Трансплантација коштане сржи код младих може да преокрене симптоме Алцхајмерове болести

У недавној студији објављеној у часопису „Science Advances“, тим кинеских истраживача користио је моделе мишева како би истражили могућност подмлађивања имуног система путем трансплантације коштане сржи младих мишева како би успорили старење имуног система и потенцијално користили ово као терапијску стратегију против Алцхајмерове болести.

Све више студија указује на улогу дисфункције имуног система у патогенези Алцхајмерове болести. Примећено је да је око 50% гена повезаних са Алцхајмеровом болешћу, као што су BIN1 (кодирајући адапторски протеин 1), CD33 (кодирајући површински антиген мијелоида) и рецептор експресован на мијелоидним ћелијама 2 (TREM2), укључено у процесе имуног система.

Пад имунолошке функције повезан са старењем доводи до смањене производње имуних ћелија, смањене разноликости имуног репертоара и акумулације дисфункционалних имуних ћелија, феномен познат као имунолошко старење. Сматра се да је имунолошко старење покретач системског старења, укључујући старење мозга, и повећава подложност дегенеративним болестима повезаним са старењем, као што је Алцхајмерова болест. Стога је замисливо да подмлађивање имуних ћелија може имати позитиван ефекат на успоравање прогресије Алцхајмерове болести.

У тренутној студији, истраживачи су користили трансгене мишеве са Алцхајмеровом болешћу старе девет месеци и трансплантирали им коштану срж млађих (двомесечних) мишева са Алцхајмеровом болешћу. У контролној групи, мишевима је трансплантирана коштана срж сличних мишева старих девет месеци.

Истраживачи су поставили хипотезу да хематопоетске матичне ћелије, које дају порекло периферним имуним ћелијама, у коштаној сржи младих мишева могу да подмладе стареће имуне ћелије и пруже потенцијалну терапијску стратегију против Алцхајмерове болести. Мононуклеарне ћелије периферне крви (PBMC) су окарактерисане како би се одредиле промене у експресији гена периферних имуних ћелија.

Студије показују да се периферне лимфохематопоетичке ћелије опорављају приближно три недеље након трансплантације коштане сржи. Стога су истраживачи претпоставили да ће анти-Алцхајмерови ефекти бити очигледни након три недеље и спровели су тестове понашања као што су Y-лавиринт и тестови отвореног поља како би проценили функцију мозга.

PBMC су анализиране да би се проценио утицај старе и младе коштане сржи на састав имунских ћелија код мишева. Одређени су удели B ћелија, T помоћних ћелија, цитотоксичних T ћелија, моноцита, макрофага, дендритичних ћелија, неутрофила, базофила и природних ћелија убица.

Поред тога, спроведени су тестови као што су фагоцитоза амилоида β и фагоцитоза ћелијског остатка како би се проценила функција моноцита. Пресеци мозга еутаназираних мишева обојени су за имунохемијске анализе и имунохистохемијске тестове. Пресеци мозга обојени су на амилоидне β плакове и неуродегенерацију на основу неуронске апоптозе и губитка и дегенерације неурита.

Пресеци мозга су такође коришћени за анализу запремине мозга и Вестерн блотинг за амилоид β и укупни прекурсорски протеин амилоида. Инфламаторни фактори као што су интерлеукин-10, интерферон-γ и фактор некрозе тумора-α процењени су помоћу ензимског имунотестa.

Укупна рибонуклеинска киселина (РНК) екстрахована из моноцита коришћена је за квантитативну реверзну транскрипциону ланчану реакцију полимеразе (qRT-PCR), док су микроглија коришћене за секвенцирање РНК у већем броју ћелија. Поред тога, плазма протеом је процењен коришћењем течне хроматографије-тандем масене спектрометрије.

Подаци секвенцирања РНК појединачних ћелија анализирани су ради идентификације ћелијског типа и диференцијалне експресије гена, анализе регулаторне мреже транскрипционих фактора, процене ћелијске комуникације и обогаћивања ћелијског пута.

Студија је открила да је трансплантација коштане сржи код младих значајно смањила неуродегенерацију, оптерећење амилоидним плаковима и неуроинфламацију, као и побољшала дефиците у понашању примећене код старијих модела мишева са Алцхајмеровом болешћу. Повећани клиренс амилоида β такође је допринео побољшању церебралне амилоидозе.

Подаци секвенцирања РНК појединачних ћелија указују на то да је експресија различитих гена повезаних са Алцхајмеровом болешћу и старењем обновљена у различитим типовима имуних ћелија након трансплантације коштане сржи у младости. Штавише, нивои секреторних протеина повезаних са старењем у циркулацији били су нижи након трансплантације коштане сржи.

Истраживачи су открили да међу диференцијално експресованим генима повезаним са старењем, гени ризика од Алцхајмерове болести показују највећу експресију у моноцитима. Пошто циркулишући моноцити могу да очисте амилоид β, оштећење фагоцитозе амилоида β од стране моноцита повезано са старењем може убрзати стварање плака. Стога, подмлађивање моноцита заједно са другим имуним ћелијама путем трансплантације младе коштане сржи представља обећавајућу терапијску стратегију.

Закључно, резултати студије подржавају ефикасност трансплантације младе коштане сржи у подмлађивању старијих имуних ћелија, што је резултирало смањеном неуродегенерацијом код мишјег модела Алцхајмерове болести. Побољшана функција моноцита довела је до повећаног клиренса амилоида β и смањења неуроинфламације.

Дефицити у понашању примећени код старијих мишева са моделом Алцхајмерове болести такође су се побољшали након трансплантације коштане сржи код младих мишева. Узети заједно, ови резултати указују на то да је трансплантација коштане сржи код младих мишева обећавајућа стратегија за лечење Алцхајмерове болести.