Превенција тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом: проблем избора оралног антикоагуланса

Атријална фибрилација (АФ) је водећи узрок можданог удара код старијих особа. Погађа 4,5 милиона људи у Европској унији и више од 3 милиона људи у Сједињеним Државама, а предвиђа се да ће број Американаца са АФ порасти на 7,5 милиона до 2050. године. Учесталост АФ расте са годинама, тако да проблем кардиоемболијског можданог удара постаје све чешћи како становништво стари.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Превенција можданог удара код пацијената са невалвуларном атријалном фибрилацијом и хроничном болешћу бубрега

Хронична болест бубрега (ХББ) је честа код пацијената са атријалном фибрилацијом и може утицати на метаболизам лекова, крварење и стопу можданог удара. Стога, избор безбедне и ефикасне терапије за атријалну фибрилацију захтева тачну процену бубрежне функције.

Резултати рандомизованих испитивања превенције можданог удара/системске тромбоемболије подржавају употребу оралних антикоагуланса код пацијената са брзином гломеруларне филтрације од најмање 30 мл/мин/1,73 м2. Клиничка испитивања антитромбоцитних лекова и оралних антикоагуланса код пацијената са атријалном фибрилацијом искључила су пацијенте са тешким оштећењем бубрега (брзина гломеруларне филтрације <30 мл/мин/1,73 м2), тако да подаци о лечењу за ове пацијенте нису доступни.

Ретроспективна анализа 46 кохортних студија (n = 41.425) код пацијената који нису нужно имали атријалну фибрилацију и били су на хемодијализи, открила је повећање морталитета код варфарина (релативни ризик 1,27), клопидогрела (релативни ризик 1,24) и аспирина (релативни ризик 1,06).

Код пацијената са атријалном фибрилацијом који примају орални антикоагуланс, ниво креатинина треба мерити најмање једном годишње и израчунати брзину гломеруларне филтрације. Код хроничне болести бубрега и брзине гломеруларне филтрације веће од 30 мл/мин/1,73 м2, антитромботичка терапија се спроводи у складу са проценом ризика од можданог удара CHADS2 према препорукама за пацијенте са атријалном фибрилацијом и нормалном функцијом бубрега. Код брзине гломеруларне филтрације од 15-30 мл/мин/1,73 м2 у одсуству дијализе, антитромботичка терапија се спроводи према истим принципима, али је варфарин преферирани лек због недостатка података о новим антикоагулансима код пацијената са хроничном болешћу бубрега. Препоручљиво је размотрити могућност смањења дозе изабраног лека. Код пацијената са атријалном фибрилацијом са брзином гломеруларне филтрације мањом од 15 мл/мин/1,73 м2 и који су на хемодијализи, орални антикоагуланси и ацетилсалицилна киселина се не препоручују за превенцију можданог удара.

Предвиђање ризика од можданог удара

Познато је да се ризик од можданог удара и системске тромбоемболије код пароксизмалне, перзистентне и перманентне атријалне фибрилације не разликује значајно, а више је под утицајем других клиничких фактора. Према систему за израчунавање ризика од можданог удара CHADS2, пацијентима са атријалном фибрилацијом додељује се 1 поен за хроничну срчану инсуфицијенцију, артеријску хипертензију, старост преко 75 година и дијабетес мелитус, а 2 поена за историју можданог удара или транзиторног исхемијског напада. Сваки додатни поен CHADS2 скале прати годишње повећање стопе можданог удара за приближно 2,0% (од 1,9% на 0 поена до 18,2% на 6 поена). Промене везане за детаљизацију процене ризика код пацијената са ниским бројем поена укључене су 2010. године у препоруке Европског кардиолошког друштва о атријалној фибрилацији у облику CHA2DS2-Vasc система. Слично CHADS2, нови систем додељује 2 поена старости пацијента са атријалном фибрилацијом преко 75 година и додатно даје 1 поен за старост 65-74 године, васкуларне болести (претходни инфаркт миокарда, атеросклероза периферних артерија, велике плакове у аорти) и женски пол. Препоруке Европског кардиолошког друштва сугеришу првенствено коришћење CHADS2, а CHA2DS2-Vasc - за разјашњење вероватноће можданог удара код ниског ризика (0-1 поен према CHADS2).

