Спинална мишићна атрофија

Спинална мишићна атрофија није једна нозолошка јединица, већ читава група клинички и генетски хетерогених наследних патологија изазваних све већим процесима дегенерације мотонеурона предњих кичмених рогова. Термин обухвата различите варијанте генетски одређене периферне парезе и мишићне атрофије које настају услед дегенерације спиналних моторних неурона и/или можданог стабла. Најчешћи узрок проблема је аутозомно рецесивна мутација на дугом q-рамену петог хромозома. Лечење је неспецифично, усмерено на побољшање трофике нервног ткива и пружање палијативне подршке ради побољшања квалитета живота. [ 1 ]

Епидемиологија

Спинална мишићна атрофија се јавља у једном случају на 6.000 до 10.000 новорођенчади (према Америчком часопису за медицинску генетику из 2002. године).

Преваленција носилаца делеције ексона 7 гена SMN је 1:50 људи.

Булбо-спинална мишићна атрофија (Кенедијев синдром) јавља се код једног детета од 50.000 и најчешћи је тип спиналне амиотрофије код одраслих.

Примећено је да половина деце са овом болешћу не превазилази двогодишњи период преживљавања.

Патологија се наслеђује по аутозомно рецесивном принципу. Најчешће, сваки родитељ болесног детета је носилац једне копије мутираног гена. Пошто је мутација компензована присуством друге „нормалне“ копије гена, родитељи немају манифестације спиналне мишићне атрофије. Патологија типа 2 обично не наслеђује додатну копију од родитеља. Проблем настаје због случајног квара током формирања герминативних ћелија, или директно у време оплодње. Код спиналне мишићне атрофије првог типа, спонтани развој болести се јавља само у 2% случајева (у овој ситуацији, носилац је само један од родитеља). [ 2 ]

Узроци спиналне мишићне атрофије

Главни узрок атрофије спиналне мишићне масе је мутација гена одговорног за производњу SMN протеина локализованог на хромозому 5q. Овај поремећај даље узрокује постепено одумирање моторних нервних ћелија у предњим роговима кичмене мождине и можданог стабла. Као резултат ових процеса, тонус мускулатуре опада, развија се атрофија респираторних, фарингеалних, фацијалних и скелетних мишића. Преовлађујући тип наслеђивања педијатријских облика спиналне мишићне атрофије је аутозомно рецесиван, што подразумева истовремено ношење дефектних гена од стране оба родитеља. Што се тиче патологије типа IV (одрасли облик), постоји веза са X хромозомом, тако да су погођени само мушкарци.

Развој атрофије спиналних мишића заснива се на све већим процесима дегенерације и смрти моторних неурона предњих рогова кичме, оштећењу језгара можданог стабла. Патолошке промене су најинтензивније у зонама цервикалног и лумбалног задебљања. Број ћелија је сведен на минимум, долази до замене везивним ткивом, што је последица неуспеха програма ћелијске смрти - такозване апоптозе. Промена утиче на структуре моторних језгара кранијалних нерава, предњих коренова, моторних нерава. Постоји клиника неурогене фасцикуларне атрофије. Са продуженим током болести у касној фази долази до прекомерног раста везивног ткива.

Појава одговарајуће клиничке слике повезана је са недостатком SMN протеина, који утиче на успешну функцију моторних нервних ћелија у предњим роговима кичмене мождине. Недостатак протеина као једна од карика у развоју спиналне мишићне атрофије откривен је крајем XX века. На позадини оштећења мотонеурона, инервација скелетних мишића (углавном проксималних делова) је оштећена. [ 3 ]

Фактори ризика

Разноликост клиничких облика спиналне мишићне атрофије 5q објашњава се присуством одређених модификујућих фактора који се могу поделити у две категорије: оне који утичу и оне који не утичу на скор протеина SMN.

• Тренутно се ген SMN2 сматра основним фактором у развоју спиналне мишићне атрофије: што је више копија гена SMN2, то је интензитет симптома болести мањи. Други фактор, који је директно повезан са центромерном копијом гена SMN, јесте супституција од 1 нуклеотида c.859G>C у ексону 7 гена SMN2, што доводи до формирања новог места за везивање енхансера: резултат је укључивање ексона 7 у транскрипт из гена SMN2. Ова варијација је повезана са повећањем нивоа протеина SMN пуне дужине у крви код пацијената са спиналном амиотрофијом другог или трећег типа.

Остали фактори који утичу на број SMN-ова:

• Фактори регулације сплајсинга (Tra2β - индукује прескакање ексона 7, SF2/ASF - повећава инклузију ексона 7, hnRNPA1 - сузбија инклузију ексона 7 гена SMN2).
• Фактори регулације транскрипције (CREB1 - повећава транскрипцију SMN, STAT3 - фаворизује раст аксона, IRF1 - повећава број SMN, PRL - повећава животни век у тешким стадијумима).
• Фактори стабилизације мРНК (U1A-смањује SMN, HuR/p38).
• Фактори који утичу на посттранслациону модификацију (RCA - сузбија деградацију SMN, GSK3 - повећава преживљавање).
• Егзогени фактори (гладовање, хипоксија, оксидативни стрес).

Ефекти горе наведених фактора су утврђени претежно in vitro.

• Фактори који нису повезани са геном SMN - посебно, протеини који оптимизују ендоцитозу на синапсама (ламинин 3, коронин, неурокалцин делта, протеин сличан калцијум-неурину).

