Интраутерина инфекција

Интраутерина инфекција је болест фетуса и новорођенчета која настаје као резултат анте- и/или интранаталне инфекције, манифестује се у интраутерином периоду или у првим данима (месецима) након рођења.

Учесталост интраутерине инфекције код болесних новорођенчади је 3-5%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Шта узрокује интраутерину инфекцију?

Раније је интраутерина инфекција означена термином „TORCH инфекције“ на основу првих слова назива нозологија: токсоплазмоза, остале, рубеола, цитомегалија, херпес.

Тренутно, конгенитална или интраутерина инфекција је бројна болест различитих етиологија.

Међу узрочницима ове групе болести, најзначајнији су вируси који, због своје мале величине, лако пролазе кроз плаценту. Ту спадају представници породица Herpesviridae [цитомегаловирус (CMV), херпес симплекс вируси (HSV) типови 1 и 2], Retroviridae [вирус хумане имунодефицијенције (HIV)], Parvoviridae (вируси групе Б), Togaviridae (вирус рубеоле), Paramyxoviridae (вирус малих богиња), Hepadnoviridae (вирус хепатитиса Б), Flaviviridae (вирус хепатитиса Ц), Picornaviridae (ентеровируси). Узрочници акутних респираторних вирусних болести нису толико етиолошки важни, јер су прилично велике величине, што им не дозвољава да продру кроз плаценту, а због присуства специфичних антитела код мајке, елиминишу се из организма.

Други најважнији патоген у етиолошкој структури ових болести је протозоа, токсоплазма, и представник породице Treponematoceae, бледа трепонема. Још мања улога се даје листерији и патогеним гљивицама.

Дакле, етиологија интраутериних инфекција је следећа.

Вируси:

• породица Herpesviridae (CMV, HSV типови 1 и 2);
• породица Retroviridae (вирус хумане имунодефицијенције);
• Породица Parvoviridae (вируси групе Б);
• породица Togaviridae (вирус рубеоле);
• породица Paramyxoviridae (вирус малих богиња);
• породица Hepadnoviridae (вирус хепатитиса Б);
• породица Флавивиридае (вирус хепатитиса Ц);
• породица Picomaviridae (ентеровируси).

Протозое (токсоплазма).

Бактерије:

• стрептококе групе Б и Д;
• стафилококе;
• бледа трепонема;
• хламидија;
• микоплазме (микоплазма и уреаплазма);
• листерија.

Патогене гљивице (представници рода Candida).

Патогенеза и путеви инфекције фетуса и новорођенчета

• У зависности од гестацијског периода у којем је инфективни фактор изложен, могући су различити исходи.
• Током периода ембриогенезе, као одговор на утицај патолошког фактора, долази до промене рудимента органа, што узрокује поремећај морфогенезе. Инфективни агенс може имати двоструки ефекат.
• Ембриотоксични механизам: оштећење ендотела, блокада лумена крвних судова, што доводи до хипоксије ембриона. Као резултат тога, примећује се успоравање развоја ембриона све до његове смрти. Замрзнута трудноћа или побачаји се дијагностикују у раним фазама.
• Тератогени механизам: поремећај формирања органа и ткива, што доводи до развојних дефеката (РМ); могући су побачаји (и рани и касни).

Дакле, изложеност инфективном агенсу у ембрионалном периоду (16-75 дана) може довести до стварања конгениталних малформација, замрзнуте трудноће и побачаја.

Током ране фетогенезе (76-180 дана), фетус показује инфламаторну реакцију као одговор на штетне агенсе. Реакција је несавршена, јер је неспецифична и састоји се од промене и прекомерног развоја мезенхима, што доводи до стварања фиброзних промена у органима. У случају тешког тока болести, фетус умире (касни побачај; мртворођеност). У благом току, могу се јавити промене у органима фетуса. У овом случају се може очекивати неколико исхода.

Формирање конгениталних дефеката инфламаторне генезе услед пролиферације везивног ткива. На пример, код хепатитиса, као резултат компресије жучних канала, долази до атрезије билијарног тракта. Код енцефалитиса долази до неразвијености сиве масе, глиозе мозга и, као последица тога, микроцефалије.

У случају веома благе инфламаторне реакције, може се приметити само успоравање повећања тежине и дужине фетуса, што резултира интраутериним успоравањем раста (IUGR).

Када инфективни агенс дође у контакт са феталним ткивом пре 12. недеље гестације, када имуни систем не препознаје антиген и не елиминише га (формирање имунолошке толеранције); долази до споре инфекције, која се може манифестовати у каснијем узрасту.

Стога, изложеност инфективном агенсу током ране фетогенезе може довести до мртворођености, интраутериног ограничења раста, стварања конгениталних малформација и имунолошке толеранције.

Приликом инфекције у трећем тромесечју трудноће, фетус производи антитела (Th-2 одговор). Th-1 одговор имуног система је слаб. Он је основа за елиминацију било ког антигена и да није плаценте, фетус би био одбачен током трудноће.

Због тога се имуни одговор фетуса формира углавном помоћу Th-2 типа, који је више повезан са хуморалним имунитетом, што је такође основа атопијског одговора. Долази до сензибилизације уместо заштите фетуса.

Последице интраутерине инфекције зависиће од тежине инфективног процеса.

У тешким заразним процесима могућа је смрт фетуса и мртворођеност.

У умереним случајевима развија се болест фетуса, односно интраутерина инфекција.

У благим случајевима, могућ је ИУГР, углавном хипотрофичног (асиметричног) типа.