Ризик од крварења

Ефикасност антитромботске терапије за превенцију исхемијског можданог удара мора бити уравнотежена са ризиком од великог крварења, посебно интрацеребралног крварења, које често може бити фатално. Ризик од крварења зависи од својстава специфичних антитромботских лекова и различитих карактеристика пацијента. Хеморагични ризик ће се повећавати са повећањем интензитета антитромботске терапије, повећавајући се секвенцијално од:

1. ацетилсалицилна киселина (75-325 мг/дан) или клопидогрел (75 мг/дан) у монотерапији, затим
2. комбинације ацетилсалицилне киселине и клопидогрела, затим
3. дабигатран 110 мг два пута дневно до
4. дабигатран 150 мг два пута дневно, ривароксабан и антагонисти витамина К.

Терапија апиксабаном повезана је са мањим ризиком од крварења у поређењу са антагонистима витамина К. Код ових других, ризик од крварења зависи од међународног нормализованог односа (INR) током лечења, квалитета праћења, трајања лечења (висок ризик током првих неколико недеља), као и стабилности прехрамбених навика и употребе лекова који могу променити активност терапије. Ризик од крварења је вероватно већи у општој клиничкој пракси него у строго контролисаним клиничким испитивањима.

Смернице Европског кардиолошког друштва за атријалну фибрилацију из 2010. године укључују HAS-BLED систем бодовања ризика од крварења. Пацијентима се додељује 1 поен за хипертензију, историју можданог удара или крварења, лабилан INR, старију старост (преко 65 година), дисфункцију јетре или бубрега, употребу лекова који подстичу крварење или злоупотребу алкохола. Ризик од крварења може се кретати од 1% (0-1 поен) до 12,5% (5 поена).

Многи фактори који одређују ризик од можданог удара код пацијената са атријалном фибрилацијом такође предвиђају ризик од крварења, али прва компликација је обично тежа од друге. Око 70% можданих удара повезаних са атријалном фибрилацијом је фатално или резултира трајним озбиљним неуролошким дефицитом, док је мање вероватно да ће крварење бити фатално и мање је вероватно да ће оставити трајне последице код преживелих. Само када је ризик од можданог удара низак, а ризик од крварења висок (нпр. млади пацијенти са атријалном фибрилацијом без других фактора ризика за мождани удар, али са високим ризиком од великог крварења услед малигнитета, историјом крварења или високим ризиком од трауме), однос ризика и користи не иде у корист антитромботске терапије. Поред тога, преференције пацијента са атријалном фибрилацијом су важне приликом одлучивања о избору терапије за превенцију тромбоемболије.

Варфаринин орални антикоагуланти

Корисност аспирина у спречавању тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом је упитна. Насупрот томе, варфарин је препознат као веома ефикасан лек за спречавање можданог удара код пацијената са атријалном фибрилацијом, смањујући ризик од ове компликације за 68% и укупни морталитет за 26%. Међутим, више од половине пацијената којима је прописан варфарин никада га нису узимали, око половине пацијената који су примали овај антикоагулант су га одбили, а код оних који настављају лечење, INR је у терапијском опсегу само у око половини случајева. Сходно томе, само мала мањина пацијената са атријалном фибрилацијом је адекватно лечена варфарином. Степен повећања INR-а са изабраном дозом варфарина је непредвидив због бројних фактора који утичу на фармакокинетику и фармакодинамику лека. Праћење INR-а, често са прилагођавањем дозе варфарина, потребно је најмање једном месечно како би се осигурало да се INR одржава у циљном опсегу од 2,0–3,0. Чак и уз пажљиво праћење у добро осмишљеним студијама, терапијски опсег INR-а се налази у око 65% случајева, а стопа крварења код пацијената са атријалном фибрилацијом је око 3,0% годишње. Развијено је неколико нових оралних антикоагуланса како би се избегли неки од проблема повезаних са варфарином. Дабигатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer) и апиксабан (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) су процењени у великим клиничким испитивањима и утврђено је да су безбедни и ефикасни.

Они имају антикоагулантни ефекат реверзибилном инхибицијом тромбина (дабигатран) или фактора Xa (ривароксабан и апиксабан). Врхунске концентрације у крви и антикоагулантни ефекат ових лекова се примећују убрзо након оралне примене. Након прекида употребе ових антикоагуланса, њихов ефекат брзо опада. Препоручене дозе се мало разликују код појединачних пацијената; праћење антикоагулантног ефекта није потребно. Смањење дозе је индицирано код пацијената са смањеном функцијом бубрега, старијим годинама или ниским индексом телесне масе. Сви нови орални антикоагуланси имају 2 недостатка: лабораторијско праћење њиховог антикоагулантног ефекта је тешко, а брзо преокретање њиховог ефекта још увек није доступно.

