Матичне ћелије и њихови егзозоми: револуционарни приступи лечењу болести повезаних са старењем

Научници из организације Tohoku Medical Megabank на Универзитету Тохоку (Јапан) припремили су до сада најсвеобухватнији преглед употребе мезенхималних матичних ћелија (MSC) и њихових егзозома (MSC-Exos) за исправљање физиолошких поремећаја повезаних са старењем и лечење болести повезаних са старењем. Рад је објављен у часопису Stem Cell Research & Therapy и обухвата податке из више од 150 публикација током протеклих пет година.

Зашто МСК и њихови егзозоми

Мезенхималне матичне ћелије добијене из масног ткива, коштане сржи, крви из пупчане врпце или плаценте способне су да:

• Диференцирају се у различита ткива (кост, масно ткиво, хрскавицу).
• Производе широк спектар трофичких фактора (VEGF, HGF, IGF-1) који регулишу пролиферацију, ангиогенезу и имуни одговор.
• Мигрирају у оштећена подручја путем SDF-1/CXCR4 хемотаксије.

Њихови егзозоми (30–150 нм) носе протеине, липиде и микроРНК, реплицирајући кључне ефекте МСК без ризика од туморогенезе, тромбозе или имунолошких компликација.

Главне области примене

1. Превремена јајничка инсуфицијенција (ПОФ)

• Преклинички модели: мишеви и пацови са ПОФ изазваним хемо- или зрачењем.
• Механизми МСК-а:
  • Стимулација пролиферације гранулозних ћелија путем PI3K/AKT и Wnt/β-катенинског пута.
  • Смањење апоптозе ооцита супресијом PTEN/FOXO3a.
• Резултати: обнављање нивоа естрогена, смањење фоликуларне атрофије и нормализација менструалног циклуса код модела.
• Егзозоми: испоручују miR-21, miR-146a и miR-29, који сузбијају проинфламаторне сигнале (TGF-β1/Smad3) и штите фоликуларне ћелије.

2. Алцхајмерова болест (АБ)

• Модели: трансгени мишеви APPSwe/PS1dE9 и ињекције β-амилоида.

• Акција MSC-а:

  • Секреција неуротрофина (BDNF, GDNF) и активација PI3K/AKT пута, који штите неуроне од апоптозе.

  • Повећана активност М2-фенотипа микроглије, убрзавајући фагоцитозу β-амилоида.

• Егзозоми:

  • Доноси прекурсоре митохондрија и let-7, повећавајући неуронски енергетски метаболизам.

  • Смањите τ-фосфорилацију преко СИРТ1/АМПК модулације.

• Ефекат: побољшано памћење и учење у задатку лавиринта и смањење β-амилоидних наслага за 40–60%.

3. Атеросклероза

• Преклинички: ApoE–/– и LDLR–/– мишеви на исхрани са високим садржајем масти.
• MSC и егзозоми:
  • Смањује експресију VCAM-1, ICAM-1 и MCP-1 путем супресије NF-κB.
  • Стимулишу ангиогенезу у исхемијском екстремитету због VEGF-а и Ang-1.
• Резултат: смањење запремине атеросклеротских плакова за 30%, побољшање протока крви и смањење системске упале.

4. Остеопороза

• Модели: пацови са оваријектомијом и старији мишеви.
• MSC: активирају Runx2, OPG/RANKL и Wnt сигнализацију да би се побољшало формирање коштане матрице.
• Егзозоми: обогаћени miR-196a, miR-21, miR-29b, повећавају пролиферацију остеобласта и смањују активност остеокласта.
• Резултати: повећање коштане масе и снаге за 25–35% у поређењу са контролом.

Предности и изазови

Предности егзозома

• Нема ризика од тератома и имунолошког одбацивања.
• Једноставна стандардизација узгоја и складиштења.
• Способност преласка крвно-мождане баријере.

Кључни задаци

1. Циљање: модификација површине егзозома лигандним пептидима (RGD мотив) или антителима за испоруку у специфична ткива.
2. Фармакокинетика: проучавање времена циркулације и дистрибуције по органима коришћењем in vivo метода (МРИ, флуоресценција).
3. Скалирање: Развој ГМП протокола за производњу егзозома са конзистентним квалитетом и потенцијом.
4. Безбедност: Дугорочне токсиколошке студије на великим животињама ради процене акумулације и ефеката акумулираног материјала.

Перспективе за клиничко превођење

Аутори предвиђају да ће клиничка испитивања MSC-Exos-а за поремећаје повезане са старењем почети у наредних 3-5 година:

• ПОФ: рана испитивања фазе I/II за процену обнављања плодности код жена са ПОФ изазваним хемотерапијом.
• AD: Студија фазе II о когнитивној функцији код пацијената у раној фази.
• Остеопороза и исхемија удова: процена чврстоће костију и зарастања улкуса.

У дискусији, аутори истичу неколико кључних тачака:

• Предности егзозома у односу на ћелије:
  „Егзозоми МСК комбинују терапеутски потенцијал самих МСК са побољшаном безбедношћу и стандардизацијом“, напомиње др Кацуки Јаманака. „Они се не деле нити формирају туморе, што их чини предвидљивијим у клиничкој употреби.“

• Потреба за циљањем и претходним припремама:
  „Да бисмо максимизирали ефикасност и минимизирали нежељене ефекте, потребно је да прилагодимо површине егзозома специфичним ткивима и претходно загрејемо МСК под благим условима стреса како би егзозоми носили појачане заштитне сигнале“, каже коаутор проф. Хирото Накамура.

• Потенцијал у комбинованим приступима:
  „Комбиновање егзозома МСК са лековима малих молекула или протоколима пенетративне вежбе може пружити синергијски ефекат код болести повезаних са старењем“, додаје др Ајако Сато.

• Перспектива клиничке транслације:
  „На прагу смо покретања првих испитивања фазе I егзозома код превремене инсуфицијенције јајника и остеопорозе“, најављује главни аутор др Такеши Ивакура.

Ови коментари истичу да, упркос охрабрујућим преклиничким резултатима, успех клиничке примене МСЦ-егзозома зависи од решавања изазова циљане испоруке, стандардизације производње и потврђивања безбедности у великим испитивањима.

Према ауторима, мултидисциплинарна сарадња између ћелијских биолога, биоинжењера и клиничара омогућиће брзо и безбедно увођење егзозома МСК у терапијске протоколе за борбу против ефеката старења.