Поред тога, могуће је одбацивање фетуса, побачај и превремени порођај. То је због чињенице да се као резултат инфективног процеса ослобађају интерферони, који заузврат индукују Тх-1 имуни одговор. Трудница такође има повећан Тх1-1 имуни одговор, што повећава вероватноћу одбацивања.

Када инфективни агенс уђе у тело фетуса, долази до интраутерине инфекције. Ово још увек није болест и могући су различити исходи:

• одсуство интраутерине болести фетуса (у присуству природне отпорности на патоген, на пример, антракс);
• формирање имунолошке толеранције (зависи од времена инфекције током периода фетогенезе);
• заразни процес, односно болест.

Фетална инфекција може се јавити и у антенаталном и интранаталном периоду. У антенаталном периоду могућа су два пута инфекције: трансплацентарни и узлазни. Први је типичнији за вирусе који могу да продру кроз нетакнуту плацентну баријеру. Међутим, када су изложени другим микроорганизмима (листерија, хламидија, уреаплазма итд.), могу се развити плацентитис и фетална инфекција. Код узлазне инфекције, интегритет амнионских мембрана је угрожен и инфективни агенс улази као резултат аспирације инфициране амнионске течности и/или секрета из мајчиног порођајног канала. Могућа је контактна инфекција преко оштећене коже. Интранатална инфекција се јавља током порођаја и може се реализовати са свим врстама патогена.

Извор инфекције за фетус у већини случајева је мајка. Међутим, широка употреба инвазивних метода пренаталне дијагностике и лечења последњих година, као и продужавање трудноће због превременог пуцања мембрана, ствара услове за јатрогену интраутерину инфекцију.

Симптоми интраутерине инфекције

Готово све интраутерине инфекције карактерише слична клиничка слика, укључујући следеће симптомске комплексе:

• ИУГР;
• промене на кожи различите природе, жутица;
• хепатоспленомегалија (могуће у комбинацији са хепатитисом);
• Оштећење ЦНС-а од минималних манифестација до менингитиса или менингоенцефалитиса;
• оштећење респираторног тракта;
• кардиоваскуларни поремећаји;
• оштећење бубрега;
• хематолошке абнормалности у облику анемије, тромбоцитопеније или хипертромбоцитозе, неутропеније, поремећаја згрушавања крви.

Конгенитална цитомегаловирусна инфекција

Једна од најчешћих интраутериних инфекција (0,2-0,5%). Висока учесталост интраутерине ЦМВ инфекције је последица њене широке распрострањености у људској популацији, која износи 20-95% у зависности од старости, друштвеног статуса, нивоа материјалног благостања и сексуалне активности.

Извор инфекције је болесна особа или носилац вируса. Пренос се одвија углавном контактом, ређе ваздушним капљицама и алиментарно. Конгенитална цитомегаловирусна инфекција развија се као резултат антенаталне (трансплацентарне) или интранаталне инфекције. У већини случајева интраутерине инфекције, извор узрочника је мајка, која је болесна са ЦМВ. Трансфузијски пренос узрочника је могућ приликом давања фетусу крвних производа заражених ЦМВ. Највећи ризик од интраутерине инфекције фетуса ЦМВ и развоја тешких облика болести примећен је у случајевима када је трудница болесна са примарним ЦМВ. Учесталост примарних болести током трудноће је приближно 1%. Интраутерина инфекција фетуса се јавља у 30-50% случајева. Истовремено, 5-18% инфициране деце има манифестни облик интраутерине инфекције са тешким током и, често, фаталним исходом.

У случају развоја секундарне заразне болести (реактивација латентног перзистентног ЦМВ или инфекција новим сојем вируса код жена серопозитивних за ЦМВ), ризик од инфекције фетуса и развоја тешких облика конгениталне цитомегаловирусне инфекције је значајно мањи (не прелази 2%), што је последица формирања специфичног имунитета.

Разлози

Узрочник ове интраутерине инфекције је Цитомегаловирус хоминис. То је вирус који садржи ДНК из породице Herpesviridae, који припада групи „Људи херпесвирус-5“.

Патогенеза

У телу фетуса, вирус се неометано шири, продире у ћелије, где се активно реплицира и формира ћерке вирусне честице. Ћерке вириони, након што су напустили заражену ћелију, утичу на суседне неоштећене ћелије. Ћелије погођене ЦМВ хипертрофијом, њихова језгра се повећавају у величини. Таква ћелија са великим једром и уском траком протоплазме назива се „совино око“. Степен оштећења фетуса зависи од интензитета репродукције вируса. У овом случају, могуће су и минималне манифестације болести (асимптоматски, субклинички облици) и тешке лезије: ембрио- и фетопатија, генерализоване инфламаторне промене.

Класификација

Генерализовани облик.

Локализовани облици:

• церебрални;
• јетра;
• плућни;
• бубрежни;
• помешано.

Асимптоматски облик.

Симптоми

У случају антенаталног инфекције, клиничка слика болести може се манифестовати већ при рођењу. Примећују се следећи симптоми:

• тромбоцитопенична пурпура (76%);
• жутица (67%);
• хепатоспленомегалија (60%);
• микроцефалија (53%);
• хипотрофија (50%);
• превремено рођење (34%);
• хепатитис (20%);
• интерстицијална пнеумонија;
• енцефалитис;
• хориоретинитис.

У ретким случајевима, када секундарну цитомегаловирусну инфекцију код труднице прати интраутерина инфекција фетуса, конгенитални ЦМВ је асимптоматски. Међутим, у будућности, 5-17% деце може развити неуролошке промене као што су сензоринеурална глувоћа, одложени психомоторни развој, мања дисфункција мозга итд.