Ефикасност и безбедност дабигатрана су утврђене у Сједињеним Државама, Канади и Европи за превенцију можданог удара и системске тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом и атријалним флатером. У студији RE-LY 18, 113 пацијената са атријалном фибрилацијом (просечан CHADS2 скор 2,1) је рандомизовано у групу која је примала дабигатран (110 мг или 150 мг два пута дневно на двоструко слеп начин) или варфарин (циљни INR 2,0-3,0) отвореног типа у просеку 2,0 године. Примарни крајњи циљ (мождани удар или системска тромбоемболија) јављао се по стопи од 1,69% годишње са варфарином, 1,53% годишње са дабигатраном 110 мг (релативни ризик у односу на варфарин 0,91; p = 0,34) и 1,11% годишње са дабигатраном 150 мг (релативни ризик у односу на варфарин 0,66; p < 0,001). Учесталост већих крварења била је 3,36% годишње у групи која је примала варфарин, 2,71% са дабигатраном 110 мг (релативни ризик у односу на варфарин 0,8; p = 0,003) и 3,11% са дабигатраном 150 мг (релативни ризик у односу на варфарин 0,93; p = 0,31). Укупна инциденца можданог удара, системске тромбоемболије, плућне емболије, инфаркта миокарда, смрти или великог крварења била је 7,64% годишње са варфарином, 7,09% годишње са дабигатраном 110 мг (релативни ризик у односу на варфарин 0,92; p = 0,10) и 6,91% годишње са дабигатраном 150 мг (релативни ризик у односу на варфарин 0,91; p = 0,04). Пацијенти који су примали дабигатран имали су више гастроинтестиналног крварења и двоструко већу вероватноћу диспепсије.

Ривароксабан је одобрен у САД, Канади и Европи за превенцију можданог удара и системске тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом/атријалним флатером. У двоструко слепој студији ROCKET-AF, 14.264 пацијента са атријалном фибрилацијом (просечан CHADS2 скор 3,5) су рандомизовани да примају ривароксабан 20 мг једном дневно (15 мг једном дневно са клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) или варфарин (INR 2,0-3,0), пратећи резултате терапије у просеку 1,9 година. Примарни крајњи циљ ефикасности (мождани удар плус системска тромбоемболија) био је 2,2% годишње код оних лечених варфарином и 1,7% годишње са ривароксабаном (релативни ризик у односу на варфарин 0,79; p = 0,015). Учесталост већих крварења била је 3,4% годишње у групи која је примала варфарин наспрам 3,6% у групи која је примала ривароксабан (релативни ризик 1,04; p = 0,58). Било је значајно мање интракранијалних, али више гастроинтестиналних крварења уз терапију ривароксабаном. Учесталост инфаркта миокарда била је 1,12% годишње са варфарином наспрам 0,91% годишње са ривароксабаном (релативни ризик 0,81; p = 0,121). Нови антикоагулант није показао укупну клиничку супериорност у односу на варфарин у смислу збира свих нежељених исхода, као што је то учинио дабигатран у дози од 110 мг у RE-LY студији. Крварење из носа и хематурија били су значајно чешћи код оних који су лечени ривароксабаном.

Апиксабан се још увек не препоручује за превенцију можданог удара код атријалне фибрилације. У двоструко слепом испитивању ARISTOTLE 18, 201 пацијент са атријалном фибрилацијом (просечан CHADS2 скор 2,1) је рандомизован да прима апиксабан 5 мг два пута дневно (2,5 мг два пута дневно код пацијената старијих од 80 година, тежине 60 кг или мање, креатинина у плазми 133 μmol/L или више) или варфарин (INR 2,0-3,0) у просеку 1,8 година. Учесталост примарног исхода (мождани удар или системска тромбоемболија) била је 1,60% годишње у групи која је примала варфарин наспрам 1,27% годишње у групи која је примала апиксабан (релативни ризик 0,79; p = 0,01). Учесталост великих крварења била је 3,09% годишње код варфарина наспрам 2,13% код апиксабана (релативни ризик 0,69; p < 0,001) са статистички значајним смањењем интракранијалног и гастроинтестиналног крварења. Комбинована инциденца можданог удара, системске тромбоемболије, великих крварења и морталитета од свих узрока била је 4,11% годишње код варфарина наспрам 3,17% годишње код апиксабана (релативни ризик 0,85; p < 0,001), а укупна смртност била је 3,94% наспрам 3,52% (релативни ризик 0,89; p = 0,047), респективно. Инфаркт миокарда је забележен по стопи од 0,61% годишње код оних који су примали варфарин наспрам 0,53% годишње код оних који су примали апиксабан (релативни ризик 0,88; p = 0,37). Ниједан нежељени ефекат није био чешћи код пацијената који су узимали апиксабан.

