Еволуционе терапије: нова стратегија за лечење рака коришћењем математичког моделирања

Рак представља значајне изазове због развоја резистенције и потенцијала за рецидив. Резистенција може настати услед трајних генетских промена у ћелијама рака или негенетских промена у понашању ћелија рака изазваних лечењем. Стандардно лечење рака обично подразумева употребу максимално толерисане дозе лека како би се ефикасно убиле ћелије осетљиве на лекове. Међутим, овај приступ често не успева на дужи рок јер ћелије рака отпорне на лекове могу брже расти када се све ћелије осетљиве на лекове униште.

Еволуциони приступ лечењу, назван адаптивна терапија, персонализује дозе лечења или прекиде на основу индивидуалних одговора пацијента. Циљ адаптивне терапије је одржавање довољног броја осетљивих ћелија како би се контролисао раст резистентних ћелија. Недавне студије и клиничка испитивања показале су да адаптивна терапија може ефикасније одложити развој резистенције од стандардног лечења.

Одређивање дозе и прекида лечења за сваког пацијента је изазовно јер је рак сложен систем који се развија и сваки пацијент је јединствен. Математички модели могу помоћи у развоју таквих индивидуализованих стратегија лечења. Заиста, развијено је неколико математичких модела за проучавање утицаја различитих стратегија лечења на исходе пацијената. Међутим, постојећи математички модели често игноришу утицај стечене отпорности и пластичности ћелија рака. „Стечена отпорност“ обухвата различите врсте отпорности које настају, често због генетских промена. „Ћелијска пластичност“ се односи на способност ћелија рака да промене своје фенотипове као одговор на промене у свом микроокружењу, као што су флуктуације у дози лечења или прекид лечења.

Истраживачки тим који је предводио др Ким Еунџунг из Центра за истраживање информатике природних производа на Корејском напредном институту за науку и технологију (KIST, директор О Санг-рок) развио је теоријску основу за стратегије лечења рака које узимају у обзир еволуцију тумора. Развили су математички модел за предвиђање еволуције тумора узимајући у обзир стицање отпорности ћелија рака и њихову способност да промене фенотипско понашање (пластичност) током лечења. Анализа њиховог модела открила је услове за постојање ефективног прозора дозирања, распона доза које могу одржати запремину тумора у равнотежној тачки где запремина тумора остаје непромењена и стабилна.

Код неких тумора са пластичношћу, прекиди лечења помажу ћелијама рака да поново постану осетљиве, удружујући се са другим осетљивим ћелијама како би сузбиле раст резистентних ћелија. Истраживачки тим је предложио терапију еволутивним дозирањем, која укључује лечење у циклусима који се састоје од прекида лечења, минималних ефикасних доза и максимално толерисаних доза. Прекиди лечења омогућавају пластичним ћелијама рака да поврате осетљивост, након чега се примењује минимална ефикасна доза за контролу запремине тумора. Затим се примењује максимална толерисана доза да би се додатно смањила величина тумора. Овај циклус дозирања ефикасно контролише запремину тумора до нивоа који се може управљати. Нумеричке симулације предложених стратегија примењених на пацијента са меланомом додатно илуструју ове налазе. Резултати показују да еволутивно дозирање може преусмерити динамику тумора, одржавајући величину тумора испод прихватљивог нивоа.

Развијени математички модел може да предвиди ефикасан распон доза кандидата за лечење рака пре клиничких испитивања. Може помоћи у одређивању антиканцерогених ефеката нових третмана и идентификовању ефикасног распона доза за сваки лек. Поред тога, модел олакшава развој персонализованих стратегија лечења рака, узимајући у обзир еволутивну динамику тумора код сваког пацијента током лечења.

Цитат: „У тренутној студији истакли смо улогу фенотипске пластичности ћелија рака у побољшању управљања туморским теретом коришћењем цикличних доза еволутивног третмана“, рекла је др Ким Јунџунг из Центра за истраживање информатике природних производа на Корејском институту за науку и технологију.

Такође је поменула планове да се математички модел користи за дизајнирање студија на животињама и клиничких испитивања потенцијалних лекова против рака добијених из природних производа, са циљем успостављања режима дозирања који ефикасно контролишу оптерећење тумором.

Резултати студије објављени су у часопису ScienceDirect.