Митохондријалне мутације у јајима се не акумулирају са годинама

Одавно је познато да се број мутација митохондријалне ДНК (мтДНК) у људским ткивима повећава са годинама. Али шта се дешава у ооцитима, кључним ћелијама за преношење мтДНК на следећу генерацију? Нови рад у часопису „Science Advances“ показује да код људи не постоји повећање мутација мтДНК у ооцитима повезано са старењем, док се мутације повећавају у крви и пљувачки. Штавише, ооцити показују доказе о пречишћавајућој селекцији заснованој на фреквенцији алела, која „елиминише“ потенцијално штетне промене.

Методе истраживања

Научници су секвенцирали мтДНК у појединачним ооцитима: анализирано је 80 јајних ћелија од 22 жене старости од ~20 до 42 године, а резултати су упоређени са мтДНК из крви и пљувачке истих учесница. Проценили су хетероплазмију (удео мутантних копија мтДНК) и дистрибуцију мутација у геному како би идентификовали знаке селекције - првенствено дефицит високофреквентних мутација у функционално критичним регионима.

Кључни резултати

• Нема тренда старења код ооцита. За разлику од крви и пљувачке, где су стопе мутација мтДНК расле са годинама (за око трећину), код људских ооцита није откривено повећање.
• Селекција фреквенције алела. Мутације високе фреквенције у ооцитима су ређе у функционално важним регионима мтДНК него што се очекивало случајно; оне ниске фреквенције су равномерније распоређене, што је знак пречишћавајуће селекције на делу.
• Контраст са соматским ткивима: У крви/пљувачки истих жена, мутације се повећавају са годинама, што наглашава да је репродуктивна линија заштићена механизмима контроле квалитета, за разлику од соматских ћелија.

Тумачење и клинички закључци

Рад потврђује идеју да постоје биолошке баријере у женској герминативној линији људи против акумулације опасних митохондријалних варијанти, вероватно кроз комбинацију уског грла, селективног митохондријалног одбацивања и/или ћелијске селекције ооцита. У практичном смислу, то значи да касно старење мајке само по себи не доводи до лавинообразног повећања мутација мтДНК у јајним ћелијама. Ово не елиминише ризике повезане са старењем, повезане са хромозомским анеуплоидијама итд., али смањује забринутост посебно у вези са митохондријалним мутацијама.

Коментари аутора

• Кључна порука: За разлику од крви и пљувачке, мутације мтДНК се не акумулирају са годинама у женским ооцитима; „мтДНК у људским ооцитима је заштићена од акумулације мутација повезаних са старењем“, наглашавају аутори. Ово је посебно релевантно јер људи „све више одлажу рађање деце“.
• Како су тачно „заштићене“? У ооцитима, варијанте високе фреквенције (≥1%) су знатно мање честе у кодирајућим регионима, док су варијанте ниске фреквенције равномерније распоређене. Аутори ово тумаче као фреквентно зависну пречишћавајућу селекцију која елиминише потенцијално штетне мутације.
• Практичне импликације: Праћење смањује забринутост да касније старење мајке само по себи повећава ризик од преношења митохондријалних мутација на децу (ово не негира друге ризике повезане са узрастом, као што су анеуплоидије) и може се користити у репродуктивном саветовању.
• Ограничења која су навели аутори: Студија је обухватила 80 појединачних ооцита од 22 жене старости 20–42 године; узорак и распон година су ограничени, а потребно је проширење и независна валидација.
• Контекст са претходним подацима: Аутори примећују конзистентност са моделима примата: код макака, повећање мутација у ооцитима је примећено само до ~9 година старости, а затим се није повећавало - што указује на уобичајене механизме одбране герминативне линије.

Аутори наглашавају да се „мутације не повећавају са годинама“ посебно у ооцитима и да тело активно спречава фиксирање потенцијално штетних варијанти — још један аргумент у прилог постојања еволутивно развијених механизама за заштиту герминативне линије. Такође примећују контраст: у соматским ткивима (крв, пљувачка), оптерећење мутацијама се повећава са годинама, док се у јајним ћелијама не повећава, што је важно за разумевање ризика од касне трудноће и наслеђивања митохондријалних болести.