У случају интранаталне инфекције, ток болести је у великој мери одређен карактеристикама преморбидног стања новорођенчета (зрелост, доношеност, перинаталне лезије, степен изражености функционалних промена током периода адаптације итд.). Истовремено, код превремено ослабљене деце са оптерећеном перинаталном историјом, клиничка манифестација ЦМВ је могућа већ до 3.-5. недеље живота. Најчешће се примећује интерстицијална пнеумонија, могућ је развој продужене жутице, хепатоспленомегалије, анемије и других хематолошких поремећаја.

Дијагностика

Виролошке методе. Молекуларне - детекција генома ЦМВ помоћу ДНК хибридизације и ПЦР. Материјал за проучавање може бити било које биолошко окружење тела (крв, пљувачка, урин, трахеални лаваж, цереброспинална течност итд.).

Серолошки (ELISA) се користи за откривање анти-CMV антитела и одређивање авидности антитела.

Апсолутни критеријуми за верификацију дијагнозе „конгениталног ЦМВ“ су детекција самог патогена (виремија), његовог генома (ДНК) или антигена у крви. Детекција ЦМВ генома у крви и цереброспиналној течности може се тумачити као знак активног периода интраутериног ЦМВ. Ако се ДНК вируса детектује у ћелијама других биолошких средина, онда је немогуће недвосмислено проценити период болести.

Серолошки маркери ове интраутерине инфекције су мање поуздани. Међутим, детекција IgM антитела у крви из пупчане врпце, као и у крви новорођенчета, један је од важних дијагностичких критеријума. Потврда активног периода конгениталне CMV инфекције се такође потврђује детекцијом, заједно са anti-CMV IgM, повећања титра нискоавидних анти-CMV антитела.

Детекција специфичних анти-ЦМВ ИгМ, као и детекција четвороструког повећања титра у упареним анти-ЦМВ серумима или детекција оних са ниском авидношћу указује на активни (акутни) период инфекције.

Лечење

Индикација за етиотропни третман је активни период манифестног облика болести.

Због високе токсичности, употреба виростатичних лекова (ганцикловир, валганцикловир) код новорођенчади је неприхватљива.

Лек избора за етиотропски третман интраутерине инфекције је хумани антицитомегаловирусни имуноглобулин (НеоЦитотект). Облик ослобађања: 10 мл у бочици, раствор спреман за употребу. НеоЦитотект се не може мешати са другим лековима.

Начин примене: интравенозно помоћу перфузионе пумпе. Једнократна доза је 1 мл/кг сваких 48 сати док клинички симптоми не нестану (обично 3-5 инфузија). Почетна брзина инфузије је 0,08 мл/(кг х), након 10 минута, ако се лек добро подноси, брзина се може постепено повећавати до максимално 0,8 мл/(кг х).

Контраиндикације за употребу:

• нетолеранција на људски имуноглобулин;
• наследна имунодефицијенција праћена одсуством или наглим смањењем концентрације IgA. Питање потребе за етиотропним лечењем новорођенчади
• са асимптоматском конгениталном ЦМВ инфекцијом није коначно решен.

Карактеристике неге и храњења:

• Серонегативним трудницама не треба дозволити да брину о детету са конгениталним ЦМВ;
• Храњење серонегативног новорођенчета донорским млеком од серопозитивне жене није дозвољено;
• У случају развоја ЦМВ инфекције, серопозитивна жена не би требало да престане да доји своје дете.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Амбулантно посматрање

Деца са конгениталном ЦМВ инфекцијом, као и деца из ризичне групе, подлежу диспанзерском посматрању. Ризичну групу чине новорођенчад од инфицираних мајки и жене са оптерећеном акушерском историјом. Диспанзерско посматрање спроводе локални педијатар и неуролог, а по потреби и други специјалисти.

Деца са овом интраутерином инфекцијом се посматрају годину дана, у хроничном облику - 3 године, у резидуалном облику, када се открију развојни дефекти - до преласка у адолесцентну канцеларију. Учесталост прегледа: при рођењу, на 1, 3, 6 месеци, затим - сваких 6 месеци.

За децу у ризику, диспанзерско посматрање се спроводи током целе године са прегледима на рођењу, 1, 3, 6 и 12 месеци живота.

Клиничко и лабораторијско праћење обухвата неуролошки и аудиолошки преглед, ултразвук мозга и паренхиматских органа, процену хематолошких параметара, биохемијску анализу крви, одређивање специфичних антитела на ЦМВ и имунограмски преглед.

Превентивне вакцинације за децу са ЦМВ инфекцијом се не препоручују годину дана.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Конгенитална херпесна инфекција

Учесталост неонаталног херпеса креће се од 1/2500 до 1/60.000 новорођенчади, при чему је преваленција херпесне инфекције међу одраслом популацијом 7-40%. Клинички симптоми гениталног херпеса примећују се код само 5% инфицираних. Код превремено рођене деце, конгенитална херпесна инфекција (КХИ) се јавља 4 пута чешће него код дојенчади. Највећи ризик од развоја херпесне инфекције код новорођенчета примећује се у случајевима гениталног херпеса код труднице непосредно пре порођаја (у року од 1 месеца).

Извор ове интраутерине инфекције за трудницу је болесна особа или носилац вируса. Путеви преношења: контакт, сексуални и ваздушни. Пренатална инфекција је могућа (око 5% случајева), чешће - интранатална инфекција путем контакта са секретима из гениталног тракта мајке. Жене са примарном клиничком епизодом херпеса мање од 6 недеља пре порођаја треба породити царским резом. Период инкубације за интранаталну инфекцију је 3-14 дана.