У двоструко слепој студији AVERROES, 5.599 пацијената са атријалном фибрилацијом (просечан CHADS2 скор 2,0) који из различитих разлога нису могли бити лечени варфарином, рандомизовани су у групу која је примала апиксабан 5 мг два пута дневно (2,5 мг два пута дневно код неких пацијената) или аспирин (81-325 мг/дан) у просеку 1,1 годину. Студија је рано прекинута због јасних разлика у исходу лечења. Учесталост примарног исхода (мождани удар или системска тромбоемболија) била је 3,7% годишње код оних који су примали аспирин у односу на 1,6% годишње код оних који су примали апиксабан (релативни ризик 0,45; p < 0,001). Учесталост великог крварења била је 1,2% годишње код ацетилсалицилне киселине и 1,4% код апиксабана (релативни ризик 1,13; p = 0,57), без значајних разлика у учесталости интракранијалног или гастроинтестиналног крварења.

Још један инхибитор фактора Xa, едоксабан, тренутно се упоређује са варфарином у рандомизованој студији фазе III, ENGAGE AF - TIMI 48, у којој учествује више од 20.000 пацијената са атријалном фибрилацијом.

Дакле, апиксабан, дабигатран 150 мг и ривароксабан су ефикаснији од варфарина у спречавању можданог удара и системске тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом. Апиксабан и дабигатран 110 мг изазивају мање крварења од варфарина, а дабигатран 150 мг или ривароксабан - не више од варфарина. Било који од нових антикоагуланса знатно ређе изазива интракранијално крварење у поређењу са варфарином.

Старији пацијенти

Старост преко 75 година је фактор ризика за исхемијски мождани удар и велико крварење. У RE-LY студији, ефикасност дабигатрана 150 мг није се значајно разликовала код пацијената старијих од 75 година и оних млађих од 75 година, али је нови антикоагулант изазвао више крварења у старијој старосној групи. Стога је разумно прописати дабигатран 110 мг пацијентима старијим од 75 година. Ривароксабан и апиксабан су показали сличну способност да спрече тромбоемболију и велико крварење код пацијената старијих од 75 година и оних млађих од 75 година. Међутим, чини се разумним смањити дозу било ког од нових антикоагуланса, посебно дабигатрана, код пацијената старијих од 75 година и више, а свакако код оних старијих од 80 година.

Исхемијска болест срца

Познато је да је лечење варфарином (INH 1,5 или више) за примарну превенцију коронарних компликација једнако ефикасно као и употреба ацетилсалицилне киселине. У секундарној превенцији након инфаркта миокарда, монотерапија варфарином (INH 2,8-4,8) спречава коронарне догађаје, као и ацетилсалицилна киселина. Показана је предност комбинације ацетилсалицилне киселине са клопидогрелом у првој години након акутног коронарног синдрома (са или без перкутане коронарне интервенције) у поређењу са самим варфарином или његовом комбинацијом са ацетилсалицилном киселином.

Не постоје наменска рандомизована контролисана испитивања антитромботичке терапије код пацијената са атријалном фибрилацијом који такође имају коронарну артеријску болест (КАБ). Код пацијената којима се истовремено прописују орални антикоагуланси за превенцију можданог удара и антитромбоцитна терапија за превенцију коронарних догађаја, такозвана „трострука терапија“ (орални антикоагулант, аспирин и дериват тиенопиридина), новији орални антикоагуланси нису упоређивани са плацебом или аспирином код стабилне КБС, акутних коронарних синдрома или перкутане коронарне интервенције. Међутим, у испитивањима која су упоређивала новије оралне антикоагулансе са варфарином код пацијената са атријалном фибрилацијом, инциденца коронарних догађаја није се значајно разликовала између подгрупа пацијената са КБС.

У студији RE-LY, употреба дабигатрана била је повезана са трендом повећане инциденце инфаркта миокарда у поређењу са варфарином (релативни ризик 1,27; p = 0,12), али је укупна смртност смањена новим антикоагулансом. Код пацијената са историјом коронарне артеријске болести/инфаркта миокарда, дабигатран није повећао комбиновану инциденцу инфаркта миокарда, нестабилне ангине, срчаног застоја и срчане смрти у поређењу са варфарином (релативни ризик 0,98; p = 0,77), и смањио је инциденцу можданог удара или системске емболије (релативни ризик 0,88; p = 0,03). У студији ROCKET-AF, постојао је тренд смањења инциденце инфаркта миокарда са ривароксабаном, а у пројекту ARISTOTLE, са апиксабаном. Доступни подаци не указују на смањење интервенција за превенцију можданог удара код пацијената са атријалном фибрилацијом који примају лечење од коронарне артеријске болести, нити подржавају забринутост због већег ризика од коронарних догађаја уз употребу новијих оралних антикоагуланса у поређењу са варфарином.