Додатна пажња је посвећена метилацији ДНК, најстабилнијој модификацији која утиче на природу експресије гена. Утврђено је да је метилација групе гена који су вероватно укључени у патогенетске процесе у корелацији са тежином спиналне мишићне атрофије. [ 4 ]

Патогенеза

Спинална мишићна атрофија је генетска патологија за коју је инхерентан било који од типова наслеђивања - и аутозомно доминантно и аутозомно рецесивно или X-везано. Најчешће говоримо о аутозомно рецесивној патологији у раном детињству. Одговорност за формирање такве спиналне амиотрофије је ген SMN, локализован у локусу 5q13. Делеција ексона 7 у гену SMN резултира патологијом са могућим учешћем оближњих гена p44 и NAIP.

Геном SNM кодира протеин који садржи 294 аминокиселине и има MM од ~38 kDa. Протеин има следеће функције:

• Део је РНК-протеинског комплекса;
• Учествује у формирању места сплајсозома које катализује сплајсовање пре-РНК;
• Укључен у процесе који контролишу производњу протеина и изоформе протеина;
• Обезбеђује аксонски транспорт иРНК;
• Побољшава раст нервних ћелија и обезбеђује неуромускуларну комуникацију.

Познато је неколико врста SMN гена:

• Теломерни SMNt (SMN1);
• Центромерни SMNc (SMN2).

Велика већина случајева спиналне мишићне атрофије последица је промена у гену SMN1.

Кенедијева спинална мишићна атрофија је повезана са локусом Xq12 који садржи ген NR3C3, који кодира протеин андрогеног рецептора. Има варијанту наслеђивања повезану са X хроматидом. Патологија се развија када се број CAG понављања у једном ексону гена повећа.

Супресију производње SNM протеина прате следеће промене:

• Због поремећене координације аксона долази до прекомерног гранања аксона;
• Раст аксона се успорава и њихова величина се смањује;
• Постоји неправилно груписање калцијумових канала у конусу раста;
• Формирају се неправилни пресимпатички завршеци аксона моторних нервних ћелија.

Кичмена мождина почиње активно да губи моторне неуроне у предњим роговима, што објашњава развој атрофије проксималних мишића екстремитета. [ 5 ]

Симптоми спиналне мишићне атрофије

Симптоматологија спиналне мишићне атрофије Вердниг-Хофмана најчешће се јавља у периоду новорођенчади и до шест месеци, манифестујући се синдромом „лење“ бебе. Примећују се груди у облику звона, интензивна хипотонија, недостатак рефлекса, трзање мишића језика и респираторни дистрес. Оболела одојчад чешће умиру пре него што наврше две године: смртоносни исход је последица повећане респираторне инсуфицијенције на позадини придруживања инфективних процеса.

Интермедијарни облик спиналне мишићне атрофије другог типа се открива од шест месеци старости. Поред синдрома „лењег“ детета, јавља се низак крвни притисак, недостатак рефлекса, респираторни поремећаји и трзање језика. Чак и ако деца могу да седе, развијају се вишеструке контрактуре великих зглобова.

Кугелберг-Виландерова спинална мишићна атрофија такође почиње у раном детињству, када се деца могу самостално кретати. Долази до слабљења илијачних, квадрицепса и аддукторних мишића, ниског крвног притиска, смањених рефлекса и трзања језика. Многи пацијенти током година губе способност самосталног кретања (ходања).

Спинална мишићна атрофија типа 4 почиње у старијем добу. Карактерише је спора прогресија и релативно бенигна прогноза. [ 6 ]

Кенедијева атрофија се најчешће манифестује у средњим годинама (генерално се може јавити код пацијената старости 15-60 година). Симптоматологија укључује бол и слабост мишића, гинекомастију, дисталну слабост, летаргију, трзање језика и атрофију. Присутни су знаци булбарне дисфункције:

• Тешкоће са гутањем;
• Аспирација;
• Слабљење жвакаћих мишића;
• Дизартрија;
• Постурални и моторни тремор у рукама.

Први знаци недостатка андрогена:

• Гинекомастија (код око 60% пацијената), често асиметрична;
• Погоршање сексуалне функције (олигоспермија, атрофија тестиса, еректилна дисфункција).

Први знаци

Спинална амиотрофија се манифестује слабошћу мишића и општом импотенцијом. Све сензорне и интелектуалне способности нису погођене.

Главни индекси неуромускуларне патологије:

• Мускулатура „лења“, ослабљена, примећује се млавост и опуштеност мишића;
• Мишићни тонус је низак, тетивни рефлекси су минимизирани или одсутни;
• Нормални или одсутни плантарни рефлекси;
• Примећују се кратки трзаји појединачних мишићних група (могу се видети испод коже, на језику);
• Постоје знаци атрофије мишића.

Вердниг-Хофманов синдром се манифестује израженом хипотонијом мишића, општом летаргијом, немогућношћу детета да држи главу, окреће се и седи усправно. Приликом покушаја да се беба подржи у пределу стомака у опуштеном стању, тело као да се „опушта“. Кашљање, гутање и рефлекс сисања су незадовољавајући, храна често улази у респираторни тракт, дисање је проблематично. Може доћи до искривљења зглобова повезаног са интраутерином хипотонијом. Анамнестичке информације прикупљене током трудноће често указују на ниску феталну активност.

Главни знаци спиналне мишићне атрофије типа I:

• Тешко заостајање у моторичком развоју;
• Брза појава зглобних контрактура и закривљености грудног коша;
• Погоршање респираторних и булбарних поремећаја, проблеми са гутањем (и хране и пљувачке) и искашљавањем спутума;
• Повећан ризик од упале аспирације;
• Инфекција, прогресивна респираторна инсуфицијенција.

Спинална мишићна атрофија типа II манифестује се јасном инхибицијом моторичког развоја. Иако многи пацијенти могу да седе без помоћи, а понекад чак и да пузе и стоје, ове способности се често губе током времена. Примећују се тремор прстију, искривљења мишића и зглобова (костију) и респираторни проблеми. Могућа псеудохипертрофија телади.