Разлози

Ову интраутерину инфекцију изазива HSV тип 1 (лабијални) или 2 (генитални). HSV тип 2 је од великог значаја у етиолошкој структури, а тип 1 чини око 10-20%.

Патогенеза

Када ХСВ уђе у тело, циркулишући крвљу, продире у еритроците и леукоците. Активно се размножава у ћелијама унутрашњих органа, заобилазећи капиларну баријеру дијапедезом. Вирус има својство да изазове некрозу ткива. Болест често постаје рекурентна са дуготрајном перзистенцијом патогена у организму. У одсуству специфичне антивирусне терапије, код новорођенчади се примећује висока смртност: код генерализованих облика је 80-90%, са оштећењем централног нервног система 50%. Стопа инвалидитета је до 50%.

Класификација

• Локализовани облик са лезијама коже и слузокоже уста и очију.
• Генерализовани облик.
• Херпетична лезија централног нервног система (менингоенцефалитис, енцефалитис).

Симптоми

Локализовани облик са лезијама коже и слузокоже уста и очију јавља се код 20-40% пацијената са неонаталним херпесом и карактерише се присуством појединачних или вишеструких везикуларних елемената на различитим деловима тела у одсуству знакова системске инфламаторне реакције. Најчешће се јављају 5.-14. дана живота, али у случају антенаталне инфекције, елементи се откривају од рођења. Обрнути развој везикула и процес њиховог зарастања траје 10-14 дана.

Код херпетичних лезија ока примећују се кератокоњунктивитис, увеитис, хориоретинитис и дисплазија мрежњаче. Компликације херпетичне инфекције ока: чир на рожњачи, атрофија очног живца, слепило.

У одсуству специфичног лечења, код 50-70% новорођенчади локализовани кожни облик може довести до генерализације процеса или до оштећења централног нервног система.

Генерализовани облик се јавља у 20-50% случајева. Клинички знаци се обично јављају 5.-10. дана живота и раније.

Примећује се прогресивно погоршање стања детета и тешки поремећаји микроциркулације. Типично је оштећење јетре и надбубрежне жлезде. Такође се примећује увећана слезина, хипогликемија, хипербилирубинемија и ДБЦ синдром. Херпетички менингоенцефалитис се јавља у 50-65% случајева. Специфични осипи на кожи и слузокожи јављају се 2-8. дана од почетка болести; 20% пацијената нема осип.

Херпетичка инфекција ЦНС-а (менингоенцефалитис, енцефалитис) чини око 30% случајева. Симптоми се обично јављају у 2.-3. недељи живота. Карактерише је пораст температуре, губитак апетита, летаргија, праћена епизодама повећане ексцитабилности и тремора. Лоше контролисани фокални и генерализовани напади се брзо развијају. Индекси цереброспиналне течности могу у почетку бити у границама нормале, затим се примећује повећање протеина и лимфоцитна или мешовита цитоза.

Код 40-60% пацијената са овим обликом, нема специфичних херпетичних осипа на кожи и слузокожи.

Дијагностика

• Културална метода је изолација вируса из крви, цереброспиналне течности и садржаја везикула. Осетљивост методе је 80-100%, а специфичност 100%.
• Детекција HSV антигена методом директне имунофлуоресценције током прегледа садржаја везикула и стругања са сумњивих подручја коже.
• ПЦР (са узорцима крви и цереброспиналне течности) за детекцију генома HSV-а. Осетљивост методе је 95%, специфичност је 100%.
• ЕЛИСА за детекцију вирусних антигена у крви, цереброспиналној течности, урину, садржају назофаринкса итд.
• ЕЛИСА за одређивање специфичних антихерпетичких антитела у крвном серуму.

Лечење

За све облике неонаталне херпесне инфекције, индикована је специфична антивирусна терапија ацикловиром.

Лек: ацикловир.

• Начин примене: интравенска кап по кап, спора инфузија.
• Учесталост примене: 3 пута дневно на сваких 8 сати.
• Дозе: за локализовани облик - 45 мг/кг x дневно); за генерализовани и менингоенцефалитис - 60 мг/кг x дневно).
• Трајање лечења за локализовани облик је 10-14 дана, за генерализовани облик и менингоенцефалитис - најмање 21 дан.
• Мултицентричне студије спроведене последњих година показале су препоручљивост коришћења дозе од 60 мг/кг/дан за лечење локализованог облика.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Карактеристике храњења

Ако се болест развије код жене, неопходно је наставити са дојењем, јер чак и уз примарну инфекцију, продор ХСВ-а у млеко је мало вероватан. Изузетак су случајеви када се херпетичне ерупције налазе на грудима мајке.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Исходи

У случају ране примене антивирусне терапије за интраутерину инфекцију, морталитет код генерализованих облика је мањи од 50%, код менингоенцефалитиса - 14%, учесталост неуролошких компликација креће се од 10-43%, рецидиви кожних манифестација у првих 6 месеци примећују се код 46% деце.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Конгенитална рубеола

Учесталост феталних лезија зависи од гестацијске старости. У периоду до 8. недеље трудноће, инфективни процес се развија код 50-80% фетуса. Ако је трудница инфицирана у другом тромесечју, онда се не инфицира више од 10-20%; у трећем тромесечју, феталне лезије су ретке.

Трудница може да се разболи контактом са болесном особом. Вирус се преноси капљицама у ваздуху. Вирус доспева до ембриона или фетуса трансплацентално.

Разлози

Узрочник интраутерине инфекције је вирус рубеоле, који припада тогавирусима.

