Дијабетес без узрока: како рана хипергликемија сигнализира малигни тумор

Аденокарцином панкреаса (PaC) је један од најподмуклијих типова рака: дијагноза се обично поставља касно, а петогодишња стопа преживљавања не прелази 10%. У међувремену, у 40-50% случајева, пацијенти старији од 50 година развијају нови дијабетес мелитус 6-12 месеци пре него што се тумор открије, што се не уклапа у класичне типове I или II. Управо је овај облик, дијабетес мелитус повезан са раком панкреаса (PCDM), који су стручњаци детаљно испитали у недавно објављеном прегледу у часопису Trends in Endocrinology & Metabolism.

Клиничке карактеристике PCDM-а

• Изненадни почетак без гојазности или породичне историје дијабетеса.
• Тешка инсулинска резистенција: Глукоза у крви често прелази 200 мг/дл упркос нормалној тежини и начину живота.
• Делимична реверзибилност: након уклањања тумора, нивои гликемије се враћају у нормалу код трећине пацијената, што указује на директну улогу тумора.

Молекуларни механизми

1. Цитокински одговор
   Тумор лучи високе нивое IL-6 и TNF-α, који блокирају фосфорилацију инсулинског рецептора у мишићима и јетри, погоршавајући периферну инсулинску резистенцију.

2. Секретом тумора
   Секретом PaC садржи протеине као што су REG4 и адреномедулин, који директно сузбијају функцију β-ћелија и смањују производњу инсулина.

3. Индуковани стрес ЕР и апоптоза β-ћелија
   Егзокрини панкреас погођен тумором ствара локални оксидативни стрес и недостатак хранљивих материја, што покреће UPR путеве (IRE1α, PERK) и доводи до смрти ћелија острваца.

4. Метаболичка конкуренција
   Растући тумор „троши“ глукозу и лактат, мењајући системски метаболизам и стимулишући ослобађање контраинсуларних хормона: глукагона и кортизола.

Практични закључци

• Скрининг за новооткривени дијабетес: Свако ко има више од 50 година и има новооткривени дијабетес и нормалан БМИ треба да има ЦТ или МРИ скенирање панкреаса и ЦА19-9 тест.
• Антидијабетичка терапија са антиканцерогеним дејством. Метформин и ДПП-4 инхибитори не само да нормализују гликемију, већ имају и антитуморска својства, сузбијајући пролиферацију ПаЦ ћелија.

„Откривање механизама PCDM није само продубљивање знања, већ и стварна шанса за рано откривање скривеног тумора“, наглашава З. Пост, први аутор прегледа.

Перспективе

• Биомаркери за прогнозу: Проучавање профила секретома PaC у плазми за детекцију PCDM у преклиничкој фази.
• Циљана превенција. Употреба протокола преканцерозног скрининга код пацијената са новим дијабетесом ради смањења морталитета од ПаЦ.
• Студије на људима: Рандомизована контролисана испитивања метформина и инхибитора DPP-4 код PCDM ради процене утицаја на преживљавање код PaC.

Аутори истичу следеће кључне тачке:

1. PCDM као „црвена заставица“
   „Изненадни почетак дијабетеса код пацијената старијих од 50 година без класичних фактора ризика често је рани знак рака панкреаса“, каже З. Пост. „Препознавање PCDM-а може отворити прозор за благовремену дијагнозу и побољшати преживљавање.“

2. Молекуларна веза између метаболизма и тумора
   „Показали смо да туморска секреција цитокина и тумор-специфичних фактора директно нарушава функцију β-ћелија и појачава инсулинску резистенцију“, напомиње коаутор А. Мартинез. „Ово објашњава зашто се гликемија нормализује након ресекције тумора.“

3. Потенцијал метформина и инхибитора ДПП-4
   „Лекови попут метформина и инхибитора ДПП-4 могу играти двоструку улогу у контроли дијабетеса и ограничавању раста ПаЦ“, додаје Ц. Нгујен. „Клиничка испитивања у овој популацији су хитно потребна.“

4. Потреба за мултидисциплинарним приступом
   „Пацијенте са новооткривеним дијабетесом треба да прегледа не само ендокринолог, већ и онколог“, наглашава Л. Жао. „Тимски рад ће помоћи у идентификацији скривених тумора у раним фазама и смањењу смртности.“

Овај преглед истиче блиску везу између метаболизма и онкологије и отвара пут раној дијагнози и ефикаснијем лечењу рака панкреаса кроз откривање и лечење PCDM-а.