност да побољшају STING сигнализацију и привуку цитотоксичне Т ћелије може бити кључни корак ка дугорочној контроли рака“, каже коаутор студије др Ванг.

Цинк наноматеријали отварају нове границе у онкологији, омогућавајући истовремено нарушавање енергетског метаболизма тумора, повећање оксидативног стреса и стимулацију имуног одговора. Њихова разноликост и флексибилност у комбинованим режимима лечења чине их обећавајућим алатом за следећу генерацију терапија против рака.