Патогенеза

Цитодеструктивни ефекат вируса манифестује се само у сочиву ока и кохлеји унутрашњег ува. У већини органа и ткива погођених вирусом рубеоле, не примећују се значајне морфолошке промене. Ове патолошке манифестације су повезане са супресијом митотске активности ћелија и успоравањем раста ћелијских популација. Поремећај раста ћелија настаје или директним дејством репродукујућег вируса или оштећењем генетског апарата ћелије.

Симптоми

Класични конгенитални синдром рубеоле, Грегова тријада, карактеристичан је:

• глувоћа се развија код 50% новорођенчади ако је мајка била болесна у првом месецу трудноће, код 14-25% ако је у другом или трећем месецу трудноће, а код 3-8% ако је у каснијој фази;
• оштећење ока (катаракта, микрофталмија);
• срчана обољења, конгенитални дефекти (отворени дуктус артериосус, стеноза плућне артерије, аортна стеноза, септални дефекти).

Поред класичног синдрома, постоји и проширени синдром рубеоле, који обухвата микроцефалију, оштећење мозга (менингоенцефалитис), глауком, иридоциклитис, присуство подручја депигментисане мрежњаче, интерстицијалну пнеумонију, хепатоспленомегалију, хепатитис итд. Типични су петехијални осип на кожи (услед тромбоцитопеније) и анемија.

Дијагностика

Виролошки метод - изолација вируса из патолошког материјала.

ЕЛИСА се изводи ради детекције специфичних антитела. Материјал за ПЦР је амнионска течност, ткиво хорионских ресица, крв из пупчане врпце и ткиво фетуса.

Лечење

Не постоји специфичан третман за интраутерину инфекцију. Спроводи се симптоматска терапија.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Конгенитална токсоплазмоза

Број заражених особа варира између 10-90% у зависности од места становања и старости. Према различитим ауторима, заражено је 10-40% особа старости од 18 до 25 година. Током трудноће, око 1% жена се иницијално инфицира токсоплазмозом. У 30-40% случајева преносе узрочника на фетус. Дакле, 1 од 1000 фетуса је заражено.

Инфекција људи се најчешће јавља алиментарним путем приликом конзумирања сировог или недовољно куваног меса домаћих и дивљих животиња. Ређе - контактом (на пример, од мачке). Инфекција је могућа и путем трансфузије крви или трансплантације органа. Инфекција фетуса се јавља преко плаценте. Описани су случајеви инфекције путем мајчиног млека.

Разлози

Узрочник интраутерине инфекције је интрацелуларни паразит из класе Sporozoa, Toxoplazma gondii.

Патогенеза

Инфекција жене токсоплазмозом у прва 2 месеца трудноће не доводи до инфекције фетуса, док је болест у 3.-6. месецу праћена инфекцијом фетуса у 40% случајева, а у 6.-8. месецу - у 60% случајева. Када је фетус инфекција у 3. месецу гестације, болест се јавља у клинички израженом облику у 50% случајева, са инфекцијом у 3.-6. месецу - у 25%, а у 6.-9. месецу скоро увек се јавља избрисано или субклинички. Када токсоплазма уђе у организам фетуса, углавном погађа централни нервни систем: неразвијеност можданих хемисфера са микроцефалијом, оштећење епендима, појаву адхезивног процеса са развојем хидроцефалуса. Примећује се развој тромбоваскулитиса са жариштима асептичне некрозе, на чијем месту се током ресорпције формирају вишеструке шупљине и цисте. Понекад се примећује калцификација жаришта упале са формирањем расутих калцификација. У случају оштећења ока, примећују се фокална некроза, продуктивно упалу мрежњаче и васкуларне мембране. Типично је оштећење јетре у облику интерстицијалног хепатитиса. Патолошки процес утиче на слезину, плућа, лимфне чворове и друге органе.

Класификација

• Акутни генерализовани облик са хепатоспленомегалијом и жутицом.
• Субакутни са знацима енцефалитиса или менингоенцефалитиса.
• Хронични облик, који се манифестује постенцефалним дефектима.

Симптоми

Конгенитална токсоплазмоза се карактерише:

• продужена жутица;
• фебрилна стања;
• осип на кожи различите природе;
• хепатоспленомегалија;
• слика менингитиса, менингоенцефалитиса;
• конвулзије;
• хидроцефалус;
• микрофталмија, хориоретинитис, увеитис;
• калцификације у можданом ткиву (уз додатни преглед);
• лимфаденитис;
• кардиомиопатија непознате генезе.

Дијагностика

Директна детекција токсоплазме у обојеним крвним размазима, центрифугату цереброспиналне течности и у размазима пункције или биопсије лимфних чворова.

Серолошки тест (ELISA) - детекција специфичних антитела против токсоплазме.

Лечење

• Лекови: комбинација пириметамина и сулфонамида. Дозе: пириметамин 1 мг/кг/дан).
• Краткотрајно дејство сулфонамида: сулфадиазин 0,1 г/кг дневно); сулфадиметоксин 25 мг/кг дневно); сулфадимидин 0,1 г/кг дневно).
• Учесталост: пириметамин - 2 пута дневно; сулфадиазин - 2 пута дневно; сулфадиметоксин - 1 пут дневно; сулфадимидин - 4 пута дневно.
• Шема примене: пириметамин 5 дана + сулфаниламид 7 дана, 3 циклуса са паузама од 7-14 дана. У случају погоршања хориоретинитиса, хроничног облика у стању имунодефицијенције, курс се понавља након 1-2 месеца.

Алтернативна шема

• Лекови: комбинација (сулфадоксин + пириметамин) - фансидар.
• Дозе: израчунате на основу пириметамина - 1 мг/кг/дан).

