Инхибитор сличан леку показује обећање у спречавању грипа

Тренутно доступни лекови против грипа циљају вирус само након што је већ успоставио инфекцију, али шта ако би лек могао да спречи инфекцију у првом реду? Сада су научници са Института Скрипс и Медицинског колеџа Алберт Ајнштајн развили молекуле сличне лековима који могу управо то да ураде, ометајући прву фазу инфекције грипом.

Ови инхибитори блокирају улазак вируса у респираторне ћелије тела тако што специфично циљају хемаглутинин, протеин на површини вируса грипа А. Резултати истраживања, објављени у часопису Proceedings of the National Academy of Sciences, представљају важан корак напред у развоју лека који може спречити инфекцију грипом.

„Покушавамо да циљамо на саму прву фазу инфекције грипом, јер би било боље да се инфекција спречи у првом реду, али ови молекули би се такође могли користити за инхибицију ширења вируса након инфекције“, каже водећи аутор студије Ијан Вилсон, доктор философије, професор структурне биологије на Институту Скрипс.

Инхибиторима је потребна даља оптимизација и тестирање пре него што се могу проценити као антивирусни агенси код људи, али истраживачи кажу да би молекули на крају могли помоћи у спречавању и лечењу сезонских инфекција грипом. И за разлику од вакцина, инхибиторе вероватно неће бити потребно ажурирати сваке године.

Истраживачи су претходно идентификовали мали молекул, F0045(S), са ограниченом способношћу везивања за вирусе грипа H1N1 и њихове инхибиције.

„Почели смо развојем високопропусног теста везивања хемаглутинина који нам је омогућио да брзо прегледамо велике библиотеке малих молекула и пронашли смо водеће једињење F0045(S) овим поступком“, рекао је водећи аутор студије Денис Волан, виши главни научник у Genentech-у и бивши ванредни професор на Институту Scripps.

У овој студији, тим је настојао да оптимизује хемијску структуру F0045(S) како би створио молекуле са бољим својствима сличним лековима и специфичнијом способношћу везивања за вирус. За почетак, лабораторија Wolan је користила „SuFEx клик хемију“, коју је пионирски осмислио двоструки добитник Нобелове награде и коаутор К. Бари Шарплес, др, како би створила велику библиотеку кандидата са различитим варијацијама оригиналне структуре F0045(S). Скенирањем ове библиотеке, истраживачи су идентификовали два молекула — 4(R) и 6(R) — са супериорним афинитетом везивања у поређењу са F0045(S).

Вилсонова лабораторија је затим креирала рендгенске кристалне структуре 4(R) и 6(R) везаних за протеин хемаглутинина грипа како би идентификовала места везивања молекула, механизме њихове супериорне способности везивања и области за побољшање.

„Показали смо да се ови инхибитори много чвршће везују за вирусни хемаглутинински антиген него оригинални водећи молекул“, каже Вилсон. „Користећи клик хемију, заправо смо проширили способност једињења да интерагују са грипом тако што смо их натерали да циљају додатне џепове на површини антигена.“

Када су истраживачи тестирали 4(R) и 6(R) у ћелијској култури како би потврдили њихова антивирусна својства и безбедност, открили су да 6(R) није токсичан и да има више од 200 пута побољшану антивирусну активност у ћелијама у поређењу са F0045(S).

Коначно, истраживачи су користили циљани приступ како би даље оптимизовали 6(R) и развили једињење 7, које је показало још бољу антивирусну активност.

„Ово је најмоћнији инхибитор хемаглутинина мале молекулске масе развијен до сада“, рекла је водећа ауторка студије Сеија Китамура, која је на пројекту радила као постдокторант у Институту Скрипс, а сада је доцент на Медицинском факултету Алберт Ајнштајн.

У будућим студијама, тим планира да даље оптимизује једињење 7 и тестира инхибитор на животињским моделима грипа.

„Што се тиче потенције, биће тешко побољшати молекул, али постоје многа друга својства која треба узети у обзир и оптимизовати, као што су фармакокинетика, метаболизам и растворљивост у води“, каже Китамура.

Пошто инхибитори развијени у овој студији циљају само сојеве грипа H1N1, истраживачи такође раде на развоју сличних инхибитора за друге сојеве грипа, као што су H3N2 и H5N1.