Главне карактеристике патологије типа II:

• Кашњења у развоју, укључујући заустављање и обртање развоја већ стечених вештина и способности;
• Повећана слабост међуребарних мишића;
• Површност дијафрагмалног дисања, ослабљен рефлекс кашља, постепено погоршање респираторне инсуфицијенције;
• Закривљеност грудног коша и кичменог стуба, контрактуре.

Код Кугелберг-Виландеровог синдрома, манифестације су блаже, споро напредују. Пацијент је у стању да се креће, али има проблема са трчањем или пењањем уз степенице. Одложени симптоми често укључују отежано гутање и жвакање.

Спинална мишићна атрофија типа IV се манифестује већ у старијој (одраслој) доби и карактерише је најблажи и најповољнији ток. Главни знаци: постепени губитак способности кретања. [ 7 ]

Обрасци

Спинална мишићна атрофија је део групе наследних патологија које карактеришу дегенеративне промене, смрт моторних нервних ћелија предњих кичмених рогова и, често, моторних језгара можданог стабла. Процес се може јавити у различитим животним периодима, клиничка слика није увек иста. Врсте наслеђивања и ток такође могу бити различити.

Педијатријска спинална мишићна атрофија је први пут описана још крајем 19. века. Око средине 20. века, главни облици болести су идентификовани:

• Конгенитална (манифестује се готово одмах након рођења детета);
• Рани инфантилни облик (јавља се на позадини претходног нормалног развоја бебе);
• Касни инфантилни облик (појављује се од 2 године и више).

Неки специјалисти комбинују други и трећи облик у један педијатријски тип спиналне амиотрофије.

Генерално је прихваћено да се патологија дели на педијатријску и одраслу. Спинална мишићна атрофија код деце се класификује на рану (са појавом у првих неколико месеци након рођења детета), касну и адолесцентну (адолесцентну или јувенилну). Синдроми који су најчешће укључени су:

• Вердниг-Хофманова атрофија;
• Кугелберг-Виландеров облик;
• Хронична инфантилна спинална мишићна атрофија;
• Виалето-ван Лареов синдром (булбоспинални тип са одсуством слуха);
• Фацио-Лондеов синдром.

Спинална мишићна атрофија код одраслих почиње да се јавља између 16. и 60. године живота, а одликује се релативно бенигном клиником и прогнозом. Патологије код одраслих укључују:

• Кенедијева булбоспинална атрофија;
• Скапулоперонеална атрофија;
• Фацијално-крилно-раменски и окуло-фарингеални облици;
• Дистална спинална атрофија;
• Мономелична спинална атрофија.

Одвојено се разликују изолована и комбинована спинална атрофија. Изолована патологија карактерише се превлашћу оштећења спиналних моторних неурона (што је често једини знак проблема). Комбинована патологија је ретка и представља комплекс неуролошких и соматских поремећаја. Постоје описи случајева комбинованог синдрома са конгениталним коронарним малформацијама, недостатком слушне функције, олигофренијом, хипоплазијом малог мозга.

Спинална мишићна атрофија код старијих особа најчешће је представљена Кенедијевом булбоспиналном амиотрофијом. Ова патологија се наслеђује рецесивно X-везано. Ток болести је спор, релативно бенигни. Почиње атрофијом проксималне мускулатуре доњих екстремитета. Могућ тремор руку, главе. Истовремено се откривају и ендокрини проблеми: атрофија тестиса, гинекомастија, дијабетес мелитус. Упркос томе, код одраслих, патологија се одвија у блажем облику него код деце.

Варијанта спиналне мишићне атрофије.	Појава патологије	Проблем који се може открити	Доба смрти	Карактеристична симптоматологија
Спинална мишићна атрофија типа 1 (други назив Вердинг-Хофманова спинална мишићна атрофија)	Од рођења до шест месеци	Беба не може да седи усправно	До две године	Тешка мишићна слабост, хипотонија, проблеми са држањем главе, отежано плакање и кашљање, проблеми са гутањем и саливацијом, развој респираторне инсуфицијенције и аспирационе пнеумоније
Спинална мишићна атрофија типа 2	Шест месеци до годину и по дана	Беба не може да поднесе	Више од две године	Моторна ретардација, недостатак тежине, слабост изазвана кашљем, тремор руку, закривљеност кичме, контрактуре
Спинална мишићна атрофија типа 3 (други назив Кугелберг-Веландер спинална мишићна атрофија)	После годину и по дана.	У почетку може да стоји и хода, али у одређеним годинама ова способност може да се изгуби	У одраслом добу.	Ослабљени мишићи, контрактуре, хипермобилност зглобова
Спинална мишићна атрофија типа 4.	Адолесценција или зрело доба	У почетку може да стоји и хода, али у одређеним годинама ова способност може да се изгуби	У одраслом добу.	Повећана слабост проксималних мишића, смањени рефлекси тетива, трзање мишића (фасцикулације)

О дисталној спиналној атрофији се говори у случају лезија моторних нервних ћелија кичмене мождине, које инервишу доњи део тела. Карактеристични знаци такве патологије су:

• Атрофија мишића бутине;
• Слабост у коленима, екстензорима стопала и аддукторима кука.

Нема промена у тетивним рефлексима.

Дистална спинална мишићна атрофија је представљена са две алелне варијације са преклапајућим фенотипом:

• Скапуло-перинеална спинална мишићна атрофија;
• Наследна моторно-сензорна неуропатија Шарко-Мари-Тута тип 2Ц.

