Полиорганска инсуфицијенција

Вишеструка органска инсуфицијенција је први пут описана код хируршких пацијената; касније је идентификована као посебан синдром (Baue A., 1975; 1980). Према В.А. Гологорском и др. (1985), А.В. Коничеву (1988), Ј. Царингеру и др. (1985), вишеструка органска инсуфицијенција се може сматрати поремећајем адаптационог одговора органа, а неспецифична природа промена које настају у овом случају манифестује се у једнообразности поремећаја без обзира на етиолошки фактор и патолошки процес који их узрокује.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Како се развија вишеструка отказивање органа?

Вишеструко отказивање органа праћено је значајним метаболичким поремећајима.

Катаболизам мишићних протеина (или „аутоканибализам“) је посебно изражен у терминалној фази болести. То је због поремећаја искоришћавања нормалних енергетских супстрата - угљених хидрата и масти код пацијената у изузетно тешком стању са формирањем непоправљивог енергетског дефицита и развојем протеински зависног енергетског метаболизма, који се заснива на активацији протеолизе и разградњи структурних протеина виталних органа и мишићног ткива.

Супстанце које луче активирани микробни и вирусни токсини, макрофаги, мастоцити, леукоцити (леукотриени, лизозомални ензими, кисеонични радикали, разне биолошки активне супстанце) саме су способне да изазову оштећење ћелија и ткива. Посебно место у патогенези вишеструке органске инсуфицијенције заузима оксидација слободних радикала - један од универзалних механизама оштећења ћелија.

Акумулиран је материјал о водећој улози поремећаја имуног система и септичких процеса у полиорганској инсуфицијенцији, а међу узрочницима сепсе најважније су грам-негативне бактерије које продиру из гастроинтестиналног тракта пацијената у крв и органе, у вези са чиме је сугерисано да је гастроинтестинални тракт својеврсни генератор полиорганске инсуфицијенције.

Карактеристике развоја вишеструке отказивања органа

Уобичајене карактеристике пацијената у критичном стању су инфекција, траума, упала, хипоперфузија ткива и хиперметаболизам. Резултат је развој вишеструке органске инсуфицијенције.

Било која траума доводи до развоја мултифокалних патофизиолошких процеса. Медијатори играју водећу улогу у настанку ћелијског оштећења у органима и ткивима. Њихово ослобађање зависи од тежине трауме и шока, активације различитих каскада медијатора током посттрауматског (постоперативног) оштећења. Степен оштећења који се јавља током првог дана након трауме утиче на исход вишеструке отказивања органа. Инфламаторни медијатори - индикатори оштећења органа - служе за разјашњење ове прогнозе.

У случају вишеструке инсуфицијенције органа, следеће је од највеће важности:

• бактеријски токсини,
• инфламаторни медијатори,
• оштећење ендотела,
• поремећаји хомеостазе,
• оштећење микроциркулације.

Као резултат хипоксије и реперфузије, долази до агрегације и адхезије неутрофила, уз активацију ендотела. Неутрофили користе своје медијаторе кисеоничних радикала, мијелопероксидазе, хипохлорита, протеазе. Сви они уништавају ћелијску мембрану у органима и ткивима и погоршавају хипоксију ткива.

У почетној фази трауме и шока, активирају се систем комплемента, коагулација, фибринолиза и каликреин-кинински систем. Траума ткива активира комплемент алтернативним путем, а бактерије класичним и алтернативним путем. Активирани комплемент повећава производњу проинфламаторних цитокина [TNF, IL-1, фактор активирања тромбоцита (PAF)] од стране макрофага. Комплекс комплемента који напада мембрану (C5b-C9) изазива производњу секундарних инфламаторних медијатора PGE2, тромбоксана и леукотриена. Концентрација C3a и C5b-C9 првог дана након трауме је већа код пацијената који развију вишеструку инсуфицијенцију органа. Ослобађање слободних радикала, протеаза, хистамина, комплекса C5b-C9 и тромбина доводи до повећања експресије P- и L-селектина и повећане адхезије неутрофила на ендотел, што доприноси даљем повећању оштећења ткива и погоршава тежину вишеструке инсуфицијенције органа.

