Тумор пљувачних жлезда

Епидемиолошки и статистички подаци који се тичу болести као што је тумор пљувачних жлезда нису регистровани до недавно. Главни разлози за то били су: недостатак одвојених статистичких евиденција; повезаност са другим малигним неоплазмама горњег дигестивног тракта, као и статистичке грешке, демографске разлике и други локални фактори.

Тако, према консолидованим подацима Универзитета у Оксфорду, у периоду од 1963. до 1980. године, тумори пљувачних жлезда јављали су се са учесталошћу од 0,4 до 13,5 на 100.000 становника у Уганди, Малаји, Малавију, Шкотској и Гренланду. Малигни тумори пљувачних жлезда варирају од 0,4 до 2,6 на 100.000 становника. У САД, малигни тумори пљувачних жлезда чине до 6% свих случајева рака главе и врата и до 0,3% свих малигних неоплазми.

Главни морфолошки облик међу бенигним неоплазмама је бенигни тумор пљувачне жлезде - плеоморфни аденом (85,3%), при чему је 86% плеоморфних аденома локализовано у паротидној, 6% - у субмандибуларној, 0,1% - у сублингвалној, 7,8% - у малим жлездама. Друго место по учесталости заузима аденолимфом (9,2%), удео осталих морфолошких типова аденома чини 5,5%. Међу карциномима, доминантну улогу имају аденоидни цистични (33,3%), при чему се 59,4% развија у малој, 29% - у паротидној, 10% - у субмандибуларној и 1,6% - у сублингвалној жлезди.

Према Националном регистру рака САД, малигни тумори пљувачних жлезда чине 6 случајева на 1.000.000 становника.

Шта узрокује туморе пљувачних жлезда?

Узроци тумора пљувачних жлезда нису познати, међутим, као и код других неоплазми, разматра се улога штетних фактора околине и генетских абнормалности. Тумори пљувачних жлезда тренутно се повезују са инфламаторним болестима, алиментарним факторима, хормонским и генетским поремећајима. Постоје подаци о улози епидемијског паротитиса, идентификовани су фактори који потврђују преношење наследних промена у паренхиму пљувачне жлезде, као и промене у процесу ембриогенезе.

Међу штетним факторима животне средине који утичу на туморе пљувачних жлезда, излагање високим дозама зрачења игра добро познату улогу. Чести рендгенски прегледи, терапија радиоактивним јодом и прекомерно ултраљубичасто зрачење имају негативан ефекат. Ефекат зрачења проучаван је код становника Хирошиме и Нагасакија 13-25 година након атомске експлозије. У овој популацији забележена је већа учесталост бенигних и малигних тумора пљувачних жлезда, посебно као што је мукоепидермоидни карцином. Студије спроведене ради проучавања узрока лимфоепителиома показале су да је 11,4% пацијената претходно било изложено зрачењу, а код 9,8% пацијената тумор пљувачних жлезда био је унутар поља зрачења. Многи аутори указују на потенцијални ризик од ултраљубичастог зрачења. Повећање учесталости тумора пљувачних жлезда забележено је код особа које су претходно примале јонизујуће зрачење за различите туморе главе и врата, укључујући и у детињству за дерматомикозу главе, и код особа које су лечене радиоактивним јодом за хипертиреозу. Чести рендгенски прегледи органа главе и врата такође доприносе развоју тумора.