Проксимална спинална мишићна атрофија 5q карактерише се повећаном симптоматологијом флацидне парализе и мишићне атрофије, што је последица дегенеративних промена у алфа моторним неуронима предњих кичмених рогова. Конгенитална болест са постпорођајном асфиксијом је најтежи облик: од тренутка рођења бебе, моторна активност је практично одсутна, постоје контрактуре, проблеми са гутањем и дисањем. У већини случајева, такво дете умире.

Компликације и посљедице

Даља прогресија спиналне амиотрофије доводи до слабости и смањења мишићне масе удова (посебно ногу). Беба у почетку нема или постепено губи стечене вештине - односно губи способност ходања, седења без подршке. Моторна активност горњих удова се смањује, зглобови постају крути, временом се причвршћују контрактуре, а кичмени стуб се закривљује.

Да би се моторичке способности што дуже сачувале и спречио развој компликација, препоручује се:

• Вежбајте правилно држање тела (антигравитациони положај), како у кревету, тако и приликом седења, ходања итд.;
• Редовна физикална терапија, вежбе истезања, масажа, физиотерапија, без обзира на врсту спиналне мишићне атрофије;
• Користите посебне кревете, столице (инвалидска колица), душеке и јастуке;
• Изаберите и користите потпорне ортопедске улошке, корзете;
• Вежбајте хидротерапију и кинезитерапију, што повољно делује на респираторни, мишићно-скелетни и дигестивни апарат, нервни и кардиоваскуларни систем;
• Обављајте редовне дијагностичке прегледе, укључујући клиничке тестове, рендгенске снимке кичме и карлице;
• Систематски се консултујте са физиотерапеутом и ортопедом који имају искуства у раду са сличним пацијентима;
• Подесити корсете, ортозе, ортопедска помагала, инвалидска колица итд. У зависности од динамике.

Неговатељи пацијента са спиналном мишићном атрофијом треба да буду упознати са:

• Са основама безбедног понашања, физиотерапијом, масажом, физикалном терапијом;
• Са правилима одржавања самосталне активности пацијента, коришћење ортопедских помагала;
• Са правилима неге, хигијене.

Спинална амиотрофија је често компликована оштећеним жвакањем, гутањем и спровођењем хране, што угрожава аспирацију и развој аспирационог упала плућа или опструкције респираторног тракта, што је најкарактеристичније за патологију првог типа. Проблеми са гутањем се огледају у симптомима као што су значајно и упорно продужење периода једења, невољност према јелу, испадање хране из уста, редовно гушење и погоршање губитка тежине.

Поремећаји дигестивне покретљивости се манифестују затвором, слабом перисталтиком, продуженим задржавањем хране у желуцу (гастрична стаза), развојем гастроезофагеалног рефлукса. Да би се спречиле такве компликације, неопходно је:

• Пратите правилан положај пацијента током јела;
• Ако је потребно, користите гастричну сонду или гастростому како бисте осигурали адекватан унос течности и хранљивих материја и смањили ризик од аспирације;
• Придржавајте се правила припреме хране и пића, пазите на њихову конзистенцију и учесталост оброка;
• У зависности од лекарског рецепта, користите лекове, масажу, физиотерапију итд.

Једна од најозбиљнијих компликација спиналне амиотрофије је дисфункција респираторног система повезана са слабошћу респираторних мишића. Респираторни поремећаји могу бити фатални, како код новорођенчади са патологијом типа 1, тако и код адолесцената и одраслих пацијената са болешћу типа 2 или 3. Кључни проблеми су следећи:

• Кашљави рефлекс је поремећен, постоје проблеми са искашљавањем спутума из респираторног тракта;
• Повећање дефицита у запремини ваздуха који улази у плућа, оштећено излучивање угљен-диоксида из плућа;
• Искривљује грудни кош, компресује и деформише плућа;
• Инфективни процеси у облику бронхопнеумоније.

Да би се спречиле такве компликације, пацијентима се често препоручује да изводе вежбе дисања користећи Амбу врећицу. [ 9 ]

Дијагностика спиналне мишићне атрофије

Код пацијената са сумњом на спиналну амиотрофију, испитивања попут ових су од дијагностичке вредности:

• Хемија крви;
• Генетска анализа ДНК;
• Електронеуромиографија.

Међу додатним методама, могуће је прописати биопсију мишићних влакана, ултразвук и резонантно снимање мускулатуре и мозга.

Крвне анализе могу показати да је креатин фосфокиназа физиолошки нормална, али у неким случајевима може бити повишена и до око 2,5 пута.

Електронеуромиограм открива промене услед губитка моторних спиналних неурона. Ово се детектује смањењем амплитуде криве интерференције, појавом спонтаних активних потенцијала, који представљају фибрилације и фасциокулације које формирају специфичан „фреквентни ритам“. Брзина проласка импулсног сигнала кроз периферна моторна влакна је нормална или смањена због секундарних поремећаја денервације. [ 10 ]

Инструментална дијагноза се често поставља и ултразвуком или магнетном резонанцом мускулатуре, што омогућава откривање замене мишића масним ткивом. Магнетна резонанца открива типичан патолошки процес јединствен за спиналну мишићну атрофију. Међутим, ово је могуће само у каснијим фазама лезије.

Током морфолошке анализе биопсије мишића код пацијената, утврђена је неспецифична слика у виду атрофије снопова и груписања мишићних влакана. Преовлађујући број захваћених мишићних влакана припада типу 1, имунохистолошке и хемијске карактеристике су у границама нормале. Ултраструктурна слика је неспецифична.