У почетној фази тешке трауме, активира се велики број ћелија, које синтетишу медијаторе који имају токсични ефекат на ткива. Резултат деловања медијатора је системска инфламаторна реакција. У многим случајевима, системска упала доводи до хипоксије и оштећења функције органа са развојем вишеструке органске инсуфицијенције. Хипоксија и реперфузиона оштећења изазивају некрозу ентероцита и повећавају пропустљивост цревног зида. У танком и дебелом цреву (већ у раним фазама шока), бактерије и њихови токсини се транслоцирају из цревног лумена у крвоток. Хипоксија цревног зида доводи до активације лимфоидног ткива повезаног са цревом. Велики број инфламаторних медијатора (TNF, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, лизозим, хистамин, дифензини) улази у системски крвоток, узрокујући васкуларну инсуфицијенцију. Њеним главним узроком се сматра азот-оксид (NO). Повећана производња NO настаје током хипоксије због индукције NO синтазе у плућима, јетри, слезини и цревима. Ренин-ангиотензински систем игра важну улогу у регулацији протока крви у органима. Ангиотензин II је медијатор који повећава укупни васкуларни отпор и смањује мезентерични проток крви. Постоји позитивна корелација између садржаја фосфолипазе А2 (PLA2), развоја ARDS-а и морталитета. Исхемијско оштећење цревне слузокоже током шока праћено је бактеријском транслокацијом и повећањем PLA2. Цревна слузокожа садржи велику количину PLA2, која је хиперактивирана током хипоперфузије органа. Под дејством PLA2 синтетишу се проинфламаторни липиди лизофосфолипиди (прекурсори PAF) и арахидонска киселина (супстрат за синтезу еикозаноида). Резултат је убрзање и интензивирање процеса оштећења ткива.

Већ у раним фазама, систем коагулације учествује у патогенези полиорганске инсуфицијенције. Долази до активације спољашњег и унутрашњег формирања тромбина, што стимулише експресију П-селектина на ендотелним ћелијама, претвара фибриноген у фибрин мономер и подстиче стварање тромба из њега. Таложење фибрина у лумену алвеола, повећана васкуларна пропустљивост и трансудација протеина плазме у интерстицијумски простор плућног ткива доводе до развоја ARDS-а. Активација коагулације спољашњим путем одвија се уз учешће ткивног и VII фактора коагулације. Ткивни фактор се налази у многим ткивима, укључујући мозак, ендотел, макрофаге и интерстицијум плућних алвеола. Таложење фибрина, у комбинацији са инхибицијом фибринолитичке активности (повећана концентрација инхибитора активатора плазминогена), сматра се узроком ателектазе, дисбаланса вентилације/перфузије и морфолошког оштећења алвеоларне структуре плућа. Хиперкоагулација доприноси развоју DIC синдрома, таложење фибрина у микроваскуларном кориту смањује проток крви у ткиву и убрзава развој полиорганске инсуфицијенције. Висока прокоагулантна активност је типична за пацијенте са траумом и сепсом, што узрокује дисфункцију органа у ланцу оштећења медијатора, посебно у плућима. ПАФ је токсични медијатор који доводи до развоја вишеструке органске инсуфицијенције услед повећане васкуларне пермеабилности.

Активација система коагулације и инхибиција фибринолизе изазивају тешку хипоперфузију органа. Негативни аспекти ове појаве се коригују уз помоћ активираног протеина Ц. Он има антиинфламаторно, антикоагулантно и профибринолитичко дејство. Активирани протеин Ц разграђује факторе коагулације Va и VIlla, што смањује процесе стварања тромба и инхибира синтезу тромбина. Фибринолиза се активира као резултат супресије инхибитора активатора плазминогена. Дејство активираног протеина Ц доводи до очувања ендотелних функција због смањене интеракције леукоцита и селектина на ендотел. Синтеза цитокина (посебно TNF) од стране моноцита се смањује. Ендотел је заштићен од апоптозе. Активирани протеин Ц има антиинфламаторно дејство на неутрофиле и ендотелне ћелије.

Код пацијената у критичном стању (због тешке секундарне имунодефицијенције) примећује се повећана подложност инфекцијама. Постоји веза између тешког стања пацијента и развоја генерализованих инфективних компликација. Критично стање пацијента је увек, из објективних разлога, праћено великим бројем инфективних компликација. Поремећаји у имунолошком систему у критичним стањима доприносе истовременој појави инфекције и отказивања више органа.

