Употреба хормонске терапије код атипичне ендометријалне хиперплазије

Рак ендометријума (РЭ) је водећи нозолошки облик међу онкогинеколошким болестима, а две трећине пацијената припадају првој патогенетској варијанти и имају преканцерозне промене које претходе овом процесу - атипичну ендометријалну хиперплазију (АГЕ). Савремени трендови у лечењу рака и преканцероза састоје се у коришћењу метода које очувају органе, а постојећи приступи лечењу пацијената са атипичном ендометријалном хиперплазијом имају различиту ефикасност - од потпуног излечења до рецидива и даље прогресије. Такав распон у индикаторима ефикасности повезан је са биолошким карактеристикама патолошких процеса у ендометријуму и захтева потрагу за новим прогностичким маркерима. Метилација гена ESR може бити биолошки маркер који одређује агресивност патолошког процеса у ендометријуму и ефекат лечења. Поред тога, у 15-40% случајева рака ендометријума, тумор има високу генетску нестабилност, што се открива резултатом анализе микросателитских маркера - микросателитску нестабилност (MSI+). То значи да гени ензима за поправку ДНК могу бити мутантни. Претпоставља се да се MSI развија код бенигне ендометријалне патологије и доприноси прогресији болести, што захтева даља истраживања.

Дакле, утврђивање везе између ефикасности лечења атипичне ендометријалне хиперплазије и основног молекуларног оштећења отвара перспективе за идентификацију нових маркера како би се побољшали резултати терапије и превенције ендометријалног карцинома.

Циљ студије био је испитивање клиничке ефикасности, стопе рецидива и прогресије атипичне ендометријалне хиперплазије применом хормонске терапије код пацијената у зависности од старости, присуства MSI и метилације ESR гена.

Укупно је прегледано 67 пацијенткиња са атипичном ендометријалном хиперплазијом старости од 35 до 69 година, просечна старост је била 55,7±5,3 године. Пацијенткиње су подељене у 3 групе: група 1 - пацијенткиње са MSI (n = 15); група 2 - пацијенткиње са метилацијом ESR гена (n = 22), група 3 - пацијенткиње са MSI и метилацијом ESR гена (n = 10). Контролну групу је чинило 20 пацијенткиња са AGE без проучаваних генских поремећаја. Дијагноза је у свим случајевима верификована морфолошки након дијагностичке киретаже и/или хистероскопије са циљаном биопсијом. Хистолошки преглед ткива је спроведен у складу са стандардном техником.

Код свих пацијената, присуство MSI+ и метилација ESR гена су проучавани у ткиву методом полимеразне ланчане реакције. Након што је ДНК изолована из ткива (хиперпластични ендометријум), метилација промоторског региона ESR гена је детектована фенолном методом, за шта је ДНК третирана метил-сензитивним рестрикционим ензимима. Присуство MSI+ генома је одређено коришћењем маркера BAT 25 и BAT 26. Студије су спроведене у Вирола лабораторији Харковске медицинске академије постдипломског образовања. Сви пацијенти су подвргнути хормонској терапији према шеми према Протоколу Министарства здравља Украјине од 31.12.2004. године, бр. 676. Ефикасност хормонске терапије је процењена учесталошћу тегоба, рецидива и прогресије болести. Подаци добијени као резултат студије обрађени су коришћењем општеприхваћених метода варијационе статистике користећи χ2- критеријум.

Добијени подаци о клиничкој ефикасности хормонске терапије код репродуктивних и перименопаузалних пацијенткиња са атипичном ендометријалном хиперплазијом у зависности од присуства MSI+ и метилације ESR гена показали су да је учесталост ацикличног крвавог исцедка пре лечења била приближно иста у процентуалном смислу без обзира на присуство микросателитске нестабилности, епигенетског поремећаја ESR гена или оба типа генетских поремећаја код пацијенткиња. Након 3 месеца лечења, учесталост ацикличног крвавог исцедка у контролној групи пацијенткиња и у присуству оба типа поремећаја смањила се за 1,5 пута, у присуству MSI+ код жена - за 1,25 пута и у групи са метилацијом ESR гена - за 1,4 пута. Након завршетка лечења, анализирани симптом је детектован знатно ређе, а највећи клинички ефекат је забележен у контролној групи пацијенткиња (учесталост тегоба смањена је за 6 пута). У осталим групама пацијенткиња, учесталост ацикличног крвавог исцедка смањила се у мањој мери и зависила је од врсте генетских промена. Најбољи клинички ефекат је постигнут код пацијената са епигенетским поремећајима ESR гена (учесталост тегоба смањена за 3,5 пута), а најгори - у групи пацијената са комбинацијом MSI+ фенотипа и оштећене експресије ESR гена (учесталост тегоба смањена за 1,5 пута).