Најважнија дијагностичка процедура за сумњу на спиналну мишићну атрофију је тестирање које може да детектује мутацију гена SMN. Директном анализом ДНК могуће је детектовати присуство или одсуство седмог и осмог ексона гена SMNc и SMNt. Најинформативнија метода је квантитативна анализа, која може да одреди број копија гена и разјасни облик спиналне мишићне атрофије. Квантитативна метода је такође важна у процени статуса пацијента. То је неопходна мера која се спроводи у сврху даљег медицинског и генетског породичног саветовања.

Додатни дијагностички тестови се спроводе тек након што се добије негативан резултат делеције SMN гена. Ако је потребно откривање тачкастих мутација, може се користити директно аутоматизовано секвенцирање SMNt гена.

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза се спроводи са патолошким процесима који откривају симптомски комплекс „лењег пацијента“, са конгениталним мишићним дистрофијама, структурном или митохондријалном миопатијом. Посебно треба искључити присуство таквих патологија:

• Болест моторних неурона;
• Примарна латерална миосклероза;
• Мишићна дистрофија;
• Конгениталне миопатије;
• Болести повезане са акумулацијом гликогена;
• Полио;
• Аутоимуна мијастенија гравис.

Дијагностички алгоритам се развија у зависности од особености симптоматологије код одређеног детета. Стога се користи посебна класификација пацијената, у зависности од функционалног статуса (Еуропротокол TREAT-NMD):

1. Не може да седи усправно без подршке (прикован је за кревет).
2. Може да седи, али не може да хода (седеће стање).
3. Способан да се креће самостално (пацијенти који ходају).

За пацијенте у првој групи препоручује се следећи дијагностички алгоритам:

• Физички преглед (откривање закривљености грудног коша, процена респираторне и кашљачке функције и стања коже);
• Праћење рада срца и дисања, полисомнографија и идентификација симптома дефицита плућне вентилације;
• Пулсна оксиметрија за одређивање степена оксигенације;
• Процена учесталости инфективно-инфламаторних патологија и курсева антибиотика током екстремног шестомесечног периода;
• Рендгенски снимци грудног коша са поновљеним студијама динамике;
• Процена функције гутања.

За пацијенте у другој групи примењује се следећи алгоритам:

• Физички преглед;
• Праћење рада срца и дисања, полисомнографија за откривање дефицита плућне вентилације;
• Пулсна оксиметрија;
• Процена учесталости инфективно-инфламаторних процеса и курсева антибиотика током екстремног шестомесечног периода;
• Преглед кичменог стуба, рендгенски снимци кичме, процена степена закривљености.

Пацијентима у трећој групи су индиковане такве студије:

• Физички преглед;
• Тестирање респираторне функције (укључује спирометрију, израчунавање волумена плућа, процену функције респираторних мишића);
• Да би се утврдила учесталост инфективно-инфламаторних патологија и курсева антибиотика током екстремног годишњег периода.

Пракса диференцијалне дијагнозе може бити компликована због сличности гена SMN1 и SMN2. Да би се избегле грешке, препоручује се употреба MLPA методе, која омогућава детекцију броја копија ексона 7 у гену SMN1.

У већини случајева спиналне мишићне атрофије, постоји хомозиготна делеција ексона 7 и/или 8 у гену SMN1. Међутим, и други гени (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS, итд.) могу бити „кривци“, на шта треба обратити пажњу ако је тест SMN1 негативан.

Биоматеријал за студију може бити периферна крв или фетална крв, суве мапе крвних мрља. Дијагноза је обавезна:

• У присуству отежане историје спиналне мишићне атрофије;
• Када се открију сумњиви симптоми, без обзира на наследну историју.

Поред тога, истраживање се препоручује и свим паровима који су одговорни у планирању трудноће.

Третман спиналне мишићне атрофије

Пацијентима са спиналном мишићном атрофијом потребан је свеобухватан третман који укључује:

• Брига, помоћ, подршка;
• Дијетална храна;
• Терапија лековима;
• Немедикаментозне мере рехабилитације, укључујући кинезитерапију и физиотерапију.

Терапеутски режим који подразумева полимодални ефекат на све системе тела, не само на мишићно-скелетни систем, је стандард.

Нажалост, немогуће је радикално излечити атрофију спиналних мишића. Али често је могуће побољшати квалитет живота пацијента кроз компетентну употребу аминокиселина и мултивитаминских комплекса, неуротрофичних средстава, блокатора калцијумових канала, вазодилататора, кардиотрофичних и цитостатских лекова, инхибитора протеазе, стероидних лекова, антиоксиданата, имуноглобулина и имуносупресива и тако даље. Експериментално је доказано да лечење матичним ћелијама, неуропротективним једињењима и молекулима за јачање мишића може довести до непредвидивих системских поремећаја. Истовремено, позитивна динамика након примене таквог третмана до сада није доказана.

Пошто је проблем узрокован недостатком нормалног SMN протеина, стање пацијената се може побољшати повећањем нивоа SMN протеина за 25% или више. Из тог разлога, лекови који могу активирати производњу овог протеина се активно истражују, укључујући габапентин, рилузол, хидроксиуреју, албутерол, валпроичну киселину и натријум фенилбутират.

Савремена медицина такође нуди хируршко лечење спиналне мишићне атрофије. Оно се састоји у хируршком поравнавању кичменог стуба - корекцији неуромускуларне закривљености. Хирурзи врше вишеслојну фиксацију кичме, користећи посебне конструкције. Сакрум, карлица и пршљенови горњег торакалног или другог пршљена користе се као тачке ослонца. Операција помаже у поравнавању кичменог стуба, равномерној расподели оптерећења на њему, елиминацији нелагодности при промени положаја тела, избегавању негативних ефеката на унутрашње органе (укључујући плућа).

