Лекови против гојазности стављени на пробу: Како лекови за мршављење утичу на кости

Нови критички преглед објављен у часопису „Дијабетес, гојазност и метаболизам“ сумира тренутне доказе о ефектима водећих лекова против гојазности на метаболизам костију код особа са прекомерном тежином и гојазних особа. Аутори напомињу да се уз губитак масне масе, мишићно и коштано ткиво неизбежно губи током губитка тежине, што проучавање ефеката лекова против гојазности на здравље скелета чини посебно релевантним.

Позадина и значај проблема

Фармаколошки третман гојазности је постигао значајан напредак последњих година развојем високо ефикасних лекова, али уз смањење масне масе, мишићно и коштано ткиво неизбежно пате. Губитак коштане масе повећава ризик од остеопеније и прелома, што је посебно релевантно за гојазне особе које желе дугорочни губитак тежине. Циљ новог прегледа је критичка процена доступних података о ефектима главних средстава против гојазности на метаболизам костију, укључујући маркере коштане прометности (BTM), минералну густину костију (BMD) и ризик од прелома.

1. GLP-1R агонисти

Агонисти рецептора глукагон-сличног пептида-1 (ГЛП-1Р), укључујући лироглутид и семаглутид, стимулишу остеобласте и смањују активност остеокласта у преклиничким студијама, потенцијално штитећи кост. Међутим, у клиничким испитивањима, маркери коштаног промета и БМД су обично неутрални или само благо смањени, и ове промене не достижу клинички значајне нивое. Мета-анализе и рандомизована контролисана испитивања нису пронашла статистички значајно повећање ризика од прелома са терапијским дозама ГЛП-1Р агониста.

2. Двоструки и троструки инкретински аналози

Нове комбинације агониста инкретинских рецептора показале су потенцијално позитивне ефекте на коштано ткиво у преклиничким моделима.

• ГЛП-1Р/ГИПР агонисти (тизепатид) и ГЛП-1Р/ГЦГР агонисти стимулишу формирање остеобласта и инхибирају ресорпцију костију, што је потврђено у студијама на животињским моделима гојазности.
• Троструки агонисти (GLP-1R/GIPR/GCGR) такође показују повољан баланс између антикатаболичких и анаболичких ефеката на коштано ткиво у преклиничким подацима, али клинички подаци о ефекту на БМД и ризик од прелома тренутно недостају.

3. Аналози амилина

Почетне преклиничке студије аналога амилина (нпр. прамлинтида) показују стимулацију остеогенезе и супресију ресорпције костију у ћелијским културама и моделима глодара. Клиничке студије ефекта лекова амилина на коштану масу још увек нису доступне, што захтева даља истраживања.

4. Антагонисти активин рецептора типа II (ActRII)

Блокатори ActRII (нпр. бимагрумаб) су посебно обећавајућа група — они не само да подстичу губитак масти, већ и очувају или чак повећавају мишићну и коштану масу. У претклиничким студијама на мишевима, комбинација антагониста ActRII и семаглутида резултирала је значајним губитком тежине и истовременим повећањем мишићне масе без губитка БМД. Ови налази чине инхибиторе ActRII обећавајућим додатком инкретинским лековима како би се минимизирали нежељени ефекти на скелет.

5. Друге групе лекова

• Опиоидни рецептори и сетмеланотид: Готово да нема података о ефектима на коштано ткиво, што не дозвољава процену безбедности за скелет.
• Комбинација фентермина/топирамата: На основу механистичких разматрања и ограничених података, сугерише се негативан ефекат на БМД и повећање остеокластичне активности, али нису доступне специфичне клиничке студије.
• Орлистат: Веома ограничени клинички подаци указују на неутралан ефекат на маркере коштаног мрежњача и БМД, али дугорочне рандомизоване студије немају довољно снаге да би се извели коначни закључци.

Клинички налази и препоруке

1. Праћење здравља костију: Код свих пацијената који започињу терапију против гојазности, посебно дугорочну, треба редовно процењивати БМД и маркере коштаног промета (БТМ).
2. Оптимизација терапије: у присуству ризика од остеопеније и фактора ризика за преломе, препоручљиво је размотрити комбинације антагониста ActRII са инкретинским лековима или додати специфичну остеопротективну терапију (бисфосфонати, деносумаб).
3. Даља истраживања: Потребна су мултицентрична клиничка испитивања у трајању од најмање 2-3 године како би се проценили ефекти двоструких и троструких инкретина, аналога амилина и блокатора ActRII на прекретницу и дугорочну динамику БМД-а.

У наставку су кључни коментари и препоруке аутора рецензије:

• Проф. АД Анастасилакис (главни аутор):
  „Праћење параметара метаболизма костију и минералне густине костију требало би да буде саставни део фармаколошких програма за мршављење. Препоручујемо да клиничари процене БМД пре почетка терапије и да понове процену најмање једном годишње код пацијената са високим ризиком од прелома.“

• Ванредни проф. Е. В. Маринис:
  „Иако преклинички подаци о двоструким и троструким агонистима инкретина изгледају веома охрабрујуће, потребна су нам дугорочна клиничка испитивања како бисмо потврдили њихову безбедност за скелет и разумели механизме интеракције са коштаним ћелијама.“

• Проф. К. Л. Филипс:
  „Блокатори ActRII представљају револуционарни приступ: истовремено смањење масне масе уз очување мишићног и коштаног ткива. У нашим експериментима на животињама, комбиновање ових лекова са семаглутидом дало је импресивне резултате - надамо се да ћемо видети сличне ефекте у клиници.“

• Ванредни проф. М. Г. Рахман:
  „Недостатак података о сетмеланотиду и антагонистима опиоидних рецептора је слепа тачка у нашој слици. Подстичемо колеге да спроведу посебне студије како би утврдили да ли има смисла укључити ове лекове у терапијске алгоритме за пацијенте са ризиком од остеопеније.“

• Проф. П.И. Смирнов:
  „Важно је запамтити свеобухватни приступ: губитак тежине је ефикасан само у комбинацији са праћењем од стране ендокринолога, нутриционисте и специјалисте за метаболизам костију. Само на тај начин можемо минимизирати нежељене ефекте и осигурати дугорочно здравље пацијената.“

Дакле, упркос укупном неутралном или благо негативном ефекту већине нових лекова против гојазности на коштано ткиво, правилан избор комбинације и праћење могу значајно смањити ризик од скелетних компликација код гојазних пацијената.