Тренутно се разматра питање укључивања имунолошке инсуфицијенције (секундарне имунодефицијенције) у дефиницију вишеструке органске инсуфицијенције.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми отказивања више органа

Клинички симптоми вишеструке органске инсуфицијенције и погоршање прогнозе болести најчешће су узроковани комбинованим поремећајима кардиоваскуларног, респираторног система, функције бубрега и јетре.

Постоји неколико фаза полиорганске инсуфицијенције - латентна, манифестна, декомпензована и терминална. Међутим, благовремена дијагноза полиорганске инсуфицијенције представља значајне тешкоће: тек уз посебну студију или ретроспективну анализу открива се да су већ у раној фази болести пацијенти имали латентну инсуфицијенцију многих органа. Касна дијагноза полиорганске инсуфицијенције објашњава се не само различитим степеном оштећења појединачних органа и система, већ и недовољном осетљивошћу метода које се користе за процену њиховог функционисања.

Да ли се синдром полиорганске инсуфицијенције развија код деце са заразним болестима? Може се тврдити да се манифестује код најтежих облика болести. Код деце са благим облицима заразних болести, клинички симптоми оштећења појединачних органа се обично не утврђују. Међутим, уз помоћ лабораторијских и инструменталних тестова, често је могуће открити компензовану или субкомпензовану полиорганску инсуфицијенцију, која се може тумачити као претфаза полиорганске инсуфицијенције, спремност за тоталног слома компензаторних могућности организма. Благовремено и детаљно утврђивање функционалног стања органа и система у претфази полиорганске инсуфицијенције, као и доступност резерви за њихову компензацију, омогућило би избор оптималног спектра терапијских интервенција и начина њиховог спровођења, спречавајући развој клинички очигледне полиорганске инсуфицијенције.

Како се тежина токсичног синдрома повећава код деце, хемодинамски поремећаји у кожи, бубрезима и јетри напредују, све до развоја њихове исхемије, циркулаторне блокаде, која се налази код пацијената са најтежим облицима токсикозе у терминалној фази болести. Паралелно са хемодинамским поремећајима, у крви деце се акумулирају различити метаболити са токсичним својствима, што указује на кршење екскреторне функције бубрега, јетре и гастроинтестиналног тракта. Кршење биохемијских процеса детоксикације у јетри такође је индиковано акумулацијом амонијака у крви деце са токсикозом, јер је реакција претварања токсичног амонијака у релативно безопасну уреу једна од најстабилнијих у филогенетском смислу. Исто се може рећи и за акумулацију слободног фенола у крви, који се везује за глукуронску или сумпорну киселину у јетри и требало би да се излучује у овом облику урином. Акумулација пептида средње тежине у крви (нормално се 90% њих излучује путем бубрега) је доказ бубрежне инсуфицијенције. Поред тога, утврдили смо да се капацитет везивања албумина, који је главни циркулишући сорбент токсина у крви, такође нагло смањује сразмерно тежини токсичног синдрома, степену токсикозе.

Сходно томе, задржавање метаболита у крви деце на врхунцу клиничких манифестација токсикозе узроковано је не само механичким разлозима повезаним са погоршањем уноса (испоруке) токсина органима који их излучују, већ и поремећајем целог комплекса за детоксикацију, укључујући фазу прелиминарне биохемијске трансформације метаболита и процесе њиховог излучивања из организма. Истовремено, сматрамо да је окидач за развој ендотоксемије код деце са токсикозом реакција централизације системске циркулације, која је главни узрок циркулаторне хипоксије органа и ткива дечјег тела. Несумњиво је да бројни органи директно укључени у регулацију адаптационог синдрома који је описао Г. Сеље (1955) имају директан утицај на спровођење и одржавање хемодинамске централизације. То укључује, посебно, хормоне ренин-ангиотензинског система, надбубрежних жлезда (катехоламини, ГЦС, алдостерон), хипофизе (вазопресин), као и низ биолошки активних супстанци које учествују у регулацији циркулације крви и утичу на пропустљивост васкуларног зида: хистамин, серотонин, кинини итд., ослобођени из депо ћелија као резултат стресне реакције код деце са тешким облицима заразних болести.