Лекови

Тренутно не постоји етиолошки третман за спиналну мишићну атрофију: научна медицина наставља да ради на овом задатку. Раније су научници већ успели да изолују лекове који могу побољшати производњу иРНК из гена SMN2. Али још увек нису спроведена велика међународна клиничка испитивања која укључују људе са спиналном мишићном атрофијом.

Већина лекова укључених у стандардни режим лечења имају општи принцип деловања са релативно ниским доказима ефикасности.

Л-карнитин

Природно присутна аминокиселина, „рођак“ витамина Б групе. Производи се у телу, присутна је у јетри и попречно-пругастим мишићима, припада бројним супстанцама сличним витаминима. Учествује у метаболичким процесима, подржава КоА активност, користи се за нормализацију метаболизма. Има анаболичко, антитироидно, антихипоксично дејство, стимулише метаболизам липида и поправку ткива, оптимизује апетит. Л-карнитин се прописује у количини од око 1 хиљаду мг дневно. Ток лечења може трајати до 2 месеца.

Коензим Q10 (Убикинон)

Коензим бензохинонске групе која садржи низ изопренил група. То су коензими растворљиви у мастима, углавном присутни у митохондријама еукариотских ћелијских структура. Убихинон је укључен у ланац транспорта електрона, учествује у оксидативној фосфорилацији. Највеће присуство супстанце се налази у органима богатим енергијом - посебно у јетри и срцу. Између осталог, коензим Q10 има антиоксидативна својства, може да обнови антиоксидативни капацитет алфа-токоферола. Обично се прописује од 30 до 90 мг лека дневно, двомесечни курс.

Церебролизин

Ноотропни лек са неуротрофичним својствима. Често се користи у терапијским режимима за лечење неуролошких патологија, укључујући васкуларну деменцију, мождани удар. Активна фракција садржи пептиде са граничном молекулском тежином од 10 хиљада далтона. Лек се примењује као интравенска ињекција од 1-2 мл. Ток лечења се састоји од 10-15 ињекција.

Актовегин

Састав лека представљају пептиди ниске молекулске тежине и деривати аминокиселина. Актовегин је хемодериватор: изолује се дијализом са ултрафилтрацијом. Захваљујући употреби лека, повећава се апсорпција и коришћење кисеоника, убрзава се енергетски метаболизам. Лек се користи у облику интравенских ињекција од 1-2 мл, курс захтева 10-15 ињекција.

Солкосерил

То је депротеинизовани хемодијализат способан да оптимизује прећелијски транспорт кисеоника и глукозе, побољша интрацелуларну производњу АТП-а, стимулише регенеративне реакције ткива, активира пролиферацију фибробласта и производњу колагена у васкуларним зидовима. Ток третмана се састоји од 10-15 интрамускуларних ињекција лека (1-2 мл дневно).

Неуромултивит (комплекс витамина Б)

Мултивитамин, активно се користи код недостатка витамина Б групе. Често је у стању да постане квалитетна замена за курс ињекција витаминских препарата. Активира метаболичке процесе у мозгу, подстиче обнављање ткива нервног система, има аналгетски ефекат. Неуромултивит се узима 1-2 таблете дневно, курс од 4 или 8 недеља.

Витамин Е

Познати антиоксиданс, витамин растворљив у мастима. Прописује се у курсевима од 1-2 месеца у количини од 10-20 ИЈ дневно.

Валпроат

Имају седативно и опуштајуће дејство, показују антиконвулзивно дејство, повећавају ниво ГАБА у ЦНС-у. Користе се само за лечење деце старије од годину дана, 10 до 20 мг по кг дневно.

Салбутамол

Бронходилататор, који припада групи селективних агониста бета2-адренорецептора. Редовна употреба лека изазива повећану производњу иРНК и СМН протеина, што позитивно утиче на клиничку слику спиналне мишићне атрофије. Салбутамол се користи опрезно, 2-4 мг четири пута дневно (максимална количина је 32 мг дневно).

Један од најновијих лекова који се користи код спиналне мишићне атрофије је генотерапеутски лек Золгенсма, који обезбеђује активност и исправну функцију трансдукованих моторних нервних ћелија. Лек се примењује у комбинацији са имуномодулаторним лековима према посебном протоколу и примењује се једнократно интравенозно, на основу номиналне дозе од 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ Vg/kg (укупна запремина примене се одређује у зависности од тежине пацијента).

Пре почетка лечења Золгенсма-ом, обавезно је одредити ниво антитела на ААВ9 коришћењем валидиране дијагностичке методе, проценити функцију јетре (АЛТ, АСТ, укупни билирубин), извршити општи клинички преглед крви и тест на тропонин I, одредити ниво креатинина. Уколико се открију акутна и хронична активна инфективна стања, примена лека се одлаже до излечења или завршетка фазе рецидива инфективног процеса.

Најчешћи нежељени ефекат лека сматра се отказивањем јетре, које може бити фатално.

Остали одобрени лекови које вам лекар може прописати за атрофију спиналних мишића:

• Спинраза је препарат нусинерсен натријума, антисенс олигонуклеотида посебно дизајнираног за лечење спиналне амиотрофије. Намењен је за интратекалну примену лумбалном пункцијом. Препоручена доза је 12 мг. Режим лечења одређује лекар који лечи пацијента.
• Рисдиплам је лек који модификује сплајсовање иРНК прекурсора гена 2 за преживљавање моторних нервних ћелија. Рисдиплам се узима орално, једном дневно. Дозу одређује лекар појединачно, узимајући у обзир старост и тежину пацијента. Употреба лека код деце млађе од 2 месеца је контраиндикована. Примећена је ембриофетална токсичност овог лека, па пацијенти са репродуктивним потенцијалом треба да предузму пажљиве мере контрацепције и током и неко време након лечења.