Вируси

Извештаји који се тичу улоге онкогених вируса убедљиво сведоче само о улози Епштајн-Баровог вируса. Проучавана је и улога цитомегаловируса и хуманог херпес вируса. Код тумора са лимфоидном стромом постоји корелација између количине Епштајн-Баровог вируса и недиференцираног карцинома назофаринкса. Овај однос је забележен код становника Северне Америке, Гренланда и јужне Кине. Лимфоепителни карцином и недиференцирани карцином пљувачних жлезда у овим популацијама имали су сличне патогенетске везе са Епштајн-Баровим вирусом. Дејство вируса састоји се у уношењу производа његове виталне активности (онкопротеина) у епителне неопластичне ћелије ових тумора. Висока учесталост ових тумора код Ескима и јужних Кинеза резултат је повећања онкогеног потенцијала вируса или генетске подложности. Потврђена је и повезаност недиференцираног паротидног карцинома и вируса код кавкаских пацијената. Потврђени су и подаци о утицају вируса на учесталост бенигних неоплазми. Под утицајем вируса, у епителним ћелијама пљувачних жлезда долази до промена у виду лимфоепителних пролиферација и инфламаторних промена, посебно у дукталним ћелијама и Б-лимфоцитима. Као резултат дејства вируса, развијају се тумори пљувачних жлезда, посебно аденолимфом, који се карактеришу лимфоепителним пролиферацијама. У 87% случајева вишеструких или билатералних аденолимфома, измењени геном вируса Епштајн-Бар је пронађен у цитоплазми неопластичних оксифилних ћелија, у поређењу са солитарним аденолимфомом, код кога је геном вируса детектован у 17% случајева (геном вируса Епштајн-Бар је детектован у цитоплазми дукталних ћелија билатералних аденолимфома у 75% случајева, у 33% случајева солитарних аденолимфома, а мала количина је пронађена у ацинарним ћелијама). Аденолимфоми се често комбинују са неким аутоимуним болестима које доводе до развоја инфекције и стања имунодепресије. Студије показују висок ниво О-антитела на капсидне и ране антигене вируса Епштајн-Бар; однос између H1-A-DR6 антигена је такође статистички значајан. Значајна преваленција инфекције изазване вирусом позната је у кинеској популацији са високом учесталошћу лимфоепителиома Епштајн-Бар (25% међу туморима паротидне жлезде). Приказани подаци потврђују... Улога Епштајн-Бар вируса у патогенези аденолимфома.

Пушење

Утицај пушења на етиологију потврђују многи аутори. На пример, италијански и амерички истраживачи указују на везу између пушења и аденолимфома. Они примећују присуство аденолимфома код 87% и плеоморфног аденома код 35% дугогодишњих и тешких пушача. Међутим, пушење не изазива малигне туморе пљувачних жлезда.

Професија

Показан је утицај неких професија на туморе пљувачних жлезда. То су радници у гумарској, металуршкој, дрвопрерађивачкој, аутомобилској индустрији, рудницима азбеста, хемијским лабораторијама, салонима лепоте и фризерским салонима. Они су током производног процеса изложени компонентама олова, никла, силицијума, хрома, азбеста, цементне прашине.

Исхрана

Потенцијални фактори ризика за туморе пљувачних жлезда укључују употребу керозина у кувању, висок холестерол и низак унос витамина. Низак унос жутог поврћа, воћа и биљне хране има штетан ефекат.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Хормони

Ендогена хормонска активност је откривена у нормалном и туморском ткиву пљувачних жлезда. У нормалном ткиву пљувачних жлезда, рецептори за естроген су пронађени у 80% случајева код жена и мушкараца, а у половини случајева тумора пљувачних жлезда код жена откривена је експресија естрогена, као код хормонски зависног рака дојке. Публикације указују на присуство малог броја рецептора за естроген у ацинарно-ћелијском и мукоепидермоидном карциному; налазе се у аденоидно-цистичном карциному и одсутни су у туморима из канала пљувачних жлезда. Прогестеронски рецептори су откривени у нормалном ткиву пљувачних жлезда код неких плеоморфних аденома; међутим, ова чињеница нема прогностички значај. Андрогени рецептори се налазе у више од 90% дукталних карцинома. Имунореактивност андрогених рецептора је карактеристична за све карциноме канала пљувачних жлезда, плеоморфне аденомске карциноме и базално-ћелијске аденокарциноме. Око 20% мукоепидермоидних, ацинарно-ћелијских и аденоидно-цистичних карцинома је позитивно на андрогене рецепторе.

Генске мутације пљувачних онкогена

Цитогенетске и молекуларне студије хромозомских и генских мутација код бенигних и малигних тумора пљувачних жлезда спроведене последњих година прошириле су могућности успешне дијагностике, терапије и прогнозе туморског процеса. Специфичне структурне хромозомске промене код различитих хистолошких типова тумора пљувачних жлезда резултат су кретања генетског материјала који укључује хромозом 8 код плеоморфног аденома, хромозом 11 код мукоепидермоидног карцинома и транслокацију на хромозому 6 код аденоидног цистичног карцинома.

Најпроучаванији од алтернирајућих хромозома је Y хромозом код аденокарцинома. Код мукоепидермоидног карцинома корена језика, ген трисомије 5 је описан као абнормални кариотип. Полисомски хромозоми 3 и 17 су значајни за аденоидни цистични карцином; ген супресора тумора који се налази на овом хромозому је такође од интереса.