Пре почетка лечења, учесталост пре- и постменструалног крварења у анализираним групама се у почетку разликовала: крварење се најређе јављало у групи пацијената са обе врсте генетских поремећаја (30%), а чешће код пацијената са присуством метилације гена ESR (45% случајева).

Прелазне анализе ефикасности лечења показале су јасну позитивну динамику у свим групама пацијената. Након завршетка терапије, најбољи ефекат је постигнут у контролној групи и групи 2 - учесталост тегоба се смањила за 8 и 5 пута, респективно. Ефикасност лечења пацијената са микросателитском нестабилношћу (група 1) или оба типа генетских поремећаја (група 3) била је нижа (учесталост тегоба се смањила за 3 пута).

Учесталост менорагије пре лечења варирала је од 33,3% код пацијенткиња са MSI+ фенотипом до 50% код пацијенткиња у контролној групи. Ефекат лечења након 3 месеца утврђен је у свим групама пацијенткиња (од 1,25 пута у присуству MSI+ фенотипа до 2,5 пута у контролној групи). Након завршетка лечења, учесталост менорагије се значајно смањила, али су и флуктуације у ефикасности биле значајне. Највећи ефекат је забележен у контролној групи и код пацијенткиња групе 1 (учесталост менорагије се смањила за 10 и 5 пута, респективно).

Пре лечења, бол у доњем делу стомака повезан са менструацијом примећен је у 20-31,8% случајева. Прелиминарна анализа ефикасности лечења показала је позитивну динамику у свим групама пацијената, осим код пацијената са MSI+. Истовремено, након 6 месеци, ефикасност лечења је примећена у свим групама: учесталост тегоба се смањила у контролној групи за 5 пута; у групи са епигенетским поремећајем ESR гена - за 3,5 пута; а код пацијената са MSI+ и са обе врсте генетских поремећаја, бол у доњем делу стомака повезан са менструацијом је нестао.

Бол у доњем делу стомака који није повезан са менструацијом био је ређи него са менструацијом, а његова учесталост се кретала од 13,3% (група 1) до 20,0% (група 3). Евалуација резултата терапије 3 месеца након њеног почетка показала је позитиван резултат код свих група пацијената, осим код пацијената са комбинацијом MSI+ са метилацијом гена ESR. Након завршетка лечења, његова ефикасност је примећена код свих група пацијената и карактерисала се нестанком бола у доњем делу стомака који није повезан са менструацијом, са изузетком пацијената са дисфункцијом гена ESR, код којих се учесталост овог симптома смањила за 3 пута.

Дакле, спроведена анализа клиничке ефикасности хормонске терапије код пацијенткиња репродуктивног и перименопаузалног доба са атипичном ендометријалном хиперплазијом у зависности од присуства MSI+ и дисфункције ESR гена омогућила нам је да утврдимо низ трендова. Прво, већина пацијенткиња у свим групама имала је сличну учесталост тегоба пре почетка лечења. Разлике су се састојале у учесталости менорагије и, у мањој мери, болова у доњем делу стомака. Међутим, ови симптоми нису зависили од анализираних генетских поремећаја. Друго, анализа ефикасности лечења, спроведена након 3 месеца, показала је да у овој фази постоји јасна тенденција смањења учесталости типичних симптома. Овај тренд се наставља током наредних месеци лечења. Стога је средња анализа ефикасности лечења важна фаза терапије, која се мора спровести како би се одредила и кориговала даља тактика. Треће, код пацијенткиња репродуктивног и перименопаузалног доба са атипичном ендометријалном хиперплазијом, ефикасност лечења је била различита у анализираним групама. Највеће смањење учесталости симптома болести примећено је у контролној групи пацијената, а у осталим групама ефикасност је била 1,5-3 пута нижа и такође је зависила од врсте генетског поремећаја. Тако је најмање смањење учесталости симптома примећено у групи пацијената са комбинацијом микросателитске нестабилности генома са кршењем експресије ESR гена.

Пацијенти репродуктивног доба, без обзира на присуство MSI+ и метилације ESR гена, имали су боље исходе лечења.

Анализа ефикасности лечења пацијената репродуктивног узраста показује да у контролној групи није било рецидива. Присуство епигенетског поремећаја гена ESR код пацијенткиња погоршало је резултате лечења, а у 28,6% случајева забележен је рецидив атипичне ендометријалне хиперплазије. Најгори резултати забележени су у групи пацијенткиња са MSI+ фенотипом, а у случају комбинације микросателитске нестабилности генома са оштећеном функцијом гена ESR код пацијенткиња постигнути су нешто бољи показатељи. Нетачно је говорити о поузданости добијених резултата због малог броја пацијенткиња са микросателитском нестабилношћу генома или комбинацијом MSI+ са метилацијом гена ESR. Међутим, генерално, за жене овог узрасног периода, са развојем генетских поремећаја, карактеристично је значајно смањење ефикасности хормонске терапије.