Физиотерапеутски третман за спиналну мишићну атрофију

Физиотерапија се користи као једна од карика комплексне терапије и рехабилитације пацијената са спиналном мишићном атрофијом. Главне тачке таквог лечења су:

• Коришћење растерећења помоћу система за суспензију, активно-пасивни тренинг, употреба перкутане електричне стимулације кичмене мождине;
• Вежбе дисања и физикална терапија;
• Пола сата сеанси вертикализације;
• Транслингвални третмани електростимулације (сесије од 20 минута, комбиноване са вежбама за побољшање фине моторике);
• Мануелне технике;
• Парафинске апликације на различитим групама зглобова;
• Дарсонвал за побољшање перформанси мишића.

Метод дарсонвализације заснива се на дејству на ткива помоћу наизменичне високофреквентне импулсне струје високог напона и мале јачине. Након курса процедура долази до повећања мишићних перформанси, јачања микроциркулације, ширења артериола и капилара, елиминације исхемије, побољшања исхране и снабдевања мишића кисеоником, што позитивно утиче на ток регенеративних и атрофичних процеса.

Један од најзначајнијих проблема код пацијената са спиналном амиотрофијом је слабост респираторних мишића, што често доводи до респираторне дисфункције и смрти пацијента.

Код спиналне амиотрофије, цела скелетна мускулатура, укључујући и ону одговорну за дисање, не функционише довољно добро. Слабост и постепена атрофија мишића негативно утичу на квалитет респираторног акта, доводе до развоја компликација и повећања респираторне инсуфицијенције. Стога је неопходно предузети мере за јачање мишића, превенцију респираторних компликација и инфекција респираторног тракта. Посебну улогу у томе игра гимнастика са Амбу врећицом, која се изводи у комбинацији са физикалном терапијом, вежбама истезања, масажом. Употреба Амбу врећице омогућава „проширење“ запремине грудног коша и плућа. За дечје активности погодна је врећица запремине најмање један и по литар, опремљена вентилом за ослобађање прекомерног притиска (ради спречавања баротрауме).

Вежбе не треба изводити на пуном стомаку. Положај тела - седећи, полуседећи, лежећи на боку или леђима (ако нема проблема са флегмом): оптимално је сваки пут изводити процедуре у различитим положајима. Важно је да пацијенту буду исправљена леђа. Ако је потребно, користи се корсет. Пре почетка процедуре, уверите се да су дисајни путеви без спутума.

Масажа за спиналну мишићну атрофију

Масажа за лечење спиналне амиотрофије треба да буде лагана и нежна. У подручјима мишићног отпора примењивати опште ефекте, укључујући тапкање, а у подручјима очуване инервације користити дубоко миловање (уздужно, попречно), гњечење.

Генерално, практикују се различите врсте масаже, у зависности од индивидуалних карактеристика тока болести, старости пацијента. То могу бити:

• Гњечење за стимулацију дубоко укорењених мишића;
• Утрљавања за оптимизацију циркулације крви и лимфе;
• Локални третман окидачких тачака;
• Од ударања које јача влакна.

Важно је да се ефекат распореди по целом проблематичном подручју.

Контраиндикације за масажу код спиналне мишићне атрофије:

• Акутно запаљење, повишена телесна температура;
• Поремећаји крви, склоност крварењу;
• Гнојни процеси;
• Инфективне, гљивичне дерматолошке болести;
• Васкуларне анеуризме, тромбангиитис, ендартеритис, лимфаденитис;
• Бенигне и малигне неоплазме.

Ток било које масаже за пацијента са атрофијом спиналних мишића прописује се строго индивидуално. Неправилно спровођење поступка, претерано груб и нетачан утицај могу наштетити стању пацијента.

Превенција

Директна и индиректна ДНК дијагностика и пренатална ДНК дијагностика се сада активно примењују. Ово значајно смањује вероватноћу рођења болесне бебе, што је посебно важно за парове који су већ доживели рођење деце са спиналном мишићном атрофијом.

Превентивне мере представљају важан медицински тренд и категорисане су на примарне, секундарне и терцијарне мере.

Примарне мере су усмерене на директно спречавање утицаја неповољног фактора и спречавање развоја болести. Таква превенција се састоји у корекцији исхране и дневног режима, вођењу здравог начина живота.

Секундарна превенција се састоји у елиминацији очигледних фактора ризика и обухвата рану дијагнозу патологија, успостављање надзора у динамици, усмерено лечење.

Терцијарна превенција се спроводи у односу на болесну особу која је лишена одређених моторичких способности. У овој ситуацији говоримо о медикаментозној, психолошкој, социјалној и радној рехабилитацији.

Према информацијама Светске здравствене организације, више од 2% беба у свету рађа се са неком врстом развојног поремећаја. Истовремено, 0,5-1% таквих поремећаја је генетског порекла. Превенција таквих проблема своди се на медицинско генетско саветовање и квалитетну пренаталну дијагностику, што омогућава минимизирање ризика од рађања бебе са генетском патологијом.

Ризик особе да добије спиналну мишићну атрофију или неку другу генетску болест зависи од гена наслеђених од мајке и оца. Рана идентификација наследних фактора, израчунавање индивидуалних ризика од генетски одређене патологије може се назвати начином циљане превенције.

Пренаталне дијагностичке мере обухватају директне и индиректне методе истраживања. У почетку се идентификују жене којима је потребна индиректна пренатална дијагноза. То може укључивати:

• Труднице старије од 35 година;
• Које су имале два или више претходних спонтаних побачаја;
• Који имају децу са генетским развојним дефектима;
• Са неповољном наследном историјом;
• Које су имале вирусне инфекције или биле изложене зрачењу (укључујући и током фазе планирања трудноће).

