Испитивање генске терапије: обнављање слуха код деце са наследном глувоћом

У недавној студији објављеној у часопису Nature Medicine, истраживачи су проценили безбедност и ефикасност бинауралне терапије адено-асоцираним вирусом 1 (AAV1)-хуманим отоферлином (hOTOF) код петоро деце са аутозомно рецесивном глувоћом типа 9 (DFNB9).

Милиони људи широм света пате од губитка слуха узрокованог абнормалностима у гену OTOF, што резултира DFNB9.

Генска терапија је обећавајућа опција лечења наследне глувоће, а студије показују да је једнокрака AAV1-hOTOF терапија безбедна и повезана са функционалним користима.

Бинаурална рестаурација слуха може пружити додатне користи као што су побољшана перцепција говора и локализација звука. Међутим, постојећа неутралишућа антитела против ААВ могу спречити инфекцију циљних ћелија и ткива изазивајући имунотоксичност и ограничавајући поновљену испоруку.

Циљ ове студије је био да се процени безбедност и ефикасност бинауралне AAV1-hOTOF генске терапије код пацијената са DFNB9.

Истраживачи су проценили 316 добровољаца за учешће у студији, од којих је петоро деце (три дечака и две девојчице) са урођеним губитком слуха на оба уха услед биалелних мутација гена OTOF укључено у студију између 14. јула и 15. новембра 2023. године.

Учесници су имали мутације гена OTOF и нивое звучног одговора можданог стабла (ABR) ≥65 dB у оба уха. Критеријуми за искључивање су укључивали однос неутралишућих антитела AAV1 >1:2.000, претходно постојеће отолошке болести, историју злоупотребе супстанци, сложену имунодефицијенцију или трансплантацију органа, историју неуролошких или психијатријских поремећаја и историју радиотерапије и хемотерапије.

У једној операцији, истраживачи су убризгали 1,50 x 10^12 AAV1-hOTOF векторских генома (vg) у билатералне кохлеје пацијената кроз округли прозор уха.

Учесници нису искусили токсичност која ограничава дозу или озбиљне нежељене догађаје. Било је 36 нежељених догађаја степена 1 или 2, од којих су најчешћи били повишени лимфоцити (шест од 36) и холестерол (шест од 36).

Сви пацијенти су постигли билатерални опоравак слуха. На почетку, просечан ABR праг за десно (лево) уво био је већи од 95 dB.

После 26 недеља, праг се вратио на 58 dB (58 dB) код првог пацијента, 75 dB (85 dB) код другог пацијента, 55 dB (50 dB) код трећег пацијента, 75 dB (78 dB) код четвртог пацијента и 63 dB (63 dB) код петог пацијента.

13 недеља након третмана, средњи прагови ABR били су 69 dB за пет пацијената који су примали бинаурални третман и премашили су 64 dB за пет пацијената који су примали унилатерални третман. Средњи прагови ASSR били су 60 dB за пацијенте на бинауралној генској терапији и 67 dB за унилатералне пацијенте.

Свих пет пацијената је повратило перцепцију говора и способност локализације извора звука. Тим је открио да су се резултати на скалама MAIS, IT-MAIS, CAP или MUSS побољшали код свих пацијената.

Шест недеља након лечења, сви пацијенти су развили неутралишућа антитела на AAV1. Титри неутралишућих антитела код прималаца бинауралне генске терапије били су 1:1.215, док су се титри код прималаца унилатералне дозе кретали од 1:135 до 1:3.645.

Недељу дана након третмана, ниједан пацијент није имао позитиван тест крви на векторску ДНК. Шест недеља након бинауралне AAV1-hOTOF генске терапије, IFN-γ ELISpot одговори на AAV1 капсидне пептидне базене били су негативни.

На основу резултата студије, бинаурална AAV1-hOTOF генска терапија је безбедна и ефикасна за пацијенте са DFNB9. Резултати студије проширују могућности лечења и подстичу даљи развој генске терапије за наследну глувоћу узроковану различитим генима.