Пацијенткиње у перименопаузи су лошије реаговале на методе лечења. Тако је стопа рецидива атипичне ендометријалне хиперплазије у контролној групи била 22,2%. Развој генетских поремећаја код жена праћен је значајним смањењем ефикасности лечења. Значајно лошији резултати у поређењу са контролом добијени су у групама пацијенткиња са микросателитском нестабилношћу генома (60,0% случајева рецидива, p < 0,05) и са комбинацијом MSI+ са метилацијом ESR гена (66,7% случајева рецидива, p < 0,01). Код пацијенткиња са оштећеном експресијом ESR гена, резултати лечења били су 2,3 пута лошији него у контролној групи (p > 0,05). Посебности жена у овој старосној категорији укључују не само значајну разлику у учесталости рецидива атипичне ендометријалне хиперплазије у зависности од генетских фактора, већ и њихов значајан проценат - у више од половине случајева посматрања примећени су рецидиви и прогресија атипичне хиперплазије у ендометријални карцином.

Број пацијената са атипичном ендометријалном хиперплазијом у менопаузи у анализираним групама био је мали, што нам не дозвољава да говоримо о поузданости резултата. Међутим, трендови идентификовани у овој старосној категорији поклапају се са резултатима добијеним код пацијената других старосних група. У том смислу, имамо више основа да говоримо о присуству корелације између учесталости рецидива и генетских поремећаја. Конкретно, у контролној групи, учесталост рецидива атипичне ендометријалне хиперплазије била је најнижа. Најгори резултати су добијени у групама пацијената са MSI+ фенотипом и у случају комбинације микросателитске нестабилности са епигенетским поремећајем ESR гена. Резултати лечења пацијената са метилацијом ESR гена били су 2 пута лошији од оних у контролној групи.

Дакле, спроведена анализа указује на значајне варијације у учесталости рецидива и прогресије болести код пацијената са атипичном ендометријалном хиперплазијом, док резултати лечења зависе од старости и присуства метилације MSI+ и/или ESR гена код пацијенткиње. Најбољи резултати лечења добијени су код жена репродуктивног доба. Учесталост рецидива и прогресије болести код пацијенткиња повећавала се са годинама. Међутим, присуство микросателитске нестабилности генома, епигенетског поремећаја ESR гена или њихове комбинације код пацијенткиња смањује ефикасност лечења. Таква зависност се примећује код жена свих старосних група и има јасну везу са врстом поремећаја. Конкретно, оштећена експресија ESR гена доводи до поузданог повећања учесталости рецидива атипичне ендометријалне хиперплазије (3 пута у поређењу са контролном групом, p < 0,01). Дијагноза микросателитске нестабилности генома код пацијенткиња праћена је још већим (1,4 пута у поређењу са пацијенткињама са метилацијом ESR гена) повећањем броја рецидива и прогресије болести. Комбинација метилације MSI+ и ESR гена код пацијената је незнатно смањила ефикасност лечења у поређењу са групом пацијената са само микросателитском нестабилношћу генома (70,0 и 66,6% рецидива, респективно). Добијени подаци указују да присуство генетског поремећаја у облику MSI+, ESR гена метилације или њихове комбинације код пацијената са атипичном ендометријалном хиперплазијом вишеструко смањује ефикасност стандардне хормонске терапије. Такво смањење ефикасности лечења може бити последица, по нашем мишљењу, следећег аспекта. Горе наведени генетски поремећаји утичу не само на развој и ефикасност лечења атипичне хиперплазије, већ су и фактори у прогресији ендометријалне хиперплазије без атипије до атипичне, а затим и до карцинома.

Спроведено истраживање нам омогућава да извучемо следеће закључке.

Присуство микросателитске нестабилности генома, метилације ESR гена или њихове комбинације код пацијената са атипичном ендометријалном хиперплазијом нема карактеристичне клиничке манифестације.
Смањење учесталости и тежине клиничких манифестација атипичне ендометријалне хиперплазије током хормонске терапије може се користити као помоћни критеријум у процени њене ефикасности.

Без обзира на старост пацијената, ефикасност стандардне хормонске терапије за атипичну ендометријалну хиперплазију је значајно смањена када се пацијентима дијагностикује MSI+, метилација ESR гена или комбинација оба.

Висока учесталост рецидива и прогресије атипичне ендометријалне хиперплазије при коришћењу хормонске терапије код пацијената са MSI+ или комбинацијом MSI+ са метилацијом ESR гена захтева благовремену корекцију терапије или употребу радикалнијих метода лечења.

Проф. Н.А. Шчербина, М.А. Карташова. Употреба хормонске терапије за атипичну ендометријалну хиперплазију код пацијената са микросателитском нестабилношћу и метилацијом гена esr // Међународни медицински часопис - бр. 4 - 2012