У превентивне сврхе користе се методе као што су ултразвук, хормонски тестови (биохемијски скрининг). Понекад се користе и инвазивне процедуре као што су хорионбиопсија, амниоцентеза, плацентоцентеза, кордоцентеза. Поуздане информације о генетским ризицима омогућавају вам да прилагодите свој начин живота и трудноћу како бисте спречили рођење болесног детета.

Вакцина против спиналне мишићне атрофије

Наравно, сви родитељи деце са спиналном амиотрофијом желели би да их потпуно излече од болести. Међутим, не постоји вакцина која може искоренити проблем. Иако су истраживања у циљу оптимизације лечења у току.

Конкретно, 2016. године, амерички научници су одобрили јединствени лек Спинраза (нусинерсен), који је потом одобрен за употребу у европским земљама.

Специјалисти истражују проблем лечења спиналне мишићне атрофије на ове начине:

• Поправљање или замена „погрешног“ SMN1 гена;
• Појачање функције нормалног SMN2 гена;
• Заштита моторних нервних ћелија погођених недостатком SMN протеина;
• Заштита мишића од атрофичних промена ради спречавања или обнављања изгубљене функције у позадини развоја патологије.

Генска терапија подразумева циљање оштећеног гена помоћу вирусних вектора који пролазе кроз крвно-мождану мембрану и доспевају до одговарајућег подручја у кичменој мождини. Затим вирус „инфицира“ погођену ћелију здравим делом ДНК, као да „зашива“ генски дефект. Тако се функција моторних нервних ћелија исправља.

Други правац је терапија малим молекулима, чија је суштина побољшање функције гена SMN2. Одојчад са дијагностикованом спиналном мишићном атрофијом имају најмање једну копију гена SMN2. Овај правац активно истражују амерички научници и тренутно се неколико лекова усмерених на побољшање синтезе комплетног протеина из гена SMN2 налази у клиничким испитивањима.

Још један пут могуће терапијске интервенције је истраживање неуропротекције како би се смањила смрт моторних неурона, повећао њихов адаптивни капацитет и побољшала функционалност.

Трећи правац подразумева заштиту мишића од атрофичних процеса. Пошто недостатак SMN протеина негативно утиче на моторне нервне ћелије и функцију мишића, циљ овог третмана треба да буде заштита мишића од атрофије, повећање мишићне масе и обнављање функције мишића. Ова врста терапије неће утицати на генетски апарат, али може успорити или чак блокирати погоршање спиналне мишићне атрофије.

Скрининг за спиналну мишићну атрофију

Скрининг новорођенчади се све више користи у медицинској пракси и често игра одлучујућу улогу. Откривање спиналне мишићне атрофије што је раније могуће може значајно побољшати прогнозу за болесно дете. Скрининг дијагноза обухвата следеће тачке наведене у табели:

Облик спиналне мишићне атрофије	Симптоматологија
Спинална мишићна атрофија типа I (дете не може да седи усправно, просечан животни век - до 2 године)	Манифестује се од рођења до шест месеци старости. Открива се недовољан мишићни тонус, плач је слаб, повећава се мишићна слабост (укључујући мишиће жвакања и гутања). Постоје проблеми са задржавањем главе, беба заузима положај „жабе“ када лежи.
Спинална мишићна атрофија типа II (дете је у стању да седи усправно, очекивани животни век је обично дужи од 2 године, а више од половине пацијената доживи 20-25 година)	Почиње са 7 месеци старости и траје до годину и по дана. Понекад се примећују проблеми са гутањем, дисањем и кашљањем. Трајни знаци укључују грчеве мишића, ограничену покретљивост зглобова, закривљеност кичменог стуба, низак крвни притисак и слабост мишића.
Спинална мишићна атрофија типа III (дете може да седи и креће, али горе наведене способности се постепено губе, животни век је нормалан)	Дебитује у доби од годину и по дана. Примећује се закривљеност кичменог стуба и грудног коша, мишићна атрофија карлице и проксималних ногу и повећана покретљивост зглобова. Гутање је отежано.
Спинална мишићна атрофија типа IV	Односи се на одрасли облик. Симптоматологија има много заједничког са симптомом спиналне мишићне атрофије типа III. Слабост се постепено повећава, тремор и мишићне фасциокулације се јављају са дебијем у доби од 16-25 година.

Прогноза

Код Вердниг-Хофмановог синдрома, просечан животни век је 1,5-2 године. Смртоносни исход у већини случајева је последица све веће респираторне инсуфицијенције и развоја упале у плућима. Уз благовремену респираторну подршку у облику вештачке вентилације, могуће је мало повећати животни век бебе. Постоји посебна потреба за континуираном палијативном негом, која је потребна и код спиналне амиотрофије типа II. Патологије трећег и четвртог типа карактерише повољнија прогноза.

Било која врста спиналне мишићне атрофије је озбиљна болест. Свим члановима породице пацијента је потребна стална психолошка, информативна и социјална подршка. Важно је да пацијент обезбеди адекватну дијагнозу и стручну подршку специјалиста као што су педијатар, неуролог, неуролог, пулмолог, кардиолог, ортопед, физиотерапеут итд. Упркос недостатку специфичне терапије за болест, спроводи се симптоматско лечење, прописује се посебна исхрана (и парентерална и ентерална), разне рехабилитационе мере које доприносе успоравању прогресије патологије и спречавају појаву компликација.

Многим пацијентима се додељује инвалидитет, а саставља се и индивидуални програм рехабилитације.

Природно настала спинална мишићна атрофија без употребе посебне опреме за подршку дисању и храњењу у око половини случајева завршава се смрћу болесног детета пре друге године (углавном болест типа I).