Алтернативна шема

• Лекови: макролиди (спирамицин, рокситромицин, азитромицин) - у одсуству оштећења ЦНС-а.
• Дозе: спирамицин 150.000-300.000 ИЈ/кг/дан); рокситромицин 5-8 мг/кг/дан); азитромицин 5 мг/кг/дан).
• Учесталост: спирамицин - 2 пута дневно; рокситромицин - 2 пута дневно; азитромицин - 1 пут дневно.
• Режим дозирања: спирамицин - 10 дана; рокситромицин - 7-10 дана; азитромицин 7-10 дана.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Конгенитална листериоза

Учесталост конгениталне листериозе је 0,1%. У људској популацији, носилац листериозе је у просеку 2,1%. Перинатални морталитет од листериозе креће се од 0,7 до 25%.

Патоген је широко распрострањен у неким врстама земљишта, посебно у пољопривредним подручјима. Земљиште је извор патогена за животиње, које се заражавају преко контаминиране воде и хране за животиње. Листерија улази у људски организам углавном алиментарним путем преко контаминираних производа (млеко и млечни производи, месо животиња и птица, поврће, морски плодови итд.). Листерија се може размножавати у производима који се чувају у фрижидеру.

Постоје трансплацентарни и интранатални путеви инфекције фетуса.

Разлози

Интраутерину инфекцију изазива Listeria monocytogenes, грам-позитивна бактерија која припада породици Corynebacterium.

Патогенеза

Ако је трудница заражена листеријом, фетус је такође заражен, примећује се упала са развојем септичко-грануломатозног процеса. Код трансплаценталне инфекције, фетус је погођен оштећењем плућа или генерализованим обликом интраутерине инфекције. Код интранаталне инфекције најчешће се дијагностикује оштећење ЦНС-а. Специфични грануломи се налазе у готово свим органима.

Симптоми

Клинички симптоми интраутерине инфекције јављају се 2-4. дана живота (у случају трансплаценталне инфекције) или после 7. дана (у случају интранаталне инфекције). Опште стање деце је тешко. Типичне су манифестације упале плућа, тешког респираторног дистреса и менингитиса или менингоенцефалитиса. Типични су кожни осипи различите природе: чворићи, папуле, розеоле, ређе - хеморагије. Слични елементи могу бити у ждријелу; такође се утврђују чиреви на слузокожи усне дупље. Могући су жутица, хепатоспленомегалија, срчани поремећаји.

• Дијагностика
• Биолошки тест. Животиње се инфицирају материјалом од пацијената (тренутно се готово никада не користи).
• Бактериолошка метода - сетва амнионске течности, крви из пупчане врпце, меконијума, цереброспиналне течности и крви новорођенчета на хранљиве подлоге.
• Серолошке методе (RSC, RPGA) - одређивање титра специфичних антитела против листериозе, проучавање титра током времена.
• Детекција РНК Listeria monocytogenes у биолошким течностима помоћу PCR-а је високо специфична дијагностичка метода.

Лечење

• Лекови: ампицилин.
• Дозе: 200-400 мг/кг/дан).
• Учесталост примене: 3 пута дневно.
• Трајање терапије: 2-3 недеље.

У тешким случајевима се користи ампицилин + аминогликозиди (гентамицин).

• Дозе: ампицилин 200-400 мг/кг/дан); гентамицин 5-8 мг/кг/дан).
• Учесталост примене: ампицилин - 3 пута дневно; гентамицин - 2 пута дневно.
• Трајање терапије: ампицилин 2-3 недеље; гентамицин 7-10 дана.

Алтернативна шема:

• Бензилпеницилин 100.000-200.000 ИЈ/кг дневно) + гентамицин 7,5 мг/кг дневно); азлоцилин 50-100 мг/кг дневно); амоксицилин + клавуланска киселина 25-35 мг/кг дневно).
• Учесталост примене: бензилпеницилин - 4-6 пута дневно; азлоцилин - 2-3 пута дневно; амоксицилин + клавуланска киселина - 2-3 пута дневно.
• Трајање терапије: 3-4 недеље.

Или:

• Лекови: макролиди (спирамицин, рокситромицин, азитромицин) - за оштећење ЦНС-а.
• Дозе: спирамицин 150.000-300.000 ИЈ/кг/дан); рокситромицин 5-8 мг/кг/дан); азитромицин 5-10 мг/кг/дан).
• Учесталост: спирамицин и рокситромицин - 2 пута дневно; азитромицин - 1 пут дневно.
• Трајање лечења: 3-4 недеље.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Конгенитална хламидија

Узрочник интраутерине инфекције је широко распрострањен. Хламидија инфицира 6-7% деце. Интраутерина смрт фетуса услед конгениталне хламидије примећује се у 5,5-14,4% случајева. Учесталост инфекције код трудница је 10-40%.

Инфекција се јавља углавном интранатално, ретко - антенатално у последњим недељама трудноће. Инфекција се вероватно јавља када се амнионска течност прогута или када уђе у респираторни тракт фетуса.

Разлози

Болест је узрокована микроорганизмима; издвојеним у посебан ред Chlamydiaceae, род Chlamydia. Потоњи обухвата четири врсте.

• Хламидија пситаци обично изазива упалу плућа, енцефалитис, миокардитис, артритис и пијелонефритис код људи.
• Хламидијска пнеумонија изазива акутне респираторне инфекције и благу упалу плућа код одраслих.
• Хламидија трахоматис се налази само код људи, идентификовано је 18 антигених варијанти (серотипова) микроба. Серотипови А, Б, Ц су узрочници трахома.
• Chlamydia resorum - описана код оваца, говеда. Слична је Chlamydia psittaci. Улога у патогенези људских болести није позната.