Њихово дуго присуство у циркулишућој крви предодређује подједнако дуго очување централизације циркулације крви, а самим тим и циркулаторно „крађе“ органа и ткива тела. Изгледа да се у раном узрасту стресна (у суштини, заштитна) реакција организма под одређеним околностима (то укључује и анатомске и физиолошке карактеристике деце, и карактеристике инфекције – њену вируленцију) претвара у тегобу – самопродубљујући патолошки процес, који је изузетно опасан за дете у прогностичком смислу.

Нормално, искоришћавање већине хормона, биолошки активних супстанци и метаболита се одвија у јетри. Код инфективне патологије, повећана производња ових супстанци, у комбинацији са супресијом функције јетре, доводи до њихове акумулације и дугорочног одржавања високих концентрација у крви. Њихов патолошки ефекат у организму је појачан због чињенице да са развојем токсичних синдрома код деце долази до инактивације њихових специфичних инхибитора и инактиватора који циркулишу у крви.

Сходно томе, у патогенези полиорганске инсуфицијенције, која се природно развија код деце са токсикозом, главни фактори су инфективни стрес, поремећај системске циркулације са развојем исхемије већине органа и ткива дечјег тела, повећана хипоксија и прогресивни метаболички поремећај са акумулацијом метаболичких продуката, сузбијање имунитета и заштитних способности биолошких баријера за микрофлору и њене токсичне супстанце, повећање концентрације свих врста токсина у крви, укључујући микробе и њихове токсине, као и хормоне и биолошки активне супстанце. Штавише, задржавање токсичних супстанци у телу болесног детета узроковано је не само погоршањем способности испоруке токсина органима за излучивање, већ и поремећајем целог комплекса за детоксикацију, укључујући фазе њихове претходне неутрализације, биохемијске трансформације и елиминације.

Трећа карика у патогенези полиорганске инсуфицијенције је, по свему судећи, формирање вишеструких зачараних кругова, чије међусобно погоршање доводи до неизбежног фаталног исхода. По правилу, зачарани кругови се заснивају на адаптивним реакцијама које се на крају претварају у патолошке. Декомпензација кардиоваскуларног система, бубрега и/или јетре је такође узрок најјаче дуготрајне стимулације вегетативних центара мозга и хипофизно-надбубрежног система. Исцрпљивање овог система открили смо приликом проучавања патогенезе акутне адреналне инсуфицијенције код деце са тешким облицима акутних цревних инфекција и менингококне инфекције. Утврђена је веза између тежине токсичног синдрома и цревне парезе, као и нивоа токсичних супстанци (на пример, ПСМ, који се акумулира током токсикозе) и функционалне инсуфицијенције бубрега и јетре. То значи да се са појавом функционалне декомпензације чак и једног органа система за детоксикацију и елиминацију формира зачарани круг стварања ендотоксина и даљег продубљивања патолошког процеса. У одређеној мери, развој полиорганске инсуфицијенције подсећа на лавину, увлачећи у своје кретање све што јој се нађе на путу. Исто важи и за дечји организам: квар у раду једног органа током тешке заразне болести утиче на рад других, попут лавине.

Лечење вишеструке органске инсуфицијенције

Дакле, вишеструка органска инсуфицијенција код деце са токсикозом је самопродубљујући процес, варијанта зачараног круга, чији је окидач најчешће акутна кардиоваскуларна и бубрежно-хепатичка инсуфицијенција. Са појавом вишеструке органске инсуфицијенције, вероватноћа неповољног исхода болести значајно се повећава. Истовремено, благовремена дијагноза и правилно одабрана тактика лечења могу смањити нежељене ефекте вишеструке органске инсуфицијенције и спречити смрт пацијента.

Вишеструка инсуфицијенција органа код деце са токсикозом захтева хитно укључивање у комплекс лечења метода функционалне подршке органа за одржавање живота (вештачка вентилација, пејсмејкер, кардиотоници и вазопресори), екстракорпорално уклањање токсичних супстанци (плазмафереза, дијализа, хемофилтрација, хемосорпција итд.) док се не обнове функције сопствених органа за детоксикацију и елиминацију, што ће омогућити телу да самостално одржава хомеостазу.