У три рандомизована испитивања фазе II, чији је циљ био проналажење оптималне дозе новог антикоагуланта у трострукој терапији у односу на комбинацију аспирина/клопидогрела, примећено је значајно повећање учесталости крварења код троструке терапије. Истовремено, нису примећене значајне разлике у ризику од великих исхемијских коронарних догађаја. Пацијенти са коронарном артеријском болешћу у овим испитивањима били су млађи од учесника у савременим испитивањима лечења атријалне фибрилације, у којима су упоређивани нови орални антикоагуланти са варфарином, и нису имали јасне индикације за антикоагулантну терапију. Испитивање фазе III ATLAS ACS 2 - TIMI 51, које је користило ривароксабан у трострукој терапији у односу на комбинацију аспирина и клопидогрела, показало је статистички значајно смањење примарног крајњег циља (укупан број кардиоваскуларних смртних случајева, инфаркта миокарда и можданих удара), али и значајно повећање учесталости крварења у групи са новим антикоагулантом.

Слична студија фазе III, APPRAISE-2, која је користила апиксабан, рано је прекинута због високе стопе великих крварења. Ризик од крварења би се природно повећао додавањем било ког новог оралног антикоагуланса двострукој антитромбоцитној терапији, слично ономе што се види код варфарина у „трострукој терапији“.

Код пацијената са атријалном фибрилацијом/флатером у условима стабилне коронарне артеријске болести, антитромботску терапију треба одабрати на основу ризика од можданог удара (аспирин за већину пацијената са CHADS2 скором 0 и орални антикоагулант за већину пацијената са CHADS2 скором 1 или више). Пацијенти са атријалном фибрилацијом/флатером који су имали акутни коронарни синдром и/или су прошли перкутану коронарну интервенцију треба да примају антитромботску терапију која се бира на основу уравнотежене процене ризика од можданог удара, рекурентних коронарних догађаја и крварења повезаних са употребом комбиноване антитромботске терапије, која код пацијената са високим ризиком од можданог удара може укључивати аспирин, клопидогрел и орални антикоагулант.

[ 6 ]

Ограничавање дејства нових оралних антикоагуланса

Тренутно не постоје специфични лекови који блокирају дејство нових оралних антикоагуланса. У случају предозирања, препоручује се брзо узимање сорбента који ће везати лек у желуцу. Хемодијализа се препоручује за уклањање дабигатрана из крви, али не и други орални антикоагуланси који се активније везују за протеине плазме. Фактори коагулације крви као што су концентрати протромбинског комплекса или активирани фактор VII препоручују се у случају неконтролисаног крварења током лечења свим новим оралним антикоагулансима.

Избор оралних антикоагуланса

Конкуренција између оралних антикоагуланса се динамички одвија под пажљивом пажњом специјалиста. Закључци засновани на индиректним поређењима нових лекова једни са другима могу бити погрешни, јер постоје значајне разлике између студија. Истовремено, директна поређења нових оралних антикоагуланса у великим рандомизованим студијама нису планирана. Стога је потребно узети у обзир закључак да је сваки од три нова антикоагуланса значајно ефикаснији од варфарина при било ком ризику од тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом, али је њихова супериорност посебно приметна код већег броја CHA2DS2-Vasc поена. Сви нови орални антикоагуланси изазивају мање интракранијалног крварења у поређењу са варфарином.

Вероватни кандидати за лечење дабигатраном, ривароксабаном или апиксабаном укључују пацијенте који не желе да узимају варфарин, нове пацијенте који не примају оралне антикоагуланте и оне са лабилним INR-ом док су на варфарину. Пацијенти са стабилним INR-ом на варфарину могу се пребацити на један од новијих лекова, али то тренутно не може бити примарни циљ. Самопраћење INR-а код куће од стране пацијената, које брзо добија на популарности у Европи и САД, ефикасан је начин за одржавање степена хипокоагулације у терапијском опсегу и требало би да доведе до бољих исхода са варфарином.

Приликом избора између тренутно доступног дабигатрана и ривароксабана, треба узети у обзир нека ограничења првог (проблеми са употребом код тешке хроничне болести бубрега, потреба за смањењем дозе у старости) и извесну погодност другог (примена једном дневно).

Проф. С. Г. Канорски. Превенција тромбоемболије код пацијената са атријалном фибрилацијом: проблем избора оралног антикоагуланса // Међународни медицински часопис - бр. 3 - 2012