Од примарног епидемиолошког значаја је Chlamydia trachomatis, ређе Chlamydia pneumoniae. Микроскопски, хламидије се јављају као мале грам-негативне коке. Нису у стању да расту на вештачким медијумима, па је бактериолошка дијагностика болести немогућа. Хламидије имају афинитет према цилиндричном епителу (уретра, цервикални канал, коњунктива, бронхије, плућа), као и према ћелијама сквамозног епитела, лимфоцитима и неутрофилним леукоцитима.

Патогенеза

Када хламидија уђе у организам фетуса, она се брзо размножава. Повећана секреција фактора туморске некрозе (TNF), уништавање оштећених епителних ћелија, повећан метаболизам арахидонске киселине и промене у синтези простагландина доприносе поремећају микроциркулације у мозгу, плућима и другим органима. Због особености биолошког циклуса хламидије (трајање пуног циклуса репродукције је 48-72 сата) и морфофункционалне зрелости новорођенчета, развој локалне инфламаторне реакције често се јавља споро, тек након 2-3 недеље живота.

Симптоми

Симптоми интраутерине инфекције обично се јављају између 5. и 10. дана живота. У овом случају, примећује се претежно оштећење респираторног тракта. Примећује се зачепљеност носа, отежано дисање кроз нос и оскудно слузаво исцедак из носа. Респираторна хламидија се често може јавити као упала плућа, ређе као ателектаза, бронхиолитис и круп. Карактеристични су и оток лимфних чворова и оштећење слузокоже. Заједничке карактеристике клиничких манифестација конгениталне хламидије:

• билатерална пнеумонија;
• плеуритис;
• гнојни коњунктивитис;
• енцефалопатија васкуларне генезе;
• вулвовагинитис, уретритис;
• миокардитис;
• ентеропатија.

Клиничке манифестације не нестају дуго времена конвенционалним режимима лечења и повећавају се са узрастом детета. Општи тест крви показује нормохромну анемију, склоност ка тромбоцитопенији, неутрофилној леукоцитози, моноцитози и еозинофилији.

Хламидијски коњунктивитис новорођенчади јавља се у првој, ређе у другој недељи након рођења и манифестује се лепљењем капака након спавања, обилним гнојним исцедком из коњунктивалне кесе, црвенилом и отоком коњунктиве. У одсуству терапије, болест стиче продужени ток са наизменичним периодима слабљења и погоршања запаљеног процеса.

Хламидјска пнеумонија код новорођенчади развија се у 1. до 4. месецу живота. Јавља се без повећања телесне температуре и карактерише се летаргијом детета, губитком апетита, нападима кашља сличног великом кашљу (конвулзивног, спазмодичног), отежаним дисањем, цијанотичном кожом и присуством влажног и сувог хрипања у плућима. Често се уз упалу плућа развија и плеуритис. Болест има продужени ток. У половини случајева, упала плућа је комбинована са коњунктивитисом.

Отитис медија је запаљење средњег ува. Код новорођенчади се манифестује као бол у уху на позадини повишене телесне температуре. Бол се повећава током сисања, што се манифестује изненадним плачем детета током храњења. Акутни отитис код новорођенчади често пролази незапажено од стране других, све до појаве гнојног исцедка из спољашњег слушног канала. Код тешког отитиса, дете лоше спава, често се буди, немирно је, вришти, окреће главу, одбија да сиса.

Хламидијске лезије гастроинтестиналног тракта код новорођенчади настају уласком микроорганизама када прогутају инфицирану амнионску течност. Након рођења, деца доживљавају повећану регургитацију хране, повраћање, надимање и осип од пелена.

Дијагностика

Изводе се ELISA и PCR.

Лечење

Лекови: макролиди.

• Дозе: спирамицин 150.000-300.000 ИЈ/кг/дан); рокситромицин 5-8 мг/(кг/дан); азитромицин 5-10 мг/(кг/дан); јосамицин 30-50 мг/(кг/дан); мидекамицин 30-50 мг/(кг/дан); кларитромицин 7,5-15 мг/(кг/дан).
• Учесталост: спирамицин - 2 пута дневно; рокситромицин - 2 пута дневно; азитромицин - 1 пут дневно; јосамицин - 3 пута дневно; мидекамицин - 2-3 пута дневно; кларитромицин - 2 пута дневно.
• Режим дозирања: најмање 3 недеље.
• Комбинација са имунокорективном терапијом.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Конгенитална микоплазмоза

Тренутно је познато 6 врста микоплазми које изазивају људске болести: Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma species, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma incognitus (изолована код пацијената са СИДОМ). Тренутно се број болести изазваних микоплазмама значајно повећао. Mycoplasma genitalium има најизраженији патогени потенцијал. Уз помоћ посебне структуре (органеле), ћелије микоплазме се везују за еритроците и друге ћелије. Mycoplasma genitalium се чешће открива код хомосексуалаца (30%) него код хетеросексуалних мушкараца (11%). Mycoplasma hominis је мање патогена, али се много чешће налази у инфективним процесима генитоуринарног система. Много чешће се открива у инфламаторним процесима код жена него код мушкараца. Mycoplasma pneumoniae је узрочник примарне пнеумоније код људи, изазивајући интраутерину инфекцију. Инфекција се јавља анте- и интранатално. Патоген се код трудница открива у 20-50% случајева.