Анализа генетских абнормалности открива микросателитску дупликацију већине хромозомских региона и ситуацију у којој долази до повећања реакције са полимеразном ланчаном реакцијом (ПЦР). Ово је осетљив маркер који детектује грешке у репликацији и геномске мутације. Постоји губитак алелног гена на хромозому 12p (35% случајева) и хромозому 19q (40% случајева) код плеоморфног аденома, аденоидног цистичног карцинома. Мукоепидермоидни карцином показује 50% и већи губитак 2q, 5p, 1 2p, 16q. Већина плеоморфних аденома губи алелни ген на хромозому 8, што се примећује код 53% малигних и 41% бенигних тумора. Малигни тумори који су изгубили хетерозиготни ген стичу агресивна својства, а трансформација бенигног плеоморфног аденома у малигни тумор повезана је са променама на површини хромозома 17.

Дакле, губитак алелног гена и хетерозиготног гена (LOH) узрокује промене на хромозомима 1 2p и 19q код мукоепидермоидног карцинома, хромозому 8 код аденоидног цистичног карцинома и LOH у многим хромозомским зонама малигних тумора, што потврђује значај генетских промена у туморској генези за пљувачне жлезде. Савремене студије су омогућиле изоловање гена који укључују пљувачне жлезде у туморски процес. Онкогени се активирају, а супресорски гени се инактивирају.

Најпознатији ген супресора тумора p53 налази се на хромозому 17 (p13) и често се детектује код неких бенигних, а посебно код малигних тумора пљувачне жлезде. Производ мутације гена p53 акумулира се у једру неопластичне ћелије и пронађен је код 3 (11%) од 26 бенигних и код 31 (67%) од 46 малигних тумора паротидне пљувачне жлезде. Извештаји указују да су аберације p53 биле повезане са регионалним и удаљеним метастазама. Мутације у експресији p53 и/или протеина p53 присутне су код већине тумора пљувачних жлезда, укључујући аденоидне цистичне карциноме, аденокарциноме и карциноме пљувачних канала, плеоморфне аденоме и карциноме, као и код мукоепидермоидних и сквамозних ћелијских карцинома. Долази до трансформације GC ћелија у туморске ћелије. Повећана експресија p53 утиче на факторе који подстичу ангиогенезу. Одсуство или смањење експресије Е-кадхерина је осетљив прогностички маркер за аденоидни цистични карцином, што потврђује улогу супресије тумора овог гена.

Студија онкогена c-erbB-2 (HER-2, pei) потврђује аналогију која постоји између тумора пљувачних жлезда и тумора дојке. Повећани протоонкогени, сложеност њихове структуре, експресија њихових протеина откривени су код 35% пацијената са туморима пљувачних жлезда и корелирају са агресивношћу тумора, посебно код аденоидних цистичних карцинома и аденокарцинома великих размерних ћелија. Прекомерна експресија c-erb-B2 откривена је код 47% Вартинових тумора и код 33% плеоморфних аденома.

Експресија прото-онкогена C-Kit који кодира трансмембрански тип тирозин киназног рецептора откривена је код аденоидних цистичних и миоепителних карцинома пљувачних жлезда и није била присутна код других морфолошких типова карцинома. Ниједан од тумора који експресују овај ген није имао генске мутације у ексонима 11 и 17. Резултати студија наглашавају могућу важну улогу механизама активације гена и других генетских поремећаја. Даља истраживања овог гена открила су његову високу експресију код неких других тумора пљувачних жлезда (укључујући мономорфне типове аденома). 

Тумори пљувачних жлезда: врсте

Тумори пљувачних жлезда су разнолика и сложена група тумора, па је њихова класификација тешка. Морфолошки знаци малигнитета се не одражавају увек у клиничкој манифестацији неоплазме. Готово је немогуће изразити клиничке и морфолошке карактеристике сваке нозолошке јединице и представити их у једној класификацији. Зато су тумори пљувачних жлезда које проучавају патолози усавршавани како су се акумулирали савремени подаци и формализовани су у међународну хистолошку класификацију коју је усвојила СЗО 1972. године, а коју је СЗО допунила и одобрила 1991. године. Међутим, то не значи да је патоморфологија тумора темељно проучена. Савремене ултраструктурне студије помажу не само да се замисли морфолошка природа тумора, већ и да се утврди степен малигнитета и одговор на лечење.

Класификација коју користе домаћи онколози обухватала је три групе тумора:

1. Бенигни тумор пљувачне жлезде:
   • епителни (аденом, аденолимфом, мешовити тумор);
   • везивно ткиво (фиброма, хемангиома, хондрома, итд.);
2. Локално деструктивни тумор пљувачне жлезде:
   • мукоепидермоидни тумор, цилиндром.
3. Малигни тумор пљувачне жлезде:
   • епителни (рак);
   • везивно ткиво (сарком, итд.);
   • малигни, развијени из бенигних неоплазми;
   • секундарне (метастатске).