Разлози

Интраутерину инфекцију изазива микоплазма, која припада класи Mollicutes породице Mycoplasmataceae. Ова породица је подељена на 2 рода: род Mycoplasma, који обухвата око 100 врста, и род Ureaplasma, који обухвата 2 врсте (ureaplasma urealyticum, ureaplasma parvum).

Патогенеза

Када микоплазма уђе у тело фетуса, она утиче на готово све органе; специфичне промене се налазе у централном нервном систему, плућима, јетри и бубрезима. Често се развија генерализовани процес.

Симптоми

Болест карактерише:

• интерстицијална билатерална пнеумонија (кашаљ, умерена диспнеја, мало физичких налаза);
• хепатоспленомегалија;
• менингитис, менингоенцефалитис;
• лимфаденопатија;
• грозница.

Клинички знаци се јављају како дете расте. Општа анализа крви показује нормохромну анемију, нема леукоцитозе и изражену неутрофилију, може бити еозинофилије, моноцитозе, тромбоцитозе, наизменично

Дијагностика

Изоловање микоплазми у материјалу из патолошких жаришта светлосном микроскопијом, фазно-контрастном микроскопијом или имунофлуоресценцијом. Ова метода је веома прецизна. Међутим, тешкоћа је у томе што су услови за култивацију микоплазми прилично сложени и захтевају посебну хранљиву подлогу. Поред тога, потребно је не само утврдити присуство микоплазме у телу пацијента (скоро сви је имају у различитим количинама), већ и утврдити врсту и количину патогена, као и карактеристике његовог дејства на организам одређене особе.

Серолошке реакције (ELISA, RSC, RPGA). Повећање титра од 4 пута се сматра дијагностичким.

ПЦР дијагностика се спроводи.

Лечење

Микоплазма хоминис

• Дозе: јосамицин и мидекамицин 30-50 мг/(кг x дан).
• Учесталост: јосамицин - 3 пута дневно; мидекамицин - 2-3 пута дневно.
• Режим дозирања: најмање 3 недеље.

Микоплазма пнеумоније

Лекови: макролиди.

• Дозе: еритромицин 20-40 мг/(кг/дан); спирамицин 150.000-300.000 ИЈ/кг/дан); рокситромицин 5-8 мг/(кг/дан); азитромицин 5 мг/(кг/дан); јосамицин 30-50 мг/(кг/дан); мидекамицин 30-50 мг/(кг/дан); кларитромицин 15 мг/(кг/дан).
• Учесталост: еритромицин - 4 пута дневно; спирамицин - 2 пута дневно; рокситромицин - 2 пута дневно; азитромицин - 1 пут дневно; јосамицин - 3 пута дневно; мидекамицин - 2-3 пута дневно; кларитромицин - 2 пута дневно.
• Режим дозирања: најмање 3 недеље.

У случају оштећења централног нервног система, флуорокинолони се користе за виталне индикације.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Дијагностика

Дијагноза интраутерине инфекције заснива се на изолацији самог патогена, одређивању његовог генома, антигена или специфичних антитела.

Културолошка метода (вирусолошка, бактериолошка) је изоловање патогена из патолошког материјала који се проучава и његова идентификација. Виролошка метода се готово никада не користи у пракси због своје радне интензивности и дужине трајања студије. Није увек могуће идентификовати бактеријски патоген.

Метода имунофлуоресценције заснива се на употреби луминесценције за детекцију реакције антиген-антитело која се јавља на површини ћелија или пресека ткива.

Директна имунофлуоресценција се користи за детекцију антигена патогена у патолошком материјалу који се испитује.

Индиректна имунофлуоресценција се користи за детекцију антитела на патоген у тест материјалу.

Серолошки преглед новорођенчета треба спровести пре увођења крвних производа уз истовремени серолошки преглед мајке методом упарених серума у интервалима од 14-21 дана. Сероконверзија се примећује након клиничких манифестација болести и појаве директних маркера патогена (ДНК или антигена) у крви. Када фетус развије имунолошку толеранцију на антигене патогена, могућ је неадекватан специфичан имуни одговор. Следеће методе се класификују као серолошке.

Ензимски имунотест (ELISA) је најперспективнији, користи се за детекцију специфичних антитела и делује као маркер имуног одговора. Детекција антитела указује на активан ток инфективног процеса. Само детекција не дозвољава карактеризацију периода болести. Антитела ове класе, која се појављују након акутне фазе инфективног процеса, настављају да се синтетишу након опоравка дуго времена. Поред тога, способна су да продру кроз плацентну баријеру и појаве се код новорођенчета. Ако титар при рођењу одговара мајчином или је испод његовог нивоа, а током поновљеног истраживања након 3-4 недеље се смањи за 1,5-2 пута, онда су они одређени код детета највероватније били мајчински. ELISA се спроводи са паралелним одређивањем авидности антитела, јер степен авидности може индиректно карактерисати период и тежину инфективног процеса. Детекција антитела ниске авидности указује на тренутну или недавно прележану болест, а детекција антитела високе авидности омогућава нам да искључимо активну фазу инфективног процеса.

Реакција фиксације комплемента (РФК) омогућава одређивање антитела помоћу познатог антигена или антигена помоћу познатог антитела на основу способности антитела укључених у имуне комплексе да се вежу за комплемент.

Реакција пасивне хемаглутинације (РХА). Изводи се коришћењем еритроцита или неутралних синтетичких материјала са адсорбованим антигенима или антителима на њиховој површини. Аглутинација настаје када се додају одговарајући серуми или антигени.

Молекуларне методе. Идентификација генома патогена коришћењем ДНК хибридизације и полимеразне ланчане реакције (ПЦР).