Каква је прогноза за тумор пљувачних жлезда?

Главни прогностички и предиктивни фактори су они који утичу на преживљавање. Они укључују морфолошке критеријуме (хистолошки тип и степен малигнитета тумора), етиологију, локализацију, преваленцију туморског процеса и методе терапијске интервенције. Проучавање објективних критеријума за процену ефикасности лечења омогућава предвиђање исхода болести. Најважнији од ових критеријума су учесталост рецидива и метастаза. Најизраженија корелација је прогноза са клиничким стадијумом туморског процеса, што наглашава важност што ранијег постављања дијагнозе. Показано је да су микроскопски степен диференцијације („градус“) и тип тумора независни прогностички фактори и често играју главну улогу у оптимизацији процеса лечења. Тенденција многих неоплазми ка рецидиву, регионалним и удаљеним метастазама указује на потребу да се у многим случајевима прибегне агресивнијим почетним тактикама лечења. Однос између клиничког стадијума болести и степена диференцијације („градуса“) тумора указује на биолошку карактеристику тумора, омогућава предвиђање фаза развоја болести (клиничког тока) и одговора на методе лечења. Утицај прогностичких фактора за сваки морфолошки тип тумора има своје карактеристике. Бенигни тумор пљувачне жлезде има адекватну хируршку интервенцију као главни фактор који одређује прогнозу. Међутим, биолошка карактеристика неких тумора манифестује се склоношћу ка рецидиву и малигнитету. Тако, тумор пљувачне жлезде, аденом базалних ћелија, обично не рецидивира, са изузетком мембранског типа, који се рецидивира у око 25% случајева. Постоје извештаји о малигној трансформацији аденома базалних ћелија, иако је то изузетно ретко. Рецидиви након хируршког лечења (паротидектомија или енуклеација) јављају се у 2-2,5% случајева, што је углавном због мултифокалне природе раста тумора. Што се тиче прогностичких и предиктивних фактора у вези са аденолимфомом, треба рећи да је малигнитет аденолимфома редак - око 1% запажања. Малигнитет може да се односи на епителну или лимфоидну компоненту. Неки пацијенти имају историју излагања зрачењу. Аденолимфом се понекад јавља у комбинацији са другим бенигним туморима пљувачне жлезде, посебно често са плеоморфним аденомом. Постоје студије које указују на повећање учесталости „екстрасаливарних“ тумора код аденолимфома. Овде пушење вероватно објашњава заједничку етиологију за аденолимфом и рак плућа, гркљана, бешике, док друге неоплазме (рак бубрега, рак дојке итд.) очигледно представљају случајну комбинацију.

За аденоидни цистични карцином, хистолошки тип, локализација тумора, клинички стадијум, присуство коштаних лезија и стање маргина хируршке ресекције су одлучујући. Генерално, тумори који се састоје од крибриформних и тубуларних структура имају мање агресиван ток од оних са чврстим подручјима која заузимају 30% или више површине тумора. Клинички стадијум болести има значајан утицај на прогнозу. У другим студијама, покушаји да се потврди прогностичка вредност „степена“ нису успели, а прогностичка вредност клиничког стадијума и величине тумора као најконстантнијих фактора клиничког исхода код ових пацијената је ревидирана. Петогодишње преживљавање је 35%, али су удаљенији резултати значајно лошији. Од 80 до 90% пацијената умире након 10-15 година. Локални рецидиви, према различитим подацима, јављају се у 16-85% случајева. Рецидив је озбиљан знак неизлечивости. Захваћеност лимфних чворова је ретка, у распону од 5% до 25%, обично се јавља код тумора који се налазе у субмандибуларном СГ, због директног проширења на лимфни чвор, а не метастазе. Удаљене метастазе се јављају код 25% до 55% аденоидних цистичних карцинома; најчешћа места метастаза су плућа, кости, мозак и јетра. Само 20% пацијената са удаљеним метастазама преживи 5 или више година. Утицај перинеуралне инвазије на преживљавање је контроверзан. Широка радикална локална ексцизија праћена радиотерапијом је третман избора. Радиотерапија сама или у комбинацији са хемотерапијом има ограничен успех у лечењу рецидива или метастатске болести, али побољшава исходе када се користи локално за контролу микроскопски резидуалне болести. Вредност хемотерапије код ацинарног ћелијског карцинома је ограничена